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LGG患者治疗进展1背景2LGGs概述➢低级别胶质瘤(low-gradegliomas,LGGs)是指WHO分类为I或II级的胶质瘤,占胶质瘤的15%～25%➢典型的LGGs患者为年龄在20～40岁的青年人，多因癫痫发作而就医➢66.4%低级别胶质瘤患者在术后5年内发

生肿瘤的恶变➢起病隐匿、自然病史长，弥散性生长，或向恶性转化等决定预后的特质众多，使其全面治疗成为了神经肿瘤学中最具争议的主题之一➢患者的临床预后差异很大，文献报道低级别胶质瘤患者的5年生存率从27%到85%不等陈忠平.低级别胶质瘤的治疗决策.中国神经肿瘤杂志.2008；6（2）：75-783

2015版NCCN指南简化了危险因素分层提示高危患者的临床普遍性NCCNGuidelinesforCentralNervousSystemCancers（2015）2015版NCCN指南将预后因素进行了简化，仅保留了年龄40岁的界限

和手术全切与否两个条件①低风险组：年龄≤40岁，肿瘤全切。两者全具备②高风险组：年龄＞40岁，或者肿瘤次全切除。两者具备其一。将有更多的患者会被归类为“高危型”4高危型较低危型显著降低OS和PFS高危型,OS,3.9高危型,PFS,1.9低危型,OS,10.8低危型,PFS,6.2OS/

PFS(年)高危型低危型P＜0.0001P＜0.0001Daniels采用EORTC预后指数系统对美国Intergroup86-72-51试验的203例成人幕上低分级胶质瘤进行再分析,证明该系统有效,确认肿瘤切除程度、组织学分

型、肿瘤直径和患者神经功能MMSE评分对患者生存期有明显影响,而放疗剂量(50.4Gy对64.8Gy)则没有显著差别。DanielsTB,etal.ValidationofEORTCPrognosticFactorsforAd

ultswithLow-GradeGlioma:aReportUtilizingIntergroup86-72-51.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011Sep1;81(1):218-246此外，癫痫是LGG患者的最常见的问题之一系列1,癫痫,1

7系列1,阅读障碍,18系列1,影响家庭生活,19系列1,未来不确定性,22系列1,较难进行合适地表达,24患者比例（%）研究设计：一项全国性、多中心（荷兰11家医院）、横断面调查；纳入195例成年LGG患者，100例NHL/CLL患者，205例健康人群。701化疗

或or不化疗？低级别胶质瘤患者是否需要化疗？02TMZ标准方案TMZ辅助化疗TMZ在LGG患者中使用的数据0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目录8LGG患者是否需要化疗？•减少复发！•获益更多！•过度医疗？•增加副作用9Phasestudyofradiationtherapywit

horwithoutprocarbazine,CCNU,andvincristine(PVC)inlowgradeglioma.RTOG9802withAlliance,ECOGandSWOG.Ⅲ期临床研究：放疗±甲基苄肼、CCNU和长春新碱（PVC）治疗低级别胶质瘤

.RTOG9802与ECOG、SWOG联合开展.JanC.Buckner,StephanieL.Pugh,EdwardG.Shaw,MarkR.Gilbert,GeoffreyBarger,StephenCoons,Pet

erRicci,DennisBullard,PaulD.Brown,KeithStelzer,DavidBrachman,JohnH.Suh,ChristopherJ.Schultz,Jean-PaulBahary,Barbar

aJeanFisher,HaroldKim,AlbertD.Murtha,WalterJ.CurranJr.,MineshP.Mehta10研究设计低风险高风险组1=观察组年龄<40完全切除年龄≥40，不完全切除或活检分层依据：胶质瘤类型（A、O、OA*）；KPS

；年龄；影像增强随机分组组2=一线放疗（n=126）（54Gy/30次）组3=一线PCV×6+放疗（n=125）治疗周期CCNU110mg/m2（第1天）PCBZ60mg/m2（第8-21天）VCR1.4mg/m2（第8和29天）随访11.9年•研究目的–评估放疗联合化疗治疗低

级别脑胶质瘤的有效性及安全性•研究终点：总生存率、无进展生存和安全性*备注：A：星形细胞瘤；0A：少突星形细胞瘤;O：少突胶质细胞瘤11一线化疗VS.不化疗高危LGGs的无进展生存延长6.6年12放疗后的时间（年）PFS（%）RT1269263433023RT+PCV125897870625210

