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结直肠癌内科治疗◼结直肠癌的辅助化疗◼转移性结直肠癌的联合化疗◼转移性结直肠癌的靶向治疗结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性

➌➋➌➍GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.术后辅助治疗减低最初２年复发风险HRofDFSbyArmHRofRFSbyArm辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益ACCENT8年的随访20

09最新结果Sargent,etal.JClinOncol.2009;27(6):872-7.18个研究20898例结肠癌患者辅助治疗可以使结肠癌患者获益降低复发风险延长生存期患者获益MOSAIC:治疗方案

FOLFOX4:LV5FU2+奥沙利铂85mg/m²D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*OXALV5FU2:D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例*BaxterLV5infusors每2周一次,治疗6个月(12周期

)主要研究终点：3年DFSDatacut-off:June2006Disease-FreeSurvival(months)FOLFOX4LV/5-FU2Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036

424854EventsFOLFOX4304/1,123(27.1%)LV/5-FU2360/1,123(32.1%)HR=0.80(95%CI:0.68–0.93)5.9%p=.0035.3%ITT=intenttotreat;HR=hazardratio;CI=confidence

interval.deGramontetal.,2007.JCO2009DFS：IIvsIII期结肠癌Datacut-off:June,2006.HR(95%CI)pValueStageII0.84(0.62–1.14).258StageIII0.78(

0.65–0.93).005FOLFOX4stageIILV/5-FU2stageIIFOLFOX4stageIIILV/5-FU2stageIIITime(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182

460303642485466723.8%7.5%p=.258p=.005deGramontetal.,2007JCO2009总生存:II/III期Datacut-off:January,2007.FOLFOX4stageIILV/5-FU2sta

geIIFOLFOX4stageIIILV/5FU-2stageIIIOverallSurvival(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490H

R(95%CI)StageII1.00(0.71–1.42)StageIII0.80(0.66–0.98)0.1%4.4%p=.996p=.029deGramontetal,2007;Andréetal,2009.MOSAIC

:毒性比较NCIGr3%FOLFOX4LV5FU2(n=1108)(n=1111)血小板减少1.60.4中性粒细胞减少41.0(Gr4:12.2)4.7粒缺性发热0.70.1腹泻10.86.7deGra

montetal,2007.MOSAIC研究结论◼在III期结肠癌患者中，加用奥沙利铂可以改善◼FOLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上◼III期患者可以有OS的显著获益，但是对于未经选择

的II期患者并无◼-“高危”II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益◼FOLFOX应用后4年以上，仍有3.5%的患者存在2/3度的(+12%1度)◼对于III期患者和II期高危患者，FOLFOX是标准的辅助治疗方案转移性结直肠癌联合化疗“三药”概念OS(mos)=13.

2+(%3drugsx0.1);R^2=.85.Grothey&Sargent,2005;Falconeetal.,2007;Koopmanetal.,2007.01020304050607080伊立替康+滴注5-FU/LV奥沙利铂+滴注5-FU/LV伊立替康+推注5-FU/

LV伊立替康+奥沙利铂推注5-FU/LVLV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312MedianOS(mos)PatientsWithThreeDrugs(%)p=.0001一线治疗多因素分析对生存影响pvalue一线两药联合.69所有的三药.005

2007OS=overallsurvival;5-FU2=bolusandinfusional5-FU.•11项III期临床试验:5,768patientsTournigand研究：FOLFIRI方案一线治疗mCRC疗效明确FOLFIRIFOLFOX6CPT-

11：180mg/m2输注2h奥沙利铂：100mg/m2输注2hLV：200或400mg/m2输注2hLV：200或400mg/m2输注2h随后5-FU：400mg/m2推注和随后5-FU：400mg/m2推注和5-FU2.

4g-3.0g/m2持续输注46小时5-FU2.4g-3.0g/m2持续输注46小时均Q2w均Q2w随机N=109FOLFIRIN=111FOLFOX6FOLFOX6FOLFIRI直到进展直到进展直到

进展直到进展Tournigandetal.JClinOncolJ.2004;22:229-237A组B组研究设计2h2hLFolinicAcid200mg/m25FUCIV2,400to3,000mg/m2Irinotecan180mg/m22h46hBo

lus5FU400mg/m2FOLFIRIFOLFOX6Bolus5FU400mg/m2LFolinicAcid200mg/m25FUCIV2,400to3,000mg/m2Oxaliplatin100mg/m22h46hTo

urnigandetal.JClinOncol.2004;22,Jan15.V308研究用药方法疗效结果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237.A组FOLFIRI-FOLFOXn=109n=81B组FOLFO

