【文档说明】ICS-LABA更好地实现COPD稳定期治疗目标课件.ppt，共(42)页，2.909 MB，由小橙橙上传

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2012GSK慢阻肺学院版权所有前言ICS/LABA更好地实现COPD稳定期治疗目标22012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何更好地实现COPD稳定期治疗目标4/19/2

02332012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97GOLD2011COPD稳定期治疗目标•缓解症状•改善运动耐量•改善生活质量•预防疾病进展•预防和治疗急性加重•降低死亡率减轻症状降低风险4/19/202342012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97症状

控制不佳增加未来风险－出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重*vs.无；**vs.低度；^vs.无。Abstract,ERS2009CCQ：临床COPD问卷4/19/202352012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97与无慢性咳嗽、咳痰

的COPD患者相比,有慢性咳嗽、咳痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加BurgelPR,etal.Chest.2009;135:975-982.急性加重次数/患者年P<0.0001中度急性加重次数/患者年P<0.0001重度急性加重次数/患者年P=0.02慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽

咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰4/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何更好地实现COPD稳定期治疗目标–COPD发病机制4/1

9/202372012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD的定义•COPD是一种可以预防和可以治疗的常见疾病,其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强。急性加重和合并症

影响患者整体疾病的严重程度。4/19/202382012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD发病机制:增强的慢性炎症反应BarnesPJ.Chest2000;117;10S-14S吸烟（其它刺激物）蛋白激酶弹性蛋白酶组织蛋

白酶金属基质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液高分泌CD8+T淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(闭塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子4/19/202392012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD炎症引起小气道阻塞HoggJC.TheLancet2

004;364:709-721.腔内炎性渗出物支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞，成纤维细胞）气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道淋巴滤泡4/19/2023102012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-

S-3-97COPD炎症引起肺实质破坏HoggJC.TheLancet2004;364:709-721.肺泡壁破坏弹性丧失肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏4/19/2023112012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-9

7COPD炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关SaettaM,etal.AmRevRespirDis.1985;132(4):894-900.气道炎症分数(%)肺泡完整支撑组织数目8000251015204020r=-0.80p<0.00160气道炎症分数越高，完整的肺泡支撑组

织数目越少4/19/2023122012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD炎症与残气量增加相关残气量(%)CD45+cells/mm20020005010025015020040012008001600TuratoG,etal.A

JRCCM2002;166:105-110p<0.005r=0.71r=0.71P<0.0054/19/2023132012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97残气量增加和气体陷闭导致肺过度

充气TLC：肺总量，FRC：功能残气量，RV：残气量，ERV：补呼气量，IC：深吸气量，VT：潮气量，IRV：补吸气量ATS2010正常疾病进展静态过度充气动态过度充气几年/几十年静息几秒/几分钟活动

静息时气体陷闭活动时气体陷闭额外增加4/19/2023142012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97动态肺过度充气与呼吸困难显著相关呼吸困难（Borg评分）吸气做功与通气输出的分离Pes/Plmax：VT/VC↑动态过度充气（EELV/TLC）r=0.86p<0.001r=0.69p

<0.001r=0.78p<0.001O’DonnellDE,etal.ProcAmThoracSoc2006;3:180–184EELV：呼气末肺容量，TLC：肺总量，Pes：食道内压，PImax：食道内压在等容测定下

的最大值；VT：潮气量，VC：肺活量因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是COPD患者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。4/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97慢性气流受限时发生活动性呼吸困难的

病理生理学机制O‘DonnellDE-AJRCCM1997;15:109-115CAL：慢性气流受限*P=0.003正常人和气流受限者活动时的Pes/PImax和VT/VC比率斜率0.00±0.00症状限制性的渐

增运动试验斜率0.08±0.02*CALPes/PimaxVT/VCVO2(ml/min/kg)Normals4/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97粘液腺增生杯状细胞增

生粘液高分泌痰中的中性粒细胞上皮的鳞形化生↑巨噬细胞无基底膜增厚气道平滑肌少量增生↑CD8+淋巴细胞COPD炎症引起粘液过度分泌BarnesPJ,etal文献出处？4/19/2023172012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD炎症

与粘液过度分泌相关Saettaetal.AJRCCM1997;156：1633–1639501001500中性粒细胞*p=0.01*p=0.03支气管腺体中的细胞数/mm2巨噬细胞支气管炎对照***水平线代表中位值。COPD患者支气管腺体中的中性粒细胞和巨噬细胞计数显著高于对照组。支气管腺体中

出现中性粒细胞对于杯状细胞分泌功能的激活具有重要意义，并由此导致COPD患者长期产生痰液。4/19/2023182012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱RogersDF,

etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2005;18:1–8诱发因素有毒颗粒纤毛受损粘膜化生粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液转运降低细菌感染粘液纤毛功能障碍气道炎症4/19/2023192012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD炎症

导致气流受限和肺过度充气，产生临床症状TsoumakidouM,etal.RespirRes.2006;7:80.气道炎症增加粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道狭窄血气不匹配肺过度充气气