316.6年12一线化疗VS.不化疗更显著提高10年PFS达30%RT,5年,44.10%RT,10年,20.90%RT+化疗,5年,61.20%RT+化疗,10年,50.50%PFS（%）RTRT+化疗13一线化疗VS.不化疗高危LGGs的总生存延长5.5年12放疗后的时间（年

）OS（%）RT12610991755645RT+PCV12510590827262163513.35.5年14一线化疗VS.不化疗更显著提高10年OS达20%RT,5年,63.10%RT,10年,40.10%RT+化疗

,5年,72.30%RT+化疗,10年,60.10%OS（%）RTRT+化疗15高危低级别胶质瘤患者一线化疗是更优选！小结：◆RTOG9802研究是一项旨在评估单纯一线放疗VS.一线化疗+放疗的疗效及安全性的研究，是目前低级别

胶质瘤中随访时间最长的III期研究，随访时间总计11.9年。这是证实2级胶质瘤患者治疗后生存期延长的首个前瞻性试验◆研究结果显示：低级别胶质瘤术后一线辅助化疗，可显著延长中位总生存达5.5年，显著提高10年总生存率达20%1601化疗或or不化疗？低级别胶质瘤患者是否需要化疗？02TMZ标准方案

/TMZ辅助化疗TMZ在LGG患者中使用的数据0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目录17AphaseIIstudyofatemozolomide-basedchemoradiotherapyregimenforhigh-risklow-gradegliomas:Preliminary

resultsofRTOG0424RTOG0424：多中心、II期临床研究，旨在评估术后Stupp方案治疗新诊断高危LGGs患者的疗效及安全性BarbaraJeanFisher,JeffLui,DavidR.Macdonald,GlennJayLesser,Ste

phenCoons,DavidBrachman,SamuelRyu,MariaWerner-Wasik,Jean-PaulBahary,ChenHu,MineshP.MehtaandRadiationTherapyOncologyGroupJournalofClinicalOncology,201

3ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement),201318研究设计•背景：–一项仍在进行中的多中心、II期临床研究，该研究2005年由R

adiationTherapyOncologyGroup发起•目的:–旨在评估术后stupp方案治疗新诊断高危LGGs患者的疗效及安全性•方法：–纳入136例新诊断LGGs患者观察。治疗：放疗（54Gy/30fractions）；替莫唑

胺:75mg/m2/天，口服，共6周；随后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重复，结果将和EORTC22844和22845试验中的“高危”患者比较；中位随访时间4.1年，至少随访3年。•研究终点–主要终

点3年OS–次要终点为PFS和毒性、神经认知功能19入选标准•新诊断低级别胶质瘤患者且具有以下三个或以上不良预后因素：–年龄≥40岁–术前肿瘤直径≥6cm–肿瘤越过中线–术前神经功能状态>1–星行细胞瘤为主20术后stupp方案显著提高高危LGGs患者生存率系列1,

三年OS,73.10%系列1,三年PFS,59.20%生存率%•三年OS为73.1%（95％CI:65.3-80.8％），较历史数据比较P<0.0001•三年PFS为59.2％（95％CI:50.7-67

.8％）Thisstudyisongoing,21术后stupp方案未显著增加不良反应发生率系列1,3级毒性反应,43%系列1,4级毒性反应,10%¾级毒性反应发生率•主要的毒性反应是血液毒性和胃肠反应，胃肠反应主要为恶心和

呕吐22对RTOG0424研究解读➢标准Stupp方案治疗具高危因素的低级别胶质瘤，疗效显著➢三年OS达73.1%，这一结果较历史数据54%比，具统计学差异（P<0.0001）23Brada研究：LGG患者

术后TMZ治疗24研究设计•研究设计：单臂、II期临床研究；入选30例成年LGG患者，29例纳入疗效分析，中位随访3年；•研究目的：旨在评估TMZ治疗LGG的疗效；•入选标准：经组织学确认为II级星形细胞瘤、II级少突胶质细胞瘤、II级混合型少突星形细胞瘤，且肿瘤可经影像学评

估的稳定期或进展期成年LGG患者；既往仅接受手术治疗，未其他抗肿瘤治疗。•主要终点：MRI评估的缓解率*；成年LGG患者既往仅接受手术治疗（n=30）TMZ200mg/m2odx5d，q28d（最多治疗12个周期）疾病进展或毒性不

耐受*如果研究中缓解率≤30%，则认为TMZ无效，无需进一步研究；•研究期间评估：–MRI检查：开始化疗前2周进行首次MRI检查，随后在治疗第一年中每3个月，第二年和第三年中每6个月进行一次；–HQoL评估：基线、每个治疗周期后及随访期每3个月和6个月评估。25术后TMZ

