【文档说明】转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略培训课件.ppt，共(45)页，3.135 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-242142.html

以下为本文档部分文字说明：

转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s19902000

s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM200

4;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet20122转移性结

直肠癌mCRC姑息治疗策略整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略3转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略2016ESMO最新分组：

根据患者的体能状态和治疗目标4转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择5转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素一线治疗•毒性•灵活性•生活质量/•患者偏好•社会经

济因素患者特征治疗特征肿瘤特征•年龄•体力状态•器官功能•合并症•临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位•RAS突变状态•BRAF突变状态6转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略患者特征——不同患者给予不同治疗强度三药治疗±靶向•诱

导+维持双药治疗±靶向•持续治疗•诱导+维持单药治疗±靶向治疗强度患者特征7转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略肿瘤特征——不同RAS基因状态不同治疗选择•准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测1213596111714612135961117146KRASNRAS•不

同分子分型指导不同靶向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,etal.AnnOncol2014随机研究中>5,000患者的荟萃分析KRAS：WT58%RA

S：WT47%8转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数

分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cyto

sine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;•1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%

9转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略2016ASCO80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析Tumourlocation:Aprognosticmarker?Apredictivemarker?10转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略与单纯化疗相比，无论原发部位，化疗联合

贝伐珠单抗>单纯化疗AVF2107gNO16966JNCIJNatlCancerInst(2015)107(3):dju427未接受过治疗的转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)13.615

.95.48.7811.11824.2右半结肠左半结肠OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS贝伐+化疗VS单纯化

疗P=0.01P＜0.001P=0.01P＜0.001•贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS肿瘤部位和贝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.2

9P=0.62•交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂n=351XELOX+贝伐珠单抗n=350FOLFOX4+贝伐珠单抗n=349XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)11转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略

(K)RASWT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstra

ct35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)4、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASW

T)2RWD(KRASWT)3CALGB80405(RASWT)4RASWT右半单纯化疗中位OS15个月左右512转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略CALGB80405(RASWT)4(K)RASWT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势(K)RAS

WT左半单纯化疗中位OS20个月左右3药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)21,HeinemannV,etal.Presen

tedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35044、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.P=0.004P=0.01无p值13转

移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略左右半结直肠癌预后：•在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好•但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌

更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征左右半结直肠癌治疗选择：•在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果；•肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一•分析生物标本可以让我们识

别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗肿瘤特征——不同肿瘤部位对预后、治疗影响14转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略2017年NCCN指南更新--EGFR抑制剂限于RAS野生型左半15转移性结直肠癌mCR

C姑息治疗策略BRAF突变转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略DiNicolantonioFetal.JClinOncol,2008:26:5705-5712;YardenY,etalNatRes,2001;2；127-137；ArtaleSetal.JClinOncol.2008;26

:4217-421916CRYSTAL研究：BRAF突变对治疗及预后的影响转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略VanCutsemE,etal,NEnglJMed2009;360:1408-1717FIRE3研究：BRAF突变人群PFS、OS和ORR

结果StintzingS,etal.2014ASCOGI.Abstract44518转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,etal.ASCO20151L治疗BRAFMTvsBRAFWTOS1L治

疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%OS预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(月)03691215182400.250.

500.751.00BRAFWTBRAFMTHR=1.48p<0.001BRAFWTBRAFMTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWT19转移性结直肠癌mCRC

姑息治疗策略➢氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗➢双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗➢双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体➢三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变

患者在一线应给予最强的治疗方案20转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略TRIBE研究:三药化疗联合贝伐珠单抗初治，不可手术mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗+5-F

U/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesLoupakisetal,NEngJMed201421转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略中位OS,月n贝伐珠

单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.

159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT1212

6.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗

+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cycles*交互的P值TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案22转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略mCRC患者的一线姑息治疗决策23转移性结直肠癌mCR

C姑息治疗策略一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益•贝伐珠单抗耐受性更佳•PAP项目大幅降低患者经济负担•RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当•基于目前的检测，左右半疗效差异背后的原因是分子事件•目前的

检测条件下肿瘤部位是重要的考量因素•贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好患者特征治疗特征肿瘤特征24转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益患者接受系统治疗的时间延长：•更

多的毒性反应•住院时间延长•费用增加大多数mCRC是相对惰性的肿瘤•允许低强度或者间歇治疗•最少的治疗控制肿瘤治疗模式的改变25转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略三种治疗模式及定义26转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略三种治疗

模式的比较•维持治疗vs持续治疗：–OPTIMOX1–CONcePT–MACRO-2–NORDICVII•间断治疗vs持续治疗:–MRC-COIN：持续vs间歇–GISCAD：持续vs间歇–MRCCR06：

持续vs间歇•间断治疗vs维持治疗:–OPTIMOX2：维持vs间断–CAIROIII：维持vs间断–AIO0207：维持vs间断结果基本一致：维持治疗不劣于持续治疗间歇治疗不劣于持续治疗维持治疗PFS优于间断治疗总体而言：不同策略OS无明显差异，但一线策略的肿瘤控

制时间和毒副反应有差异27转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略三种治疗模式比较ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.⚫CFI并非适合大多数mCRC患者的治疗策略⚫OPTIMOX研究的启示⚫维持治疗：预后差的高危患者⚫CF

I：预后好的低危患者⚫能拥有>3个月的CFI患者仅22%，且基线难以预测获益人群⚫维持治疗⚫可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可指南：与持续治疗和间断治疗相比，一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗

策略28转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略Publishedonline2016Jan14.《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》维持治疗得到各大指南一致推荐2015ESMOGuideline29转移性

结直肠癌mCRC姑息治疗策略•一线治疗治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗•一般化疗2~3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指

南中建议的一线治疗时长为3~6个月。•NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神

经毒性接近消失。•诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响适合维持治疗的人群及诱导化疗时间30转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFSPFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：1

3.0个月31转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略贝伐珠单抗+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗+XELOX(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFS贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFS贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XE

LOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFS贝伐+XELOXCAIRO3(优效)主要终点PFS2贝伐+低剂量的卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次

诱导直至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗+XELOX(6周期)PFS(m)POS(m)PA:9.70.6520.00.38A+Xelox:10.423.

2A+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*A+T:5.75*0.00522.8*0.51A:4.57*21.5A+C:110.00223.80.1A+Xelox:8.320.2A+FP:6.2*0.13<0.001<0.0

0123.8*0.7A:4.8*26.2*O:3.6*23.1**自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗对于化疗和靶向药物联合治疗

有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确33转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略mCRC患者的二线治疗选择34转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略抗血管生成治疗跨线/二线应用显

示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)

FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.6

8)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract51235转移

性结直肠癌mCRC姑息治疗策略SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7

PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）02468101214161820222426283032048

12162024283236404448525636转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略Prodige18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTCQLQ-C30标准)贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)

81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,cro

ssover37转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略mCRC患者的三线治疗选择38转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗主要研究终点:ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:

337–345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS(月)8.66.90.4879.4%的患者接受过2次以

上治疗39转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略Grotheyetal，Lancet2013;381:303–122:1既往经治疗的mCRC(n=760)*PDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.20

2468101214PFS估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505

)HR=0.79(95%CI:0.66–0.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC40转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略2016ASCO：MSI-H

肿瘤中的PD-1阻断(Nivolumab+/-ipilimumab)2016ASCO41转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4LRASMTRASWT原发灶右半结肠原发灶左半结肠其他治疗

CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+西妥昔单抗CT+贝伐珠单抗42转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐

珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P<0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Ve

nookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.43转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略总结⚫个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案⚫贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并

跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。⚫通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。44转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略谢谢45转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略