【文档说明】结直肠癌内科治疗课件.pptx，共(50)页，2.948 MB，由小橙橙上传

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结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗◼结直肠癌的辅助化疗◼转移性结直肠癌的联合化疗◼转移性结直肠癌的靶向治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡

病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.结直肠癌内科治疗术后辅助治疗减低最初２年复发风险HRofDF

SbyArmHRofRFSbyArm结直肠癌内科治疗辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益ACCENT8年的随访2009最新结果Sargent,etal.JClinOncol.2009;27(6):872-7.18个研究20898例结肠癌患者结直肠癌内科治

疗辅助治疗可以使结肠癌患者获益降低复发风险延长生存期患者获益结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗MOSAIC:治疗方案FOLFOX4:LV5FU2+奥沙利铂85mg/m²D1

5FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*OXALV5FU2:D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例*BaxterLV5infusors每2周一次,治疗6个月(12周期)结直肠癌内科治疗主要研究终点：3年D

FSDatacut-off:June2006Disease-FreeSurvival(months)FOLFOX4LV/5-FU2Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854Event

sFOLFOX4304/1,123(27.1%)LV/5-FU2360/1,123(32.1%)HR=0.80(95%CI:0.68–0.93)5.9%p=.0035.3%ITT=intenttotreat;HR=hazardratio;CI=confi

denceinterval.deGramontetal.,2007.JCO2009结直肠癌内科治疗DFS：IIvsIII期结肠癌Datacut-off:June,2006.HR(95%CI)pValueStageII0.84(0.62–1.14).258StageIII0.78(0.65–0.9

3).005FOLFOX4stageIILV/5-FU2stageIIFOLFOX4stageIIILV/5-FU2stageIIITime(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.3

0.10612182460303642485466723.8%7.5%p=.258p=.005deGramontetal.,2007JCO2009结直肠癌内科治疗总生存:II/III期Datacut-off:January,2007

.FOLFOX4stageIILV/5-FU2stageIIFOLFOX4stageIIILV/5FU-2stageIIIOverallSurvival(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.

106121824603036424854669672788490HR(95%CI)StageII1.00(0.71–1.42)StageIII0.80(0.66–0.98)0.1%4.4%p=.996p=.0

29deGramontetal,2007;Andréetal,2009.结直肠癌内科治疗MOSAIC:毒性比较NCIGr3%FOLFOX4LV5FU2(n=1108)(n=1111)血小板减少1.60.4中性粒细胞减少41.0(Gr4:12.2)4.7粒缺性发热0.70.1腹泻10.86.7黏

膜炎2.72.2呕吐5.91.4过敏3.00.2脱发(二度)5.05.0治疗相关死亡0.50.5结直肠癌内科治疗deGramontetal,2007.MOSAIC研究结论◼在III期结肠癌患者中，加用奥沙利铂可以改善◼F

OLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上◼III期患者可以有OS的显著获益，但是对于未经选择的II期患者并无-“高危”II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益◼FOLFOX应用后4年以上，仍有3.5%的患者存在

2/3度的(+12%1度)对于III期患者和II期高危患者，FOLFOX是标准的辅助治疗方案结直肠癌内科治疗转移性结直肠癌联合化疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗“三药”概念OS(mos)=13.2+(%3drug

sx0.1);R^2=.85.Grothey&Sargent,2005;Falconeetal.,2007;Koopmanetal.,2007.01020304050607080伊立替康+滴注5-FU/LV奥沙利铂

+滴注5-FU/LV伊立替康+推注5-FU/LV伊立替康+奥沙利铂推注5-FU/LVLV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312MedianOS(mos)Pat

ientsWithThreeDrugs(%)p=.0001一线治疗多因素分析对生存影响pvalue一线两药联合.69所有的三药.0052007OS=overallsurvival;5-FU2=bolusandinfusional5-FU.•11项III期临床试验:5,

768patients结直肠癌内科治疗Tournigand研究：FOLFIRI方案一线治疗mCRC疗效明确FOLFIRIFOLFOX6CPT-11：180mg/m2输注2h奥沙利铂：100mg/m2输注2hLV：200或400mg/m2输注2hLV：200或400

mg/m2输注2h随后5-FU：400mg/m2推注和随后5-FU：400mg/m2推注和5-FU2.4g-3.0g/m2持续输注46小时5-FU2.4g-3.0g/m2持续输注46小时均Q2w均Q2w随机N=109FOLFIRIN=111FOLFOX6FOLFOX6FOLFIRI直

到进展直到进展直到进展直到进展Tournigandetal.JClinOncolJ.2004;22:229-237A组B组研究设计结直肠癌内科治疗2h2hLFolinicAcid200mg/m25FUCIV2,400to3,000mg/m2Irinotecan180mg/m22

h46hBolus5FU400mg/m2FOLFIRIFOLFOX6Bolus5FU400mg/m2LFolinicAcid200mg/m25FUCIV2,400to3,000mg/m2Oxaliplatin100mg/m22h46hTournigandeta

l.JClinOncol.2004;22,Jan15.V308研究用药方法结直肠癌内科治疗疗效结果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237.A组FOLFIRI-FOLFOXn=109n=8