X-FOLFIRIn=111n=69中位第二无进展生存14.2月10.9月中位一线无进展生存8.5月8.0月中位二线无进展生存4.2月*P=0.0032.5月一线缓解率二线缓解率56%15%*P=0.0

554%4%接受二线化疗的比例74％62％中位总生存21.5月20.6月V308研究：生存曲线TournigandCetal,JClinOncol；2004；22：229-237至第二次进展时间总生存时间A组FOLFIRI-FOLFOXB组FOLFOX-FOLFIRI一线治疗后PS改善35%

33%体重增加≥5%35%*P=0.0523%二线治疗后PS改善26%35%体重增加≥5%9%6%体重及体力评分（PS）改善结果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229-237A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治疗周期数13(

1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)总体3/4度不良反应53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良反应导致停药6%12%11%1%FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受Tournigandetal

.JClinOncol.2004;22,229－237＊P=0.001V308研究结论*如果患者需要手指的灵活性从事精细动作时，或者寒冷地带从事户外工作，选用FOLFIRI方案*如果患者在意脱发或腹泻，或者胆红素水平升高或者Gilbert综合征，则选用FOLFOX方案*治疗活性：*FOLFO

X≈FOLFIRI*毒性层面*FOLFOX:神经毒性和中性粒细胞降低*FOLFIRI:胃肠道毒性和脱发TournigandCetal,JClinOncol；2004；22：1-9Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229－237联合奥沙利铂和伊

利替康有何区别?•氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石•奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当，可互为一、二线治疗•对于晚期患者，在能够耐受的情况下，首先考虑选择联合化疗方案转移性结直肠癌靶向治疗目前应用于结直肠癌的

靶向药物与靶点化疗±贝伐珠单抗肠癌Ⅲ期临床研究（AVF2107g）疾病进展后不应有贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗IFL:推注5-FU500mg/m2亚叶酸20mg/m2伊立替康125mg/m2每4/6wks初治的转移性CRCBolusIFL+安慰剂(

n=412)BolusIFL+BV(n=403)5-FU/LV+BV(n=110)5-FU/LV:推注5-FU500mg/m2亚叶酸500mg/m2每6/8wksBV:5mg/kgq2wkHurwitzH,N

EnglJMed.2004350:2335-42.化疗±贝伐珠单抗肠癌Ⅲ期临床研究（AVF2107g）NRR(%)PFS(mo)生存（月）IFL41234.86.215.6贝伐珠单抗+IFL41044.8*10.6*20.3**p<0.05Hurwitz

H,NEnglJMed.2004350:2335-42.AVF2107g研究：OS曲线HurwitzH,NEnglJMed.2004350:2335-42.BICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第1阶段）Celecoxib400mgbid1st-linemCRCN

=430PlaceboArmA–FOLFIRIIrinotecan:180mg/m2(D1)LV:400mg/m2over2h(D1)5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2400mg/

m2(46-hinfusion)(D1)q2wksArmB–mIFLIrinotecan:125mg/m2(D1,8)5FU:500mg/m2(bolus)(D1,8)LV:20mg/m2(D1,8)q3wksArmC–CapeIRIIrinotecan:250mg/m2(D

1)Capecitabine:1,000mg/m2bid(D1-14)q3wksRANDOMIZATIONRANDOMIZATIONDana-Farber,FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86ArmA–FOLFIRI伊立替康

:180mg/m2(D1)亚叶酸:400mg/m2over2hr(D1)5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2,400mg/m2(46-hrinfusion)(D1)q2wksArmB–mIFL伊立替康:125

mg/m2(D1,8)5FU:500mg/m2(D1,8)亚叶酸:20mg/m2(D1,8)q3wksBICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第2阶段）未经治疗的晚期结直肠癌N=117+5mg/kg贝伐珠单抗+7.5mg/kg贝伐珠单抗RANDOMIZATIO

NDana-Farber,FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86第1阶段，未联合BEV第2阶段，联合BEV疗效FOLFIRIN=144mlFLN=141CaplriN=145FOLFIRIN=57mlFLN=60RR(%)4743395853PFS(mo)

7.65.9(p=0.004)5.8(P=0.015)11.28.3(P=NS)OS(mo)23.117.6(P=NS)18.9(P=NS)2819.2(P=0.037)FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86FuchsCS,etal.J

clinOncol,2008;26:689-690BICC-C研究：疗效数据BICC-C研究第2阶段：生存分析FuchsCS,etal.JclinOncol,2008;26:689-690生存期（月）生存患者的比例19.228.0*中位随访34.4个月，FOL

