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从ACR指南学习LN的治疗规范美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准1.颊部红斑固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位2.盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3.光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4.口腔

溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾脏病变尿蛋白>0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）

8.神经系统癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9.血液系统溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少10.免疫学异常狼疮细胞阳性，或抗ds-DNA抗体阳性，或抗SM抗体阳性，或至少持续6个月的梅毒血清试

验假阳性11.抗核抗体阳性在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常符合以上11条中的4条及以上临床标准：1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔/鼻溃疡4.不留瘢痕的脱发5.

炎症性滑膜炎6.浆膜炎7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）9.溶血性贫血10.白细胞减少（至少一次<4000/mm3）或淋巴细胞减少（

至少一次<1000/mm3）11.至少一次血小板减少(<100,000/mm3)免疫学标准：1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体：①狼疮抗凝物阳性；②梅毒血清学试验假阳性；③抗心磷脂抗体-至少两倍正常

值或中高滴度；④抗b2糖蛋白1阳性5.低补体：①低C3，②低C4，③低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4

条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准I型：大致正常肾小球，光镜、免疫荧光或电镜少量沉积物II型：单纯系膜型III型：局灶节段增生性肾小球肾炎（<50%）IV型：弥漫增生性肾小球肾炎（>50%）V型：肾小球基底膜弥漫性增厚VI型：硬化性小球>

90%LN的病理类型SLE的治疗策略诱导缓解巩固维持防治并发症力求短期内(<6个月)控制LN活动用最小的有效剂量使疾病处于非活动，尽量避免疾病的复发。狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)•MMFvsCYC•AZA

vsCYC•TacrolimusvsCYC•MMF+TacrolimusvsCYC•MMFvstacrolimus•MMF+rituximabvsMMF+placeboExpertRevClinPharmaco

l.2011;4(4):437-451基础治疗AdjunctiveTreatments基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为全程用药，并且继续用于妊娠期。1.持续使用HCQ的患者病情突然加重的比例低于安慰剂组2.接受HCQ患者积累病变严重程度轻3.HCQ能降低患者凝血事件的

风险2%32%11%5%2%11%50%29%17%13%0%10%20%30%40%50%60%终末期肾病高血压感染血栓事件死亡率发生率服用抗疟药组未服用抗疟药组抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelonacohort）Lupus,2008;17:281-28824小时尿蛋白

定量≥0.5g/24h者应使用血管紧张素拮抗剂(ACEI/ARB)（A级），两者均能减少30%尿蛋白漏出，显著延缓肾脏病进展。基础治疗AdjunctiveTreatments控制血压需引起足够重视，目标值为≤130/80mmHg(A级)GFR＜60ml/min/1.73m2及SLE本身均是动脉

粥样硬化的独立危险因素LDL>100mg/dl患者接受他汀类药物治疗(C级)基础治疗AdjunctiveTreatments诱导缓解治疗MMF2-3g/d*6个月(非洲裔、西班牙裔倾向选CTX)+激素iv*3

d后改口服0.5-1mg/kg/d数周后减量(若有新月体1mg/kg/d)CTX+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d数周后减量(若有新月体1mg/kg/d)低剂量CTX500mgiv每两周*6次，

维持治疗MMF或AZA(欧洲裔白人)高剂量CTX500-1000mg/m2iv每月1次*6有效无效有效无效利妥昔单抗或钙调磷酸酶抑制剂+激素有效无效有效无效利妥昔单抗或钙调磷酸酶抑制剂+激素III型、IV型LN治疗III型/IV型LN治疗MMF2-3g/d，持续6个月

(A级)，缓解期应用MMF至少3年，亚洲人适当减少剂量（2g/d）(C级)；或低剂量CTX(A级)，非洲裔效果不佳；CTX口服与静脉用药未显示疗效及毒性差异。两者在疗效上无统计学差异。2种CTX方案：•低剂量方案：每