1B组FOLFOX-FOLFIRIn=111n=69中位第二无进展生存14.2月10.9月中位一线无进展生存8.5月8.0月中位二线无进展生存4.2月*P=0.0032.5月一线缓解率二线缓解率56%15%*P=0.0554%4%接受二

线化疗的比例74％62％中位总生存21.5月20.6月结直肠癌内科治疗V308研究：生存曲线TournigandCetal,JClinOncol；2004；22：229-237至第二次进展时间总生存时间结直肠癌内科治疗A组FOLFIRI-FOLFOXB组FOLFOX-FOLFIRI一线治疗后

PS改善35%33%体重增加≥5%35%*P=0.0523%二线治疗后PS改善26%35%体重增加≥5%9%6%体重及体力评分（PS）改善结果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229-237结直肠癌内科治疗A

组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治疗周期数13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)总体3/4度不良反应53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良

反应导致停药6%12%11%1%FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229－237＊P=0.001结直肠癌内科治疗V308研究结论*如果患者需要手

指的灵活性从事精细动作时，或者寒冷地带从事户外工作，选用FOLFIRI方案*如果患者在意脱发或腹泻，或者胆红素水平升高或者Gilbert综合征，则选用FOLFOX方案*治疗活性：*FOLFOX≈FOL

FIRI*毒性层面•FOLFOX:神经毒性和中性粒细胞降低•FOLFIRI:胃肠道毒性和脱发TournigandCetal,JClinOncol；2004；22：1-9Tournigandetal.JClinOncol.2004;22,229－237结直肠癌内科治疗联合奥沙利铂和伊利替康有何区别

?结直肠癌内科治疗•氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石•奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当，可互为一、二线治疗•对于晚期患者，在能够耐受的情况下，首先考虑选择联合化疗方案结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗转移性结直肠癌

靶向治疗结直肠癌内科治疗目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点结直肠癌内科治疗化疗±贝伐珠单抗肠癌Ⅲ期临床研究（AVF2107g）疾病进展后不应有贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗IFL:推注5-FU500

mg/m2亚叶酸20mg/m2伊立替康125mg/m2每4/6wks初治的转移性CRCBolusIFL+安慰剂(n=412)BolusIFL+BV(n=403)5-FU/LV+BV(n=110)5-FU/LV:推注5-FU500mg/m

2亚叶酸500mg/m2每6/8wksBV:5mg/kgq2wkHurwitzH,NEnglJMed.2004350:2335-42.结直肠癌内科治疗化疗±贝伐珠单抗肠癌Ⅲ期临床研究（AVF2107g）NRR(%)PFS(mo)生存（

月）IFL41234.86.215.6贝伐珠单抗+IFL41044.8*10.6*20.3**p<0.05HurwitzH,NEnglJMed.2004350:2335-42.结直肠癌内科治疗AVF2107g研究：OS曲线HurwitzH,N

EnglJMed.2004350:2335-42.结直肠癌内科治疗BICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第1阶段）Celecoxib400mgbid1st-linemCRCN=430PlaceboArmA–FOL

FIRI◆Irinotecan:180mg/m2(D1)◆LV:400mg/m2over2h(D1)◆5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)◆5-FU:2400mg/m2(46-hinfusion)(

D1)◆q2wksArmB–mIFL◆Irinotecan:125mg/m2(D1,8)◆5FU:500mg/m2(bolus)(D1,8)◆LV:20mg/m2(D1,8)◆q3wksArmC–CapeIRI◆Irinotecan:250mg/m2(D1)◆Capecitabine:1,0

00mg/m2bid(D1-14)◆q3wksRANDOMIZATIONRANDOMIZATIONDana-Farber,FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86结直肠癌内科治疗ArmA–FOLFIRI◆伊立替康:180mg/

m2(D1)◆亚叶酸:400mg/m2over2hr(D1)◆5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)◆5-FU:2,400mg/m2(46-hrinfusion)(D1)◆q2wksArmB–mIFL◆伊立替康

:125mg/m2(D1,8)◆5FU:500mg/m2(D1,8)◆亚叶酸:20mg/m2(D1,8)◆q3wksBICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第2阶段）未经治疗的晚期结直肠癌N=117+5mg/kg贝

伐珠单抗+7.5mg/kg贝伐珠单抗RANDOMIZATIONDana-Farber,FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86结直肠癌内科治疗第1阶段，未联合BEV第2阶段，联合BE

V疗效FOLFIRIN=144mlFLN=141CaplriN=145FOLFIRIN=57mlFLN=60RR(%)4743395853PFS(mo)7.65.9(p=0.004)5.8(P=0.015)11.28.3(P=NS)OS(mo)23.117.6(P=NS

)18.9(P=NS)2819.2(P=0.037)FuchsCS,etal.JclinOncol,2007;25:4779-86FuchsCS,etal.JclinOncol,2008;26:689-690BICC-C研究：疗效数据结直肠癌内科治疗BICC-C研究第2阶段：生存

