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MDS去甲基化治疗研究进展内容：一、DNA甲基化与MDS二、NCCN指南关于MDS的治疗三、国内MDS的治疗现状四、去甲基化药物地西他滨治疗MDS的经验与体会MDS去甲基化治疗研究进展2DNA甲基化与MDSMDS

去甲基化治疗研究进展3定义骨髓增生异常综合征(MDS)是一类疾病:骨髓中恶性细胞克隆形成并持续存在，产生的血细胞不能发育成熟从而导致：外周血细胞水平异常低下（细胞减少症）血细胞功能和形态异常（发育不良）恶性克隆中可能

存在细胞遗传学异常恶性克隆细胞逐渐取代正常造血MDS去甲基化治疗研究进展4特征MDS典型特征:骨髓中异常增高的原始细胞外周血成熟细胞减少发育异常的外周血细胞功能异常MDS去甲基化治疗研究进展5细胞遗传学细

胞遗传学异常较常见(>50%)DüsseldorfRegistry:1080例MDS患者染色体异常的发生率goodintermediatepoorMDS去甲基化治疗研究进展6流行病学危险因素老年男性曾有抗癌治疗，例如

化疗和/或放疗环境毒素接触史，例如有机溶剂吸烟先天性和遗传性疾病，例如范可尼贫血~30%为继发MDS大多数为治疗相关的MDS(t-MDS)MDS去甲基化治疗研究进展7流行病学010203040506

0<3030-4040-5050-6060-7070-8080-90Age(years)Incidence(per100,000peryear)MaleFemaleMDS是一类老年性疾病:70岁以上年龄组最高发2

.1-12.6/100,000每年~50/100,000在70+年龄组MDS在男性中常见男性发病率随年龄增长显著增高M:F40岁~1.0M:F>70岁~2.25GermingUetal.Haematologica20

04;89:905-910MDS去甲基化治疗研究进展8不同年龄段的发病率MDS去甲基化治疗研究进展9全球MDS患病率分布－byTrinityReport10Russia:23,785AsiaPacific:417,090Japan:16,401EU:

123,547AF/ME:168,550LA:75,555US:54,302Canada:5,997AUS/NZ:4,171亚太地区占有全球一半以上MDS人口MDS去甲基化治疗研究进展10MDS发病率的比较－byTrinityRepor

t11RegionIncidenceRate(per100,000)IncidenceRate95%CIIncidence2008US3.83.66-3.9411,443Europe3.63.33-3.8226,085-G53.63.33-3

.8210,906-EuropeII3.63.33-3.8215,179AsiaPacific2.82.17-3.4390,021-Japan2.82.17-3.433,578-China2.82.17-3.4337,012Australia/NewZealand3.63.33-3.82

876Canada/LatinAmerica2.92.91-2.9917,544-Canada3.83.66-3.941,269-LA2.92.56-3.2416,275Africa/MiddleEast2.82.17-3.4336,976提示：中国MDS的发病率约

在2/100,000MDS去甲基化治疗研究进展11亚洲MDS分布－byIPSS分期系统ThethreestudiesfromAsiareportingIPSSclassificationallsuggestasmall

percentofpatientsinLowriskgroupandalmost50%ofpatientsinInt-1groupComparisonofstudiesfromJapanandotherAsiannationsalsoshowsimilardist

ributionsfortheFABclassification12StudyGeography:WestAverage:ChinaKoreaJapanLow8%5%11%26%Int-148%52%42%35%Int-227%30%29%21%High18%12%19%8%一项覆盖北京及上海1

3家top医院的调研显示：～50％的MDS患者为Int-2及高危患者MDS去甲基化治疗研究进展12临床表现MDS可以有症状也可以无症状症状包括:疲劳碰伤出血皮疹呼吸急促心动过速体重减轻发热厌食症状大多与血细胞减少

有关MDS去甲基化治疗研究进展13表观遗传学（epigenetics）1942年,沃丁顿（C.H.Waddington）首次提出表观遗传学(epigenetics)的概念1.基因序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2

.特征:(1)可遗传；(2)可逆性；(3)DNA序列本身不变MDS去甲基化治疗研究进展14表观遗传学的现象：DNA甲基化;组蛋白修饰;基因沉默等MDS去甲基化治疗研究进展15DNA甲基化➢DNA甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一➢DNA甲基