2周静注1次500mg,共6次，续以AZA或MMF维持(B级)•高剂量方案：每月静注1次500-1000mg/m2，共6次，续以MMF或AZA维持(A级)10年随访结果提示两种方案在LN复发、ESRD和肌酐倍增等事件发生率相似。

III型/IV型LN治疗III型/IV型LN治疗推荐大剂量激素静脉冲击（每日500-1000mg甲强龙*3次）联合免疫抑制剂，而后每日口服激素（0.5–1mg/kg），逐渐减量至最小剂量来控制疾病（C级）。一个长期的随访研究提示联合每月静脉甲

强龙和静脉环磷酰胺比单独静脉环磷酰胺有益。III型/IV型LN治疗虽然AZA被用来治疗狼疮性肾炎，并未推荐其作为诱导缓解治疗的首选用药。长期(1-5年的治疗)来看，在预防狼疮性肾炎复发AZA作为诱导缓

解及维持用药疗效不如CTX。专家组推荐大部分患者用CTX或MMF初始诱导治疗6个月，再对方案做大的调整（除外调整激素剂量），除非3个月时出现明显恶化的证据(尿蛋白或肌酐升高50%或以上)。(A级)III型/IV型L

N治疗对那些希望保留生育能力的病人推荐MMF优于CTX，因为高剂量CTX会导致男性和女性永久的不育(性腺毒性A级证据)。6个月的环磷酰胺加上每季度1个剂量的治疗，发生不育的比例更高。MMF可致畸(美国FDA-D级)。开MMF处方前应

确定患者没有怀孕，并且应停药至少6周才能尝试怀孕。V型(单纯膜性)LN治疗针对V型单纯膜性LN，无增殖性病变，尿蛋白>3g/24hV型(单纯膜性)LN治疗初始治疗为泼尼松(0.5mg/kg/d)联合MMF2-3g/日（A级）。研

究显示服用激素联合MMF2-3g/d与静脉CTX（0.5-1.0mg/kg每月*6次）疗效相仿。一项研究示激素联合CsA（83%）较联合CTX（60%）缓解率更高，但CTX组复发率更低。单纯V型(膜性)LN治疗缓解期维持治疗狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?•Miamistudy(2004)

•Moronietal.(2006)•MAINTAINstudy(2011)•AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contreraseta

l.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010比较MMF和AZA对狼疮肾炎的维持治疗01020

30405060白人黑人亚裔其它MMFAZAASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2011;70(Suppl3):

125治疗失败的比例（%）•推荐MMF或AZA作为维持性治疗(A级)；•AZA副作用：白人间无明显区别；亚裔MMF明显较AZA安全，严重白细胞减少白人0，亚裔16%N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseC

YCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)MMF0.5-3g/dayAZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)•MMF=AZA，均好于静脉CYC•CTX不适合长期维持治疗：生殖抑制、肿瘤、肝损等NEng

lJMed2004;350:971-80CTX治疗后发生持续停经的比例short-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3个月，15-24次short

-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经诱导治疗未充分应答的调整方案•应用糖皮质激素联合MMF或CYC治疗6个月仍无效的患者，建议更换免疫抑制剂，即将CYC换成MMF或MMF换成CYC，同时予静脉糖皮质激素冲击治疗3天(C级)。•研究显示他克莫司诱导治疗6个月，在

诱导LN完全及部分缓解率与大剂量静脉CTX的疗效相当。•一项为期4年的回顾性研究显示，对维持治疗的患者肾病复发，CsA的疗效与AZA相当。•当一种诱导疗法治疗6个月无效或恶化，或经CYC及MMF治疗均无效者，可应用利妥昔单抗治疗(C级)。•研究显示，如

存在重症狼疮活动患者除激素及一种免疫抑制剂外，接受静脉贝利木单抗(Belimumab,抗Blys/BAFF)者尿蛋白下降较安慰剂组明显。*贝利木单抗，FDA最近批准用于血清阳性、病情活动SLE的人源化单抗SLE和肾功能异