分析FuchsCS,etal.JclinOncol,2008;26:689-690生存期（月）生存患者的比例19.228.0*中位随访34.4个月，FOLFIRI+Bev组患者的总生存期显著优于mIFL+Be

v组患者，28.0个月vs19.2个月（P=0.037）。*FOLFIRI+Bev组和mIFL+Bev组患者的1年生存率分别为87%和61%。结直肠癌内科治疗CRYSTAL研究分层因素:–种族–ECOGPS患者群：–随即分组的患者n=1217–安全性评价人群n=1202–ITT人群

:n=1198mFOLFIRI西妥昔单抗+mFOLFIRI随机EGFR表达的初治mCRCEricVCutsem.etal.NEnglJMed；2009:1408-1417结直肠癌内科治疗775001020304050607080Responserate(%)4359010203040506070

80Responserate(%)CRYSTAL研究：KRAS表达状态和疗效的相关性次要终点:缓解率p=0.0025aFOLFIRIFOLFIRI+CetuximabaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)仅有肝脏转移的KRAS野生型

(n=67)p=0.025aFOLFIRIFOLFIRI+Cetuximab(n=176)(n=172)(n=32)(n=35)结直肠癌内科治疗CRYSTAL:野生型KRAS患者PFS00.20.40.60.81.004812无进展生存（月）18西妥昔

单抗+FOLFIRIFOLFIRI野生型KRAS(n=348):HR:0.68;P=.017261014cetuximab+FOLIFIRI中位PFS:9.9mosFOLIFIRI中位PFS:8.7mos0.10.30.50.70.9161-yrPFSrate:43%1-yrPFSrate

:25%PFSEstimateEricVCutsem.etal.NEnglJMed；2009:1408-1417结直肠癌内科治疗CRYSTAL研究：生存分析TreatmentarmFOLFIRIC-225+FOLFIRIMedianOS(mo)18.619.9Pvalu

e0.31HR(95%CI)0.93(0.81,1.07)TreatmentarmFOLFIRIC-225+FOLFIRIMedianOS(mo)21.024.9Pvalue0.22HR(95%CI)0.84(0.64,1

.11)EricVCutsem.etal.NEnglJMed；2009:1408-1417结直肠癌内科治疗CRYSTAL：2009ESMO生存分析更新EricVCutsem.etal.2009ESMOabstract:6077结直肠癌内科

治疗CRYSTAL(2010ESMO)：肿瘤早期退缩提示长期生存KRAS野生型患者治疗后肿瘤早期退缩（8周评价）早期肿瘤退缩(<20%vs>20%）FOLFIRIFOLFIRI+C-225<20%n=151>20%n=

125<20%n=91>20%n=159PFS中位，月[95%CI]7.7[6.9–8.3]9.7[8.6–10.7]7.3[5.5–9.0]11.8[9.6–14.0]HR，[95%CI]，p值0.689[0.495

–0.957]0.0260.368[0.256–0.529]<0.0001OS中位，月[95%CI]20.2[15.3–25.1]21.2[16.7–25.7]19.6[17.3–22.0]28.3[24.6–31.9]HR，[95%CI]，p值

0.814[0.626–1.059]0.1250.643[0.480–0.862]0.003PiessevauxH.etal.2010ESMOabstract:596结直肠癌内科治疗Ox-based+cetuximabFO

LFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g45%vs35%P=0.004BICC-C第2阶段58%vs47%(period1&2)NO1696638%(vs38%)P=0.99(I

RC评价)CRYSTAL(WT)*59%(vs43%)p=.0025OPUS(WT)*61%(vs37%)P=.011(FOLFOXonly)MRCCOIN(WT)64%(vs57%)P=.049化疗联合靶向药物一线治

疗mCRC研究结果(ORR)结直肠癌内科治疗Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g10.6mvs6.2mP＜0.0

01BICC-C第2阶段11.2mvs7.6m(period1&2)P:NANO169669.4m(vs8.0)P＝0.0023CRYSTAL(WT)9.9m(vs8.7m)p=0.02OPUS(WT)7.7m(vs7.2m)P=0.016(FOLF

OXonly)MRCCOIN(WT)8.6mo(vs8.6mo)P=0.60化疗联合靶向药物一线治疗mCRC研究结果(PFS)结直肠癌内科治疗Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based

+bevAVF2107g20.3movs15.6moP＜0.001BICC-C第2阶段28movs23.1mo(period1&2)（P：NA）NO1696621.3m(vs19.9)P＝0.0769CRYSTAL

(WT)23.5m(vs20.0)p=0.0094，早期退缩可达28.3个月OPUS(WT)22.8m(vs18.5)P=0.38(FOLFOXonly)MRCCOIN(WT)17.9m(vs17.0)P=0.68化疗联合靶向药物一线治

疗mCRC研究结果(OS)结直肠癌内科治疗谢谢！结直肠癌内科治疗