化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤（7-mG）➢DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。MDS去甲基化

治疗研究进展16SAMSAHNH2HNNOHCytosineNH2CH3NNOH5-Methyl-CytosineDNA甲基转移酶DNA甲基化SAM=S-adenosylmethionine;SAH=S-adenosylhomocysteine.www.mdanders

on.org/leukemia/methylation.•DNA的甲基化是在DNA甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG二核苷酸5'端的胞嘧啶转变为5'甲基胞嘧啶。这种DNA修饰方式并没有改变基因序列，但是它调控了基因的表达MDS去甲基化治疗研究

进展17DNA甲基转移酶1)DNMT1,持续性DNA甲基转移酶——作用于仅有一条链甲基化的DNA双链,使其完全甲基化,可参与DNA复制双链中的新合成链的甲基化,DNMT1可能直接与HDAC(组蛋白去乙酰基转

移酶)联合作用阻断转录2)DNMT3a、DNMT3b从头甲基转移酶,它们可甲基化CpG,使其半甲基化,继而全甲基化。从头甲基转移酶可能参与细胞生长分化调控,其中DNMT3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用。MDS去甲基化治疗研究进展18DNA甲基转移酶作用机理CGCGCGG

CGCGCCH3CH3CH3DNMT1CGCGCGGCGCGCCH3CH3CH3CH3CH3CH3CGCGCGGCGCGCCGCGCGGCGCGCCH3CH3CH3CGCGCGGCGCGCCH3CH3CH3

CH3CH3CH3DNMT3aDNMT3b全甲基化DNA半甲基化DNAMDS去甲基化治疗研究进展19CpGIslands1)在基因组的某些区域中，CpG序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富

集区，形成所谓的CpG岛2)CpG岛通常位于基因的启动子区或是第一个外显子区.3)健康人中，CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态，而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的MDS去甲基化治疗研究进展20M

DS去甲基化治疗研究进展21DNA甲基化与MDS甲基化状态的改变是MDS的一个重要特征,包括：1.基因组整体甲基化水平降低；2.CpG岛局部甲基化水平的异常升高；从而导致的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、

原癌基因的表达)和抑癌基因的不表达。MDS去甲基化治疗研究进展22CommonGenesHypermethylatedinAdvancedMDSHyper-MethylatedGeneGeneFunctionMDS(%)CalcitoninCa++boneresorpti

on40–80p15INK4bCyclin-depkinaseinhibitor20–79p16INK4bCyclin-depekinaseinhibitor<10ZO-1Closedasmallringprotein<10FHITOpenreadingframe<10Adap

tedfromClausR.andM.Lubbert.Oncogene.2003;22:6489-96.MDS去甲基化治疗研究进展23p15INK4b定位于染色体9P21位点附近编码细胞周期蛋白依赖

激酶抑制因子（CDKI），控制细胞周期过程。P15的失活，引起G1期缩短，细胞周期加速，特别是DNA在没有修复前过早的进入S期。故P15及其产物是抑制细胞生长的重要途径，特别是负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转化中起到重要作用。MDS去甲基化治疗研究进展24P15INK4

b作用机理CD-CDK4/6（细胞周期蛋白依赖激酶复合物）RB蛋白（视网膜母细胞瘤蛋白）磷酸化促进P15基因CDK1(细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子)STOPMDS去甲基化治疗研究进展25020406080100020406080100120

140t(months)psurvivalAssociationBetweenSurvivalandp15MethylationStatusinMDSQuesnel,etal.Blood.1998;91:2985.MethylatedUnmethylatedP=0.049MDS

去甲基化治疗研究进展262010年第二版NCCN指南关于MDS的治疗MDS去甲基化治疗研究进展27目录原发MDS分型系统治疗低危中危-1的治疗中危-2高危的治疗MDS去甲基化治疗研究进展28原发MDS分型系统MDS的FAB分类FAB分型外周血原始细胞%骨髓原始细胞%难治性贫血（RA）<1<5