常者明确血管性疾病•SLE患者肾组织可以出现多种血管性病变，包括血管炎、纤维素样坏死伴小动脉或微小动脉狭窄、微血管病和肾静脉血栓、血栓性微血管病呈现血栓性血小板减少性紫癜样病变。•专家组推荐血栓性微血管病首选血浆置换（C级）。狼疮性肾炎妊娠患者治疗皮质激素泼尼松，10mg/d以下羟基氯

喹安全依木兰相对安全环孢素A相对安全吗替麦考酚酯停药6周以上CTX、MTX、LEF停药半年以上•以上推荐证据均为C级•对于肾炎持续活动，确诊或疑似III或IV伴新月体的妊娠患者，推荐28周后分娩可存活婴儿。狼疮性肾炎活动性监测BPURtUpro/CrSCrC3/C4A-DNA活动性肾炎治疗初

始111123既往活动当前无活动333336妊娠合并活动性肾炎治疗初始111111妊娠合并肾炎史，当前无活动113333既往和当前均无活动366666*以月为单位几种常用的免疫抑制剂1糖皮质激素类：甲基强的松龙；泼尼松（龙

）2Alkylatingagents：CTX；苯丁酸氮芥3Immunophilinbiningagents：CsA；FK506常用激素及免疫抑制剂4Purinesynthesisinhibitors：MMF；AZA6Biologica

lagents：Belimumab；Rituximab5Pyrimidinesynthesisinhibitors：LEF常用激素及免疫抑制剂糖皮质激素•糖皮质激素受体（GCR）•直接或间接影响基因转录•影响转录后过程•抑制促炎

症因子•减少炎症部位白细胞聚集•通过抑制促炎症因子、NK-kB抑制黏附因子•抑制烷酸产物•降低血管通透性•冲击治疗：500-1000mgqd*3d急进性LN:肾功能急剧恶化,病理为新月体或弥漫增生性LN

者。狼疮危象：中枢性狼疮，血液系统危象，心肺血管炎，HUS/TTP等。•诱导治疗：0.5-1mg/kg/d•维持治疗：可控制病情的最小剂量糖皮质激素【不良反应】：诱发或加重感染、代谢紊乱：库欣氏综合征、类固醇性糖尿病、骨质疏松等、心血管系统、消化系统、青光眼、白内障、神经精神异常CTX•主要作

用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久NIH方案：①诱导期：每月1次CTX静脉治疗，连续6个月(起始剂量0.5-1g/m2)，②维持期：每3个月1次CTX静脉治疗，连续2年，或病

情缓解后再继续使用1年【不良反应】：肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染。每次用药前需查血常规,肝功能。•过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9~12g，新近研究提示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、

病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应•育龄期妇女推荐累积到半量后改AZA维持治疗MMF对T和B淋巴细胞均有抑制作用，能抑制体液免疫和细胞免疫，抑制单核细胞和淋

巴细胞浸润。与激素合用，亦适用于经激素合CTX治疗无效或复发的IV型LN患者，以及伴有血管炎病变,或伴有血清ANCA(＋)LN患者。1.0~3.0g/d，3-6个月后减量至0.5~2g/d。【不良反应】：感染！肝、骨髓毒性小，轻度肝功能损害者也可选用。需监测血

淋巴细胞亚群•进入人体后迅速分解为6-巯基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂，可抑制核酸的生物合成，及向脱氧核糖核酸（DNA）链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏，阻止参与免疫识别和免疫

放大的细胞的增生。本品对T淋巴细胞的抑制作用较强。AZA•诱导期：1～3mg/kgqd（不推荐使用）•缓解期：2mg/kgqd（可续于MMF或CTX后）•【不良反应】：骨髓抑制。初始用者每周查血象。1.免疫调节•升高

溶酶体内pH值，阻止形成稳定的--肽复合体，显著降低肽与MHC的亲和力。•稳定--li复合体，阻止自身肽取代li链，并阻止其降解。•pH值升高，影响溶酶体酸性水解酶活性，影响抗原消化成抗原肽。•酸性囊泡中pH升高，影