体交换恶化呼吸做功增加耗氧量增加混合静脉血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭4/19/2023202012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD急性加重的诱发因素和本质全身炎症支气管炎症、水肿和黏液呼气气流受限心血管合并症AECOPD症状动态过度充气COPD气

道炎症WedzichaJA&SeemungalTA.Lancet2007;370:786-796.效应诱发因素细菌病毒污染4/19/2023212012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何

更好地实现COPD稳定期治疗目标–COPD发病机制–COPD稳定期治疗•主要治疗药物•COPD治疗靶点•COPD未来治疗方向4/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD稳定期主要治疗

药物GOLD2011⚫支气管扩张剂：控制COPD症状的最主要治疗措施。主要的支气管扩张剂有β2激动剂、抗胆碱能药、茶碱类。⚫糖皮质激素：减少COPD未来风险的主要治疗措施•单一吸入激素•口服激素•吸入糖皮质激素联合

支气管扩张剂，在中度至极重度COPD患者中，联合吸入糖皮质激素和长效β2激动剂比各自单用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康状况，并减少急性加重的发生⚫抗生素：只用于治疗感染所致的COPD急性加重。⚫化痰药：治疗获益小，不推荐广泛用于稳定期COPD的治疗。⚫镇咳药：不推荐常规用于稳定

期COPD的治疗。⚫白三烯调节剂：在COPD中的研究还不充分，不推荐作为常规治疗4/19/2023232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97COPD治疗药物研究方向以抗炎为主BarnesPJ

.MedPrincPract2010;19:330-8.吸烟（其它刺激物）蛋白激酶弹性蛋白酶组织蛋白酶金属基质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液高分泌CD8+T淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(闭塞性细支气管炎)成纤维

细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子•戒烟•尼古丁拮抗剂•疫苗•抗TGF-β•PPAR-γ激动剂TGF-β结缔组织生长因子•类维生素A•干细胞•黏液调节剂•表皮生长因子•抗蛋白酶•中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂•金属基质蛋白

酶9抑制剂•趋化因子和介质拮抗剂•抗炎治疗•PDE4,IKK-2,p38MAPK,PI3K-γ/δ抑制剂•PPAR-γ激动剂4/19/2023242012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97增强吸入激素敏感性是COPD未来抗炎治疗最主要的方向•特异性炎症介质拮抗剂/阻滞剂–抗TNF：

无效–抗IL-8：无效–LTB4拮抗剂：无效–CXCR2拮抗剂：临床研发中•广谱抗炎治疗–PDE4阻滞剂：罗氟司特有效–NF-κB阻滞剂：无效且有毒性–P38MAP激酶阻滞剂：临床研发中–JAK阻滞剂：临床研发中–PI3激酶-γ/δ抑制剂：临床研发中B

arnesPJ.MedPrincPract2010;19:330-8.通过增强组蛋白去乙酰化酶2的活性增加激素敏感性可能是将来抗炎治疗最主要的方向4/19/2023252012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3

-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何更好地实现COPD稳定期治疗目标–COPD发病机制–COPD稳定期治疗–ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂•ICS/LABA减少COPD炎症4/19/202326201

2GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗在分子和受体水平的协同互补作用丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活b2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体转录因子作用活性M.Johnson.Currentallergy&clinicalimmunology2002

;15:164/19/2023272012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97舒利迭®（沙美特罗替卡松）同时针对发病机制和疾病特征的治疗刺激物（如香烟烟雾）气道炎症粘液纤毛功能异常气管收缩结构改变全身效应减少气道炎症相关的炎症介质的释放降低CD8+/CD4+比率，减少IL-8和TNF-

α的释放协同抑制TNFα诱导的IL-8释放增加纤毛摆动频率协同作用减少纤毛丢失逆转平滑肌收缩减少粘液细胞的化生抑制成纤维细胞介导的胶原收缩气喘、急性加重、生活质量下降GOLD2009AgustiAGN.RespirMed2005;99:670-682BakerAJetal.EurJPhar

macol1994;264:301-306.HattotuwaKLetal.AJRCCM2002;165:1592-1596.EKAetal.Allergy1999;54:691-699.PangLandKnoxAJ.AmJRespirCellMolBiol2000;23:79-85.Deva

llaJLetal.PulmPharmacol1992;5:257-263.DowlllingRBetal.EurRespirJ1999;14:363-369.JohnsonMandRennardS.Chest200

1;120:258-270.HotchkissJAetal.AmJRespirCellMolBiol1998;18:91-99.MioTetal.AmJPhysiol1996;270:829-835.CalverleyPetal

.Lancet2003;361:449-453.控制症状，预防急性加重，减少未来风险4/19/2023282012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97丙酸氟替卡松/沙美特罗500/50mgbid,

12周支气管活检痰中性粒细胞p=0.0378周13周舒利迭®:双效协同，具有更广泛抗炎作用TNF-a舒利迭®50/500g–安慰剂(%)有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化肥大细胞p=0.022Barnesetal.AJRCCM2006

;173:736-43.安慰剂沙美特罗/丙酸氟替卡松基线8周13周基线4/19/2023292012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97-29.36(-57.8～-0.9)-31.68(-61.1～-2.3)支气管粘膜活检标本中的CD8+T淋巴细胞支气管粘膜

