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I期临床试验▪目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。▪1．人体耐受性试验▪2．药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。▪II期临床试验▪目的：确定药物疗效适应症和

副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合‘四性’原则：▪代表性试验抽样应符合总体规律。▪重复性研究结果经得起重复检查。▪随机性分组应符合随机分配原则。▪合理性试验设计要合理。2.药效评定标准▪一般采用四级标准：▪痊

愈、▪显效、▪好转。▪无效。▪以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。3.不良反应评价A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。B型：特异性反应。III期临床试验▪II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。▪目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。I

V期临床试验▪即上市后临床试验，又称上市后监测。▪目的：进一步考察新药的安全有效性。▪包括一下内容：▪1．扩大临床试验▪2．特殊对象临床试验▪3．补充临床试验对新药认识的阶段性▪一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。血浆药物浓度与药效第2章血浆药物浓度及监测的临床意义一、

血药浓度与药效相关性▪药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：▪剂量----------血药浓度----------药效▪个体差异个体内差异▪剂型及给药途径疾病状况▪疾病情况药物相互作用▪药物相互作用1地高辛血药浓度

与药效、中毒及心室率▪地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。▪地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。▪地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变➢异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。

➢外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。➢异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性▪击中就发动药物▪有些药物的

药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。▪如：单胺氧化酶抑制剂；▪利血平；▪抗肿瘤药等血药浓度监测一、靶效应、靶浓度▪靶效应――临床药物治疗的终点▪药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间

的治疗指标。▪靶浓度――药物治疗的中间性终点▪靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定▪适用于下列情况：▪1.找不到一个靶效

应作为治疗指标；▪2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；▪3.药物的治疗指数很小；▪4.新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性▪1．血药浓度监测局限性的原因：▪⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的▪数量变化及

药物在受体附近和组织中浓度不一致；▪⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药▪物；▪⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可▪明显影响药效；▪⑸同一剂量服用后，药效却不同。▪1．游离血药浓度的测定▪测定血浆游

离药物，可用下列方法：▪平衡渗透法▪超离心法▪超滤法▪凝胶滤过法▪药物与蛋白结合取决于：▪⑴药物与蛋白质的亲和力▪⑵药物浓度▪⑶蛋白质浓度▪⑷结合部位上是否有其它物质存在。▪1．唾液中药物浓度的测定▪与血浆血药浓度监测相比，其特点：▪⑴取样方便▪⑵血浆药物浓度为总浓度，

而唾液浓度为▪游离药物浓度▪⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围▪1．为新药建立合理的治疗方案▪2．预防性治疗药物的血药浓度监测▪3．治疗指数小的药物的血药浓度监测▪4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起▪的症状极易混淆▪5．药物口服吸

收不规则▪6．疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）▪一、TDM的目的和意义▪给药方案个体化▪二、在什么情况下，那些药物需要TDM▪1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物▪2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物▪3.在某些病理状态下▪4.合并用药时，药物之间的相互作用

▪5.需要长期服用的药物▪6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物▪三、TDM的方法▪HPLC▪荧光法▪放射免疫法▪荧光偏振免疫法▪四、TDM的注意事项▪1．测试技术和方法必须具有高灵敏性▪2．血药浓度测定，必须正确认识其

临床意义和价值▪3．必须掌握好采药时间▪4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意▪义更大▪5．有些药物的代谢产物具有活性▪6．药物的旋光性▪7．样本必须及时测定。第3章临床药物动力学基础▪药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应

用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。▪临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法

应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorptionofdrug)▪药物吸收方式：▪简单被动扩散▪易化扩散▪主动转运▪胞饮等▪影响药物吸收的因素：▪药物的转运方式▪药物的理化性质▪给药途径▪剂型▪吸收部位的血流状况▪药物浓度1.1消化道吸收(g

astrointestinalabsorption)▪口腔吸收▪胃肠道吸收▪从胃吸收▪从小肠吸收▪从直肠吸收▪影响消化道吸收的主要因素：▪药物的理化性质▪剂型▪食物▪胃肠道的功能状态▪首过效应▪药物的相互作用▪1.2非消化道吸收(Non-GIabsor

ption)▪静脉给药▪肌肉注射▪皮下给药▪肺吸入▪皮肤给药2.药物的分布(distribution)▪a组织血流量▪b蛋白结合率：▪c体内特殊屏障:▪血脑屏障▪胎盘屏障3.药物的生物转化(biotransformation)▪主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：▪转化成无活性代谢物▪无活

性药物转变为有活性的代谢物▪将活性药物转化为其它活性物▪产生有毒物质4.药物的排泄(excretion)▪肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率▪胆汁排泄二、药物动力学基本概念1.房室模型(compartmen

tmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V22.动力学过程（速率过程,rateprocess)

2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数▪2.2零级速率（zero-orderrate)▪药物

得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。▪公式：dc/dt=-K0▪积分后得：c=c0-K0t▪K0为零级消除速率常数THANKYOUSUCCESS2023/4/19可编辑▪2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：▪

dc/dt=-Vmc/(Km+c)▪Km为米氏常数，Vm为最大速率▪当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：▪dc/dt=-Vmc/Km▪这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。▪当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：▪dc/dt=-V

m▪表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过一房室模型▪1.单次静脉注射▪c=c0e-kt▪lgc=lgc0–▪t1/2=0.693/k▪V=X0/C0▪CL=KVKt2.303二房室模型▪单次静脉给药▪c=Ae-αt+Be-βt▪lgc=lgB–βt/2.303▪Lgcr=lgA–αt/2

.303▪t1/2α＝0.693/α▪t1/2β＝0.693/β三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)▪Vd=X/C0▪Vd的计算：Vd＝X0/c0(V外推)▪Vβ＝