化疗3年PFS达66%、3年OS达82%OSPFS生存概率（%）生存概率（%）66%82%76%87%26影像学缓解：疾病控制率达96%部分缓解最小缓解疾病稳定疾病进展星形细胞瘤/混合型（n=19）5%58%32%5%少突胶质细胞瘤

（n=10）20%30%50%0%所有患者（n=29）10%48%38%4%•研究者观察到最大缓解在中位12-15个月出现；最小缓解在中位8个月出现；27术后TMZ化疗有效改善患者生活质量，降低癫痫发作频率系列1,所有患者,96%系列1,肿瘤缓解患者,66%系列1,肿瘤无缓解患者,41%

生活质量改善患者比例（%）P＜0.001•研究还显示：27例既往有癫痫发作史的患者在化疗期间，有14例患者癫痫发作频率降低；28术后TMZ化疗耐受良好•研究共完成了324个周期的TMZ治疗；83%的患者完成了12个月的治疗；系列1,血

液学毒性（III/IV级）,20.0%系列1,便秘（III级）,6.7%系列1,恶心/呕吐（III级）,3.3%严重不良事件发生率（%）29小结•TMZ单药用于既往仅接受手术治疗的LGG患者疗效显著：–3年OS达82%，3年PFS达66%；临床缓解率高；–可显著改善LGG

患者生活质量，减少癫痫发作频率；•TMZ治疗LGG依从率高，耐受性良好。30术后TMZ标准化疗方案，显著改善患者生存，同时能提高患者生活质量，减少癫痫发作频率3101化疗或or不化疗？低级别胶质瘤患者是否需要化疗？02TMZ标准方案TMZ辅助化疗TMZ在LGG患者中使用的数据

0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目录32TMZ21天剂量密度方案一线治疗复发或进展期LGG33研究设计•研究设计：前瞻性、II期临床研究；纳入30例既往无化疗或放疗治疗史的复发性或进展期LGG患者；•研究目的：旨在评估TMZ21天剂量密度方案治疗复

发性或进展期LGG的疗效及安全性；•入选标准：经组织学确认的成年LGG患者；仅接受手术治疗，出现放射学进展，肿瘤可经影像学评估，且肿瘤标本可评估1p/19缺失和MGMT启动子甲基化状态；体能状态评分≥60。

•主要终点：客观缓解率（CR+PR）成年进展期LGG患者（n=30）TMZ75mg/m2odx21d，q28d（最多治疗12个周期）•治疗期间评估：–每个周期前进行一次，体格检查及神经专科查体；–每3个周期

进行一次MRI扫描；34疾病控制率达86.7%DCR：86.7%系列1,完全缓解,0.0%系列1,部分缓解,30.0%系列1,疾病稳定,56.7%系列1,疾病进展,13.3%患者比例（%）35PFS达21.8个月、OS尚未达到PFS中位PFS21.8个月1y-PFS73%2

y-PFS43%OS中位OS未达到1y-OS97%2y-OS79%36PFS亚组分析*显示：MGMT甲基化状态可能与PFS相关P=0.0617.7个月中位PFS1y-PFS2y-PFSMGMT甲基化未达到86%57%非MGMT甲基化17.7m52%31%*单因素分析；37OS亚组分

析*显示：MGMT甲基化及1p/19q状态均与OS显著相关MGMT甲基化vs.非MGMT甲基化1p/19q缺失vs.无1p/19q缺失1p/19q缺失1p/19q完整P=0.044P=0.034MGMT甲基

化非MGMT甲基化*单因素分析；多因素分析中，仅1p/19q缺失是OS显著影响因素，而MGMT并非显著预后因素（p=0.12）。38不良事件发生率低，且较轻微1-2级（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少13.73.33.3淋巴细胞减少27200血小板减

少6.73.30恶心6.73.30便秘23100肌酐升高700转氨酶升高1700伴淋巴细胞减少的感染700•研究显示：TMZ3周延长方案治疗不良事件发生率低，且较轻微，以1-2级毒性较多见。39小结•TMZ21天剂量密度方案治疗无放疗和化疗史的进

展期患者疗效显著，且耐受性良好：–疾病控制率达86%；1年PFS达73%；–62%有症状的患者癫痫发作减少；–毒性可控；•本研究中MGMT甲基化患者PFS及OS均有显著延长，而1p/19q状态与PFS和缓解率无显著相关

