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新药临床试验方案设计中的若干问题郑青山中国临床药理学与治疗学杂志社安徽省药物临床评价中心无对照组设计⚫I，IV期临床试验常采用⚫探索性试验阶段也可采用，确证性试验一般不用⚫适应证尚不明确时，如抗肿瘤药⚫不设对照组，仅设2-3个剂量组，分析量效关系⚫因无已知标准参照，故不能确定有效到何种

程度（绝对药效），因此存在缺陷。⚫既能分析量效关系，又有阳性对照和安慰剂对照是理想的设计，但需要足够例数，有时难以实施。阳性对照药选择原则⚫阳性药的选择原则应是“公认有效，类同可比”⚫“类同可比”较“同类可比”更有可操作性，尤其是中药临床试验。⚫公认有效应指公

认有效的药物、公认有效的剂量、公认有效的疗程。⚫公认有效的剂量是指在阳性药法定说明书的有效剂量范围内确定。注意说明书和教科书剂量不一致时的选择。几种临床优效性试验⚫试验药低剂量和高剂量比较⚫安慰剂与试验药比较⚫基础治疗+安慰剂与基础治疗+试验药比较⚫以上试验的

优效标准不同，例数估算不同⚫基础治疗不应达到标准治疗的效果，应有试验药发挥药效的空间。仿制药与被仿药作对照的设计⚫如剂型相同，原则上应作等效性试验⚫如仿制药与被仿药剂型不同，原则上应该用等效性分析，不宜用非劣性和优效性试验，否则说明理由。⚫非劣性试

验与对照组的低侧比较，不管高侧，有可能优于对照组，而仿制药优于被仿药需说明原因。非劣性试验中的对照药选择⚫非劣性试验因样本量较小，故最为常见。⚫非劣效标准不宜事后确定。多数情况为阳性对照药的15%。⚫对照组有效率很低时，常不宜用非劣性

试验，否则试验药疗效极低时也可通过检验。药效指标的合理性等级划分⚫又称有序分类指标⚫目前的新药试验例数，药效等级划分用4级最为适当：–痊愈（临控），显效，进步，无效–总有效率=（痊愈+显效）/观察数–等级过少不利比出差异，等级过多统计效率下降。⚫等级之下再划等级，如病情“轻、中、重”下现分析

“痊愈、显效、进步、无效”，每个等级例数过少，统计效率下降。药物耐受性相关因素⚫职业与药物耐受性相关，体力劳动者耐受性好⚫职业不宜过多划分，不要重叠⚫男性耐受性常比女性好⚫病重者耐受性比病轻者好⚫儿童较复杂保守估计原则⚫新药结论强调

有较高把握，常作保守估计。⚫疗效性分析，有效和无效难以确定时，以无效统计⚫安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良反应两种类型的三组平行设计⚫三组平行，一个对照，两个试验药，属高效设计。⚫三组平行，一个对照，试验药两个剂量，与以上不完全相同。因为后者两个剂量可合并分析不良反应发生率和有

效率。评分指标变化值问题⚫中医证候评分极为常见⚫评分指标数据，数据同乘、同除以同一数，均数和标准差也同样变化，统计结果不变。⚫同加同减相同数字，均数相应增加，标准差不变，统计结果不变。但是，中医证侯打分，治疗前常有0，同加上1，以算变化值（无必

要）可以，但算变化率不可。⚫合理的评分应能体现敏感性、特异性、定量化要求（不作为半定量数据）⚫合理的评分可同时作计量、计数和等级分析两种期中分析⚫期中分析，有揭盲和不揭盲之分。⚫不揭盲时，可调整病例分配

（成段转移病例），改变入选标准、排除标准等。⚫只做II期，不做III试验者，为防预先估算的例数不够，可预选多设一些药物号，在期中分析后，确定是否使用（即增加例数）。⚫方案中事先规定可修改的内容PP和ITT分析结论⚫PP分析

的疗效不总是好于ITT分析，例如，如有几个疗效很好者因故脱落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定义因治愈而中途退出的病例归为合格病例。⚫PP和ITT结果不一时，可比性分析应分别作PP集和ITT集比较。⚫在优效性检验中，一

般以ITT集是主要分析集。⚫在非劣效研究中，PP集可能产生偏倚。⚫ITT与PP结论一致时，结果更好。受试者重复入组问题⚫同一病人先后两次入组，间隔时间大于方案规定的不宜参加临床试验的时间，尽管不违反方案，可不可入组。⚫临床试验中重复原则指的是合理的病例数，即在规

定的人群中考察其有效性和安全性。重复入组者客观上减小了这种人群数，故第二次入组者作为剔除病例处理。单个中心病例整体剔除/调整⚫多中心试验中，如有一中心，既违反盲法（嗅药取药）、又违反随机和多中心原则（改变对归照药剂量），可剔除整个中心的病例，或作为开放组处理，结果供参考。

⚫无明显原因出现某一中心试验药与对照药疗效与其他中心相反时，且差异有临床意义，可根据情况，确定是否整体剔除。⚫某中心无法和其他中心同步进行试验时，应及时替补研究单位，或分配至其他中心。例数估算与步进法分析⚫例数估算时，不能仅估算试验药例数，对照药例数也应符合统计学要求。⚫非劣性试

验例数较少，常被采用。实际分析时，可允许对同一试验数据同时进行非劣性、等效性、优效性分析。但需事先确定非劣、等效和优效标准。探索性试验⚫试验目的很重要，如写成探索性研究，可增加试验的灵活性，探索内容包括

：有效性、安全性、剂量大小、疗程长短、适应症。⚫II期常作探索性试验，如III期的低剂量已知为有效剂量，也可作进一步剂量探索，因例数多，有优势。⚫可变剂量设计在探索性试验中具有重要意义。虽然ICHE9未提及，但I

CH的其他章节，多次提到可变剂量设计，不完全等同于“平行组设计”，如多处提及forcedtitration,optionaltitration。剔除病例与试验质量⚫如试验已做到目标例数，不宜宣布试验结束，也不宜将余下病例作为删除病例处

理。一是不符合方案，二是常冒风险，不能保证已入组的病人全部为合格病例。此时导致剔除远远大于脱落。⚫终止试验的病例中，脱落病例应大于剔除病例，剔除病例过多说明试验质量控制有问题。抢救药物的试验设计⚫特殊的急救药物可不设盲⚫如设盲，但

紧急破盲程序应简单，不能耽误抢救，且事先确定应急方案。⚫急救类药物，重在挽救生命，用药前可不考虑肝肾功能等。⚫抗恶性肿瘤的药物，有时重在考虑疗效，不良反应退居其次。中心间差异问题⚫当各中心例数较少时，极易出现中心间差异痊

愈显效进步无效总有效率中心1A23325/10(50%)B34307/10(70%)中心2A34217/10(70%)B23325/10(50%)⚫各中心例数较少时，应正确看待中心间差异安全性指标的设计与评价⚫安全性

指标的事先估计：基础实验和同类药文献，设计观测指标⚫安全性数据治疗前后同组比较，以及两组间假设检验分析比较，常可看出趋势变化，虽然结果不写进使用说明书，但对判断安全性具有意义。因此，统计报告中作对安全性指标作入组时的可

比性分析也有意义。郑青山研究员，博导中国临床药理学与治疗学杂志社社长安徽省药物临床评价中心主任电话:0553-5738350，13956206891Email:zhengqs@mail.wh.ah.cnhttp://www.DrugChina.net