FX0/β.AUC(V面积)▪Vss=V1+V2+…(V稳态)▪在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态▪在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态▪意义：▪在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。▪体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间

液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。▪Vd分布情况▪3~5L药物主要分布在循环系统中▪肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在细胞外▪卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)▪~40L分布细胞外

液▪异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)▪100~200L分布‘深部’组织▪氯丙嗪20(2-20L/kg)▪2.清除率（Clearance,CL）▪指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。▪表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

▪总清除率CLs=CLr+CLh+CLother▪CLr肾清除率；CLh肝清除率。▪3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）▪K表示单位时间内体内药物消除的速率。▪K值具有可加性。▪Ks=Kr+Kh+

Kother▪t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。▪二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)▪一级消除：t1/2=0.693/K▪零级消除：t1/2=c0/2K0▪K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：

t1/2=0.693V/CL.▪4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)▪Ka是反映药物吸收快慢地一个指标。▪F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilit

yandbioeqivalence)▪1．生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。▪绝对生物利用度以iv给药作对照▪相对生物利用度以标准制剂作对照▪2．生物等效性▪评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品

能否产生相同的生物效应的指标。▪可通过生物利用来评价生物等效性。▪其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1–e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV2.口服

给药c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)达稳态时css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1

–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ平均稳态血药浓度css=X0VKτ负荷剂量L=X01–e-Kτ累积因子R=cssc1=11–e-Kτ2.口服多次给药cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-

Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]稳态时css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均稳态血药浓度css=FX0VKτ第4章药物处置及转化(Dispositionandbiotransf

orationofdrugs)▪一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)▪药物的生物转化分两个时期：▪第一相第二相▪药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物▪一般情况下生物转化使药物降低生物活性▪

有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如▪去氧苯比妥―――――苯巴比妥▪可待因―――――吗啡▪心得安―――――4－羟心得安▪无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物▪CTX―――――－醛磷酰胺1.药物代谢第一相（氧化反应）phaseImetabolism▪1.1微粒体中的药物代谢(

CYPmediatedbiotransformation)▪氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448▪芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：▪⑴起到抗原作用，使机

体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。▪⑵与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。▪⑶与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。▪还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。▪水解反

应：哌替啶被酯酶所酯解。▪1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)▪在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇脱氢酶▪单胺氧化酶▪还原反应和酯解作用2.药物代谢第二相（结合反应）(PhaseIImetabolism:conju

gation)▪2.1葡萄糖醛酸化反应▪2.2甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应▪甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸▪谷氨酸与对氨基水杨酸▪2.3乙酰化反应▪2.4甲基化反应▪去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用▪下，

甲基化为甲肾上腺素。▪2.5硫酸盐形成反应▪双氢雌酮、雌酮二、肝脏对药物的清除(drugclearancefromtheliver)▪肝脏对药物的萃取率（E）:▪E=▪▪流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的

药物浓度（肝静脉，Cv）▪CLH=QL.E▪CLH=QL.()CLint:肝内在清除率；▪Fu是血中游离药物的百分比。Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(ahigh-extractio

n-ratiodrug)▪这类药物的萃取率E>0.7。▪CLint>>QL▪上面公式可简化为：▪CLH=QL▪萃取的药物主要是：▪非结合型▪红细胞中的药物▪结合型的药物▪此类药物，肝清除药物的能力取决

于经如肝脏的药物总量。▪药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等▪对高萃取率药物的影响：▪血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；▪血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。▪当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd▪由于t1/2=0.7Vd/CL▪Vd上升使t1/

2延长。2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(apoor-extraction-ratiodrug)▪肝脏对药物萃取率相当低，E<<0.3▪QL>>CLint▪上面公式简化为：▪CLH=fu.CLint▪血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等▪药物的代谢取决于肝酶附近的药

物浓度，即游离药物的浓度。▪根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：▪1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物▪此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿▪2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏

感的药物▪药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.51实际肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint高萃取率药物II:Q

L>CLint低萃取率药物三、首过效应(First-passmetabolism)▪1．肝首过效应▪药物－肠道吸收－肝门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环▪首过效应取决于肝对药物的清除率。▪取决于QL/CLint的

比值。▪当QL>CLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率▪CLH=CLint▪当QL<CLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实▪际清除率。▪2.肠粘膜首过效应▪药物吸收在进入门脉之前，已被部分消除。异丙肾上腺素、多巴胺、氯丙嗪▪3.肺首过效应▪支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺－

O-甲基转移酶，吸入异丙肾上腺素时，药物在进入肺之前，被甲基化。四、环形过程(cycleprocess)▪1.唾液分泌药物▪2.胃液分泌▪3.肠循环环▪药物（po）iv,im▪▪肠吸收肝体循环▪▪部分排出从胆汁中▪首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10

K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间。五、药酶诱

导(Enzymeinduction)▪药酶诱导剂类诱导p-450细胞色素酶系▪巴比妥类p-450b(p450IIA)▪多环类p-448(p450I)▪甾体类p-450p药酶诱导效应的意义：▪1．加速药物代谢，降低药效▪巴比

妥类苯巴比妥、华发令、双香豆素等▪2．使某些药物转化为毒性产物▪a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）▪一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。▪b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性▪苯巴比妥――增强氟烷、扑热息痛的肝毒性▪3．疾病治疗▪黄旦病人▪新生儿

高胆红素血症▪氯霉素引起的灰婴综合症六、药酶抑制(Enzymeinhibition)▪对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。▪2.非竞争抑制：如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，▪它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。▪不提高本身的药物浓度。

▪THANKYOUSUCCESS2023/4/19可编辑