活检标本中的巨噬细胞舒利迭®-FPP=0.01舒利迭®-安慰剂P0.001FP-安慰剂舒利迭®-FPP=0.04舒利迭®-安慰剂P＝0.03FP-安慰剂FP=丙酸氟替卡松-53.4(-96～-9)-98.05

(-143.1～-53.0)-44.67(-90.0～1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治疗差异(95%CI)治疗差异(95%CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32(-32.5～-27.8)舒利迭®:双效协

同，具有更强的抗局部炎症作用BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-9434/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何更好地实现COPD

稳定期治疗目标–COPD发病机制–COPD稳定期治疗–ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂•ICS/LABA减少COPD炎症•控制当前症状–症状–运动耐量–生活质量4/19/20232012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97舒利迭®比单一长效支气管扩张

剂更好缓解呼吸困难治疗药物与安慰剂相比对呼吸困难改善的OR值第2天第14天Vestboetal.Thorax2005;60:301-304.治疗2周后，舒利迭®改善呼吸困难显著优于沙美特罗，与沙美特罗组相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=

0.035）安慰剂SALFPSFC4/19/2023322012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97O’Donnelletal.Chest2006;160:647-56.注：目前在中国，舒利迭®50/250规格没有获得治疗COPD适应证舒利迭®:双效协同，能更有效改善

肺功能和肺过度充气FRC(L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特罗/氟替卡松沙美特罗安慰剂0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5**†***†**肺功能与基线相比的平均改变(L

)*P<0.05vs安慰剂；**P<0.001vs安慰剂；†P≤0.03for舒利迭®vs沙美特罗8周时支气管扩张剂前肺功能FRC：功能残气量；RV：残气量；IC：深吸气量；FVC：用力肺活量4/19/202333

2012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97舒利迭®比单一长效支气管扩张剂更好提高运动耐量*p≤0.017vs安慰剂†p=0.03vsSALM沙美特罗/丙酸氟替卡松vs安慰剂治疗后第1天第8

周*131132*4986020406080100120140治疗差异(秒)沙美特罗vs安慰剂†O’Donnelletal.Chest2006;130;647-656注：目前在中国，舒利迭®50/250规格没有获得治疗COPD适应症4/19/2023342012GSK

慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97INSPIRE：舒利迭®治疗2年，比单一长效支气管扩张剂显著改善生活质量，且持续保持改善WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26*P=0.021VS噻托溴铵**P=0.019VS噻托溴铵P=0.030

VS噻托溴铵‡P=0.038VS噻托溴铵10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ总评分较基线水平的改变***‡081624324048566472808896104舒利迭®噻托溴铵4/19/2023352012GSK慢阻肺学院版权所有R

D-12-S-3-97主要内容•GOLD2011COPD稳定期治疗目标•如何更好地实现COPD稳定期治疗目标–COPD发病机制–COPD稳定期治疗–ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂•ICS/LABA减少COPD炎症•控制当前症状•减少未来风险–急性加重–疾病进展–死亡率4/

19/2023362012GSK慢阻肺学院版权所有RD-12-S-3-97TORCH:舒利迭®治疗3年，比单一长效支气管扩张剂更显著减少中重度急性加重Calverleyetal.NEJM2007*与安慰剂相比p<0.001;†与沙美特罗相比p=0

.002;‡与丙酸氟替卡松相比p=0.024急性加重平均次数/年1.130.97*0.93*0.85*†‡00.20.40.60.811.2安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松舒利迭®4/19/2023372012GS

K慢阻肺学院版权所有TORCH:舒利迭®治疗3年，比单一长效支气管扩张剂更显著延缓疾病进展*与安慰剂相比,P=0.003,**P<0.001注：这是事后分析CellietBRal.AJRCCM2008;178:332–3380-20-

30-40-50-60-10-55安慰剂-42*沙美特罗-42*氟替卡松-39**舒利迭®校正后的FEV1减退速度(mL/年)-30非COPD者RD-012SS-3-0974/19/2023382012GSK慢阻肺学院版权所有IN

SPIRE研究：与单一长效支气管扩张剂相比，舒利迭®显著降低死亡风险达52%WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26治疗时间（周）死亡风险下降52%*在治疗结束后2周，7名患者被排除出分析(3名为SFC组,4名为TIO组

)治疗期间的Cox比例风险模型分析*01326395265789110401234567死亡发生率(%)舒利迭®噻托溴铵8HR0.48(95%CI0.27,0.85)P=0.012RD-012-SS-03-0974/19/2023392012GSK慢阻肺学院版权所有RD-

12-S-3-97舒利迭®:最大程度实现COPD的管理目标全面控制COPD获得当前症状预测因子未来风险通过以下因素评估通过以下因素评估症状急性加重控制减少运动耐量生活质量未来风险疾病进展死亡率4/19/202340经常不断地学

习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe学习总结结束

语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。WhenYouDoYourBest,FailureIsGreat,SoDon'TGiveUp,StickToTheEnd演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX

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