环形铁粒幼细胞性难治性贫血伴（RARS）<1<5难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）<55~20难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）>=521~30慢性粒-单核细胞白血病(CMML)（单核细胞>1,000/mcl血）<55~20MDS去甲基化治疗研究进展29原发MDS分型系统2008

WHO分型分类外周血骨髓难治性血细胞减少伴有单系增生异常（RCUD）一系或两系血细胞减少一系细胞增生异常≥10%，原始细胞<5%环形铁粒幼细胞性贫血（RARS）贫血，无原始细胞只有红系发育异常，原始细胞<5%，铁粒幼细胞≥15%难治性血

细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）j血细胞减少，单核细胞<1×109/L≥2系细胞增生异常且>10%，原始细胞<5%，铁粒幼细胞≥15%难治性贫血伴有原始细胞增多1型（RAEB-1）血细胞减少，原始细胞<2%~4%，单核细胞<1×109/L单系或多系增生异常，无Auer小体，原始细胞5

%~9%难治性贫血伴有原始细胞增多1型（RAEB-2）血细胞减少，原始细胞5%~19%，单核细胞<1×109/L单系或多系增生异常，有或无Auer小体，原始细胞10%~19%MDS未能分类（MDS-U）血细胞减少单系或无增生异常，但有典型的MDS的细胞遗传学异常，原始细胞<5%MDS伴孤

立的del（5q）贫血，血小板正常或增加只有红系增生异常，原始细胞<5%，孤立del（5q）MDS去甲基化治疗研究进展30骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）的WHO分型分型外周血骨髓慢性粒单核细胞白血病（CMML

-1）单核细胞>1×109/l原始细胞<5%≥1系的病态造血原始细胞<10%CMML-2单核细胞>1×109/l原始细胞5%-19%或者有Auer小体≥1系的病态造血原始细胞10%-19%或者有Auer小体不典型的慢性髓细胞白血病，Bcr-Abl阴性白细胞

13×109/l，中性粒细胞前体细胞>10%原始细胞<20%细胞计数高，原始细胞<20%幼年型粒单细胞白血病单核细胞绝对值>1×109/l原始细胞<20%单核细胞绝对值>1×109/l原始细胞<20%MDS/MPN，未分类型既有病态造血，又有骨髓增殖性疾病的特点

，但是不符合MDS或者MPN既有病态造血，又有骨髓增殖性疾病的特点MDS去甲基化治疗研究进展31初发MDS的分型系统IPSS存活及AML演变分值预后因素00.51．01.52．0骨髓原始细胞数%r<55~10---11~2021~30核型s好中等差细胞减少的系列t

0/12/3MDS去甲基化治疗研究进展32初发MDS的分型系统IPSS危险类型IPSS分型%积分不治疗中位生存期（年）不治疗25%转化为急性白血病的时间(年)低(33)05.79.4中危-1(38)0.5-1.03.53.3中危-2(22)1.5-2.01.11.1高危(7)≥2.50.40.2M

DS去甲基化治疗研究进展33IPSS危险度*分类—患者分布StudyGeography:WestAverage:ChinaKoreaJapanLow8%5%11%26%Int-148%52%42%35%Int-227%30%29%21%Hig

h18%12%19%8%MDS去甲基化治疗研究进展34MDS去甲基化治疗研究进展35TreatmentLOW,INT-1MDS去甲基化治疗研究进展36MDS去甲基化治疗研究进展37TreatmentINT-2,HIGHMDS去甲基化治疗研究进展3

8MDS去甲基化治疗研究进展39MDS去甲基化治疗研究进展40国内MDS的治疗现状MDS去甲基化治疗研究进展41国内关于MDS治疗的专家意见MDS患者选择治疗方案的基本原则是个体化：对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细胞减少，而基本上没有恶性表征

的患者，治疗目标则应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量；对于有明确白血病基本表征的患者，治疗目标是杀灭恶性克隆，恢复正常造血功能。MDS去甲基化治疗研究进展42在给一个确诊的MDS患者作治疗决策时，主要考虑以下3点：

①患者的国际预后积分系统(IPSS)危度分组②患者的年龄③患者的体能状况MDS去甲基化治疗研究进展43儿童MDS的治疗1绝大部分儿童MDS应将SCT作为首选治疗。7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患

儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。对晚期MDS应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT。如果疾病进展可考虑单倍体SCT。现有资料表明这些患者在移植前是否接受强化疗及骨髓原始粒细胞的比例对患者移植后生存率和复

发率并无影响。2药物治疗，如免疫抑制药(环孢霉素、ATG)和DNA甲基化酶抑制药(5-AC和DAC)，除有ATG治疗儿童MDS的小系列报道外，其他药物极少有用于儿童MDS的治疗。MDS去甲基化治疗研究进展44

MDS去甲基化治疗研究进展45国内常用药另外还有：沙利度胺罗盖全胸腺五肽小剂量激素类（泼尼松美卓乐）免疫球蛋白MDS去甲基化治疗研究进展46常用中药制剂✓益血生胶囊✓多糖蛋白片✓参归养血片✓复方皂矾丸

✓再造生血片✓知柏地黄丸✓三七片✓云南白药MDS去甲基化治疗研究进展47去甲基化药物地西他滨治疗MDS经验与体会MDS去甲基化治疗研究进展48STOPFullymethylatedDNASilencingDNAreplicatio

nMtaseDACSTOPMaintainedSilencingFullymethylatedDNAUnmethylatedDNAReactivatedGeneExpressionHemi-methylated

DNACH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3Differentiation-Apoptosis-Senescence-Enhan

cedImmuneResponseMechanismofEpigeneticTherapyCourtesyofIssa,JPMDS去甲基化治疗研究进展50RiboseNNH2NONNNH2NON5-azacytidine5-aza-CRNNH2NONDeoxy

riboseDecitabine5-aza-CdR抗甲基化治疗新药地西他滨(Decitabine)阿扎胞苷（Azacitidine）MDS去甲基化治疗研究进展51DecitabinePhase3StudyDesign◆Open-label,1:1randomized,multi-c

enterstudyintheUSandCanadaEligiblePatients(n=170)Decitabine+SupportiveCare*(n=89)RANDOMIZEDSupportiveCa

re*(n=81)Stratification•IPSSClassification•PriorChemotherapy•StudyCenterStudyD-0007*Antibiotics,GrowthFactorsand/orTransfusionsSabaHI,etal

.JClinOncol.2005;23(suppl16S):570s.Abstract6543..MDS去甲基化治疗研究进展52Response*toDecitabine(ITT)IWGResponseR

ateDecitabine(n=89)SupportiveCare(n=81)OverallResponseRate(CR+PR)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Hematologicimprovement

(HI)15(17%)**8(9%)7(8%)12(13%)0(0%)0(0%)0(0%)6(7%)**P-value<.001fromtwo-sidedFisher’sExactTestStudyD-0007*ChesonBDBlood.200096:3

671-3674.SabaHI,etal.JClinOncol.2005;23(suppl16S):570s.Abstract6543.MDS去甲基化治疗研究进展53MedianTimetoAMLorDeathMDSGroupDecitabineMonths(range)Supportiv

eCareMonths(range)Log-rankP-valueAllpatients12.1(0.3+–22.3)n=897.8(0.3–21.0+)n=81.160Treatmentnaïve12.3(0.3+–20.1+)n=697.3(0.3–21.0

+)n=65.082Int-2/Highrisk12.0(0.4+–22.3)n=616.8(0.3–21.0+)n=57.028Highrisk9.3(0.4+–19.9)n=232.8(0.3–13

.5)n=21.010StudyD-0007+CensoredDataSabaHI,etal.JClinOncol.2005;23(suppl16S):570s.Abstract6543.MDS去甲基化治疗研究进展54TimetoAMLorDeathAllPatients(n

=170)2-sidedlog-ranktestforhomogeneityofsurvivaldistributions,P=.160SabaHI,etal.JClinOncol.2005;23(suppl16S):570s.Abstract6543.