响细胞表面的--肽复合体的再循环。2.抗炎：抑制磷酸酯酶A2，减少白三烯等炎性介质3.其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血症作用HCQ•诱导治疗：0.2gbid*3-6m（联合激素或其他免疫抑制剂，一般不单独

使用）•维持治疗：0.2gqd（长期用药）•是妊娠期间唯一可用免疫抑制剂HCQ•【不良反应】眼毒性、脱发、粒细胞缺乏、轻微皮疹、胃肠道反应、心律失常CsA•特异性抑制辅助T细胞活性,及选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2，保护抑制性T细胞活性与增

殖。•用量3~5mg/kg.d分2次服，一般与小剂量强的松合用，疗程3~6个月，有效后减量维持1~2年。是治疗LN的二线药物•优点无骨髓抑制，缺点有肾毒性，须定期查肾功能和血药浓度（<150ng/L）。LEF•通过抑制机体内的细胞及体液介导的免疫反应发挥作用。是一

种嘧啶合成的抑制剂，通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。抑制B细胞增殖及延缓细胞周期的进展，有效阻断各种炎症刺激诱导的病理反应•用量：20mg/d，一般与激素合用，半年左右减量，疗

程2年左右。•副作用：肝功能损害和血白细胞下降、皮疹、脱发、感染、胃肠道反应、血压升高。他克莫司（FK506）•是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。为钙调蛋白抑制剂，因高度亲脂性不需与细胞表

面受体结合就能进入细胞内，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，抑制T细胞活化和它产生的TNF-α和IFN-γ。显著抑制Th2细胞IL-10的产生，减少B细胞产生自身抗体。•用法：0.05~O.1mg／kg.d，每日分2次口服，疗程至少3个月。（或起用剂量<50kg者3mg／d，>50kg者4

mg／d）•副作用：高血压、高血糖、肾损害、感染等，应根据血药浓度调整药物剂量（血药谷浓度5~10ng/ml）。CD20(Rituximab):BELIEVERS研究•主要针对B淋巴细胞•难治性或复发L

N；顽固性免疫性血小板减少；血栓性血小板减少性紫癜。Belimumab(Anti-BAFF)抗体近50年FDA批准的首个治疗狼疮的新药Belimumab为一种完全人源化IgG1λ单抗，能与肿瘤坏死因子(TNF)配体家族中的一种细胞因子—

可溶性人B细胞激活因子(BLys)结合，阻止其与B细胞表面受体结合，从而抑制B细胞存活并分化成产生免疫球蛋白的浆细胞。Belimumab更倾向作用于发育早期的B细胞(如原态B细胞)对发育晚期的B细胞(如记忆B细胞和浆细胞)作用较少。➢BelimumabMe

dianpercentreductionsinproteinuriainpatientswithbaselineproteinuria>0.2g/24h(n643).*p<0.05;tp<0.01;#p<0.001.Renalremissionratesandmedi

antimestofirstrenalremissioninpatientswithbaselineproteinuria!1g/24h3期临床试验：Theresultssuggestthatbelimumabmayofferrenalbenefitinpatie

ntswithSLE.Belimumab:atechnologicaladvanceforsystemiclupuserythematosuspatients?Reportofasystematicreviewandmeta-analys

is.BMJOpen.2013;3(7):e002852.Belimumabinthetreatmentofsystemiclupuserythematosus:highdiseaseactivitypredictorsofresponse.AnnRhe

umDis.2012August;71(8):1343-1349.BLISS-52BLISS-76Meta-analysisBelimumabhasgreatertherapeuticbenefitthanstandardtherapyaloneinpatientswith

higherdiseaseactivity,anti-dsDNApositivity,lowcomplementorcorticosteroidtreatmentatbaseline.未来狼疮治疗的趋势➢狼疮的靶向治疗➢狼疮治疗的少用甚至

无激素时代2014年2月22日