FIRI+Bev组患者的总生存期显著优于mIFL+Bev组患者，28.0个月vs19.2个月（P=0.037）。*FOLFIRI+Bev组和mIFL+Bev组患者的1年生存率分别为87%和61%。CRYSTAL研究分层因素:

种族ECOGPS患者群：随即分组的患者n=1217安全性评价人群n=1202ITT人群:n=1198mFOLFIRI西妥昔单抗+mFOLFIRI随机EGFR表达的初治mCRCEricVCutsem.etal.NEngl

JMed；2009:1408-1417775001020304050607080Responserate(%)435901020304050607080Responserate(%)CRYSTAL研究：KRAS表达状

态和疗效的相关性次要终点:缓解率p=0.0025aFOLFIRIFOLFIRI+CetuximabaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)仅有肝脏转移的KRAS野生型(n=67

)p=0.025aFOLFIRIFOLFIRI+Cetuximab(n=176)(n=172)(n=32)(n=35)CRYSTAL:野生型KRAS患者PFS00.20.40.60.81.004812无进展生存（月）18西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI野生型

KRAS(n=348):HR:0.68;P=.017261014cetuximab+FOLIFIRI中位PFS:9.9mosFOLIFIRI中位PFS:8.7mos0.10.30.50.70.9161-yrPFS

rate:43%1-yrPFSrate:25%PFSEstimateEricVCutsem.etal.NEnglJMed；2009:1408-1417CRYSTAL研究：生存分析TreatmentarmFOLFIRIC-225+FOLFIRIMedianOS(mo)18.619.9Pvalue0.

31HR(95%CI)0.93(0.81,1.07)TreatmentarmFOLFIRIC-225+FOLFIRIMedianOS(mo)21.024.9Pvalue0.22HR(95%CI)0.84(0.64,1.11)EricVCutse

m.etal.NEnglJMed；2009:1408-1417CRYSTAL：2009ESMO生存分析更新EricVCutsem.etal.2009ESMOabstract:6077CRYSTAL(2010

ESMO)：肿瘤早期退缩提示长期生存KRAS野生型患者治疗后肿瘤早期退缩（8周评价）早期肿瘤退缩(<20%vs>20%）FOLFIRIFOLFIRI+C-225<20%n=151>20%n=125<20

%n=91>20%n=159PFS中位，月[95%CI]7.7[6.9–8.3]9.7[8.6–10.7]7.3[5.5–9.0]11.8[9.6–14.0]HR，[95%CI]，p值0.689[0.495

–0.957]0.0260.368[0.256–0.529]<0.0001OS中位，月[95%CI]20.2[15.3–25.1]21.2[16.7–25.7]19.6[17.3–22.0]28.3[24.6–31.9]HR，[95%CI]，p值0.814[0.626–1.059]0.

1250.643[0.480–0.862]0.003PiessevauxH.etal.2010ESMOabstract:596Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based

+bevIri-based+bevAVF2107g45%vs35%P=0.004BICC-C第2阶段58%vs47%(period1&2)NO1696638%(vs38%)P=0.99(IRC评价)CRYSTA

L(WT)*59%(vs43%)p=.0025OPUS(WT)*61%(vs37%)P=.011(FOLFOXonly)MRCCOIN(WT)64%(vs57%)化疗联合靶向药物一线治疗mCRC研究结果(ORR)Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabO

x-based+bevIri-based+bevAVF2107g10.6mvs6.2mP＜0.001BICC-C第2阶段11.2mvs7.6m(period1&2)P:NANO169669.4m(vs8.0)P＝0.0023CRYSTAL

(WT)9.9m(vs8.7m)p=0.02OPUS(WT)7.7m(vs7.2m)P=0.016(FOLFOXonly)MRCCOIN(WT)8.6mo(vs8.6mo)P=0.60化疗联合靶向药物一线治疗mCRC研究结果(PFS)Ox-based+cetuximab

FOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g20.3movs15.6moP＜0.001BICC-C第2阶段28movs23.1mo(period1&2)（P：NA）N

O1696621.3m(vs19.9)P＝0.0769CRYSTAL(WT)23.5m(vs20.0)p=0.0094，早期退缩可达28.3个月OPUS(WT)22.8m(vs18.5)P=0.38(FOLFOXo

nly)MRCCOIN(WT)17.9m(vs17.0)P=0.68化疗联合靶向药物一线治疗mCRC研究结果(OS)谢谢！谢谢大家！结语