Decitabine(n=89)SupportiveCare(n=81)0204060801000100200300400500600700Survival(days)withoutAMLPercentalivewithoutAMLMDS去甲基化治疗研究进展55Tim

etoAMLorDeathInt-2&HighRiskPatients(n=118)2-sidedlog-ranktestforhomogeneityofsurvivaldistributions,P=.028Decitabine

(n=61)SupportiveCare(n=57)SabaHIandWijermansPWSeminHematol.2005;42(3Suppl2):S23-31020406080100010020030040

0500600700Survival(days)withoutAMLPercentalivewithoutAMLMDS去甲基化治疗研究进展56TimetoAMLorDeathHighRiskPatients(n

=44)StudyD-00072-sidedlog-ranktestforhomogeneityofsurvivaldistributions,p=0.010Decitabine(n=23)SupportiveCare(n=21)SabaHIandWijermansPWSeminHemat

ol.2005;42(3Suppl2):S23-310204060801000100200300400500600700Survival(days)withoutAMLPercentalivewithoutAMLMDS去甲基化治疗研究进展57Phase

3AdverseEventsGrades3&4Decitabinen=83(%)SupportiveCaren=81(%)MedDRAPreferredTermGrade3Grade4Grade3Grade4Bloodandlymphaticsystemdisorders中性粒细胞教减少

8(10)64(77)20(25)20(25)血小板减少18(22)52(63)22(27)13(16)贫血9(11)1(1)11(14)1(1)发热性中性粒细胞减少14(17)5(6)3(4)0(0)白细胞减少7(8)12

(14)4(5)2(2)Gastrointestinaldisorders恶心1(1)0(0)3(4)0(0)便秘2(2)0(0)1(1)0(0)腹泻0(0)0(0)1(1)1(1)腹痛2(2)0(0)3(4)0(0)口腔黏膜瘀斑2(2)0(0)1(1)0(0)StudyD

-0007SabaHI,etal.JClinOncol.2005;23(suppl16S):570s.Abstract6543MDS去甲基化治疗研究进展58适应症地西他滨适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初

治，复治MDS患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：RA，RARS,RAEB，RAEB-t,CMML.2006年，美国FDA批准了地西他滨注射液的上市申请。副作用：主要表现为骨髓抑制。MDS去甲基化治疗研究进展59AZ

A-001phaseIIIstudyAZA75mg/m2/dx7dq28d(n=179)CCR(n=179)Randomization•BestSupportiveCare(BSC)only•LowDoseAra-C(LDAC,20mg/m2/dx14dq4-6weeks)•S

tdChemo(7+3)CentralPathReviewCCRSelection358ptswithhigherriskMDS(RAEB,RAEB-T,CMML)IPSSint2orhighFenaux.Blood110:abst817,2007•Medi

anage69yrs•IPSS:high47%,int-240%,NC13%•AZAmedian9cycles•medianFU21moMDS去甲基化治疗研究进展60OverallSurvivalAzacitidinevsCCRFenaux.Blood110:abst817,2

007P=0.0001MDS去甲基化治疗研究进展61适应症2004年5月，阿扎胞苷（商品名：维达扎）由Pharmion公司开发上市成为首个获得FDA批准的表观遗传药物。尤适应于中危2型或高危疾病的MDS患者。用于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。MD

S去甲基化治疗研究进展62Decitabinevs.AzacitidineAzacitidine和Decitabine均为胞嘧啶甲基化的有效抑制物。可与DNA结合，抑制DNMT（DNA甲基转移酶）的活性，随着细胞分裂次数的增加，DNA甲基化

程度进行性的降低，使因高度甲基化而失活的基因表达上调。63MDS去甲基化治疗研究进展63Decitabinevs.AzacitidineDecitabine拥有更快的起效时间和更高的MDS克隆细胞清除率。Decitabine可能拥有更高的CR。两者的比较研究还在进行中

。MDS去甲基化治疗研究进展64去甲基化药物无效目前认为：一旦出现下述情况即认为属“去甲基化药物无效”，包括：缺乏CR、PR及血液学改善或直接进展至AML，尤其是外周血细胞计数的失调控（增殖）或阻止继续治疗的过度毒性。判断治疗失败之前

的最小疗程数为4-6个。MDS去甲基化治疗研究进展65小结1染色体分析对地西他滨治疗的选择有重要帮助，或地西他滨能够改善骨髓染色体核型。2地西他滨治疗后中性粒细胞减少引起的感染必须重视和积极预防。3国内或省内应该开展地西

他滨治疗MDS长期生存研究。MDS去甲基化治疗研究进展66