，提示1p/19q完整的肿瘤可能对延长方案敏感；但仍需大型随机对照研究进一步评估。40TMZ49天剂量密度方案治疗41研究设计•研究设计：前瞻性、II期临床研究；共纳入44例新诊断或复发性LGG患者，其中27%患者既往接受过放疗，无患者接受过化疗。中位随访

39.4m，中位治疗周期为4.7个周期。•研究目的：旨在评估TMZ49天剂量密度方案治疗LGG患者疗效及安全性；•入选标准：经组织学确认的新诊断的或复发性成年LGG患者；肿瘤可经MRI评估，且肿瘤标本可评估1p/19缺失和MGMT启动子甲基化状态；体能状态评分≥70。•治疗期间评估：–

每2周进行一次血液学检查；–每个周期进行一次MRI检查；成年新诊断的或复发性LGG（n=44）TMZ75mg/m2odx49d，q77d治疗至疾病进展或毒性不耐受•主要终点：最佳缓解率（CR+PR）；•次要终点：PFS、OS、安全性和治疗毒性。42疾病控制率达

95%DCR：95%系列1,完全缓解,0%系列1,部分缓解,20%系列1,疾病稳定,75%系列1,疾病进展,5%患者比例（%）43中位PFS达38个月，中位OS＞72个月PFSOS91%57%34%98%87%73%生存概率（%）生存概率（%）44

MGMT甲基化患者PFS、OS延长P=0.008甲基化非甲基化删失中位PFS47个月30个月PFSOS生存概率（%）生存概率（%）•共20例患者可评估MGMT状态，其中12例为MGMT甲基化，8例为非甲基化甲基化非甲基

化删失中位OS未达到29个月451p或19q缺失患者PFS、OS延长PFSOS生存概率（%）生存概率（%）1p/19q缺失1p/19q完整删失中位PFS45个月34个月1p/19q缺失1p/19q完整删失HR：0.17P=0.0246PFS、OS

预测因素分析（单变量分析）•1p或19q缺失或两者共缺失似乎可预测患者OS，但无统计学意义，研究者考虑可能是由于样本量小所致。47治疗相关不良事件发生率低且程度轻微，大多可在治疗中止后恢复2级，n3级，n4级，n贫血000共济失调00

0便秘300疲乏800肝脏毒性110高血糖100感染*100白细胞减少1650性力改变100淋巴细胞减少1060恶心/呕吐310中性粒细胞减少1131瘀斑010血小板减少232#血栓001体重下降100*伴中性粒细胞减少；#1例患者为免疫性血小板减少性紫癜48小结•TMZ49天剂量密度

方案疗效似乎优于历史数据中标准方案的疗效，且耐受性良好；–疾病控制率达95%；–中位PFS达38个月，而中位OS＞72个月；–治疗相关不良事件发生率低且程度轻微，大多可在治疗中止后恢复•研究显示肿瘤M

GMT甲基化及1p/19q状态与OS相关；•与既往使用标准方案治疗的研究相比，非MGMT甲基化患者的中位PFS延长，提示TMZ剂量密度方案或许可以克服MGMT介导的TMZ耐药。49TMZ剂量密度方案，或许能成为LG

G胶质瘤患者的一种更优选择！将来，仍需更多的研究来证实50研究设计结果RTOG9802251位2级胶质瘤患者随机分组，即为单纯一线放疗VS.一线化疗+放疗OS：一线放疗组7.8年，一线化疗+放疗组13.3年，该研究明确了化疗对所有类型的播散

性胶质瘤均有效RTOG0424纳入136例高危LGGs患者，评估TMZ标准治疗方案（Stuup方案）的疗效及安全性三年OS达73.1%，证实TMZ标准治疗方案用于高危LGGs，可显著改善生存Brada研究纳入30例

成年LGG患者，给予术后TMZ化疗（TMZ200mg/m2odx5d，q28d，最多12个周期）3年OS达82%，可显著改善LGG患者生活质量，减少癫痫发作频率TMZ21天方案纳入30例复发或进展LGG患者，给予TMZ75mg/m2odx21d，q28d（最多治疗12个周期）疾病控制率达8

6%；1年PFS达73%；62%有症状的患者癫痫发作减少TMZ49天方案纳入44例LGG患者，给予TMZ75mg/m2odx49d，q77d，评估疗效及安全性疾病控制率达95%；中位PFS达38个月，而中位OS＞72个月研究概览51谢谢！52