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4251G阴性杆菌感染的治疗4251卫生部办公厅关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知卫办医发〔2008〕130号一、重视和加强多重耐药菌（MDRO）的医院感染管理二、建立和完善对多重耐药菌的监测MRSA、VRE、

ESBLs、多重耐药的鲍曼不动杆菌三、预防和控制多重耐药菌的传播（一）加强医务人员的手卫生（二）严格实施隔离措施（三）切实遵守无菌技术操作规程（四）加强医院环境卫生管理四、加强抗菌药物的合理应用五、加强对

医务人员的教育和培训六、加强对医疗机构的监管二ＯＯ八年六月二十七日4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗24251多重耐药，MDR◼定义：对3种或3种以上不同种类的抗菌药物耐药称为多重耐药。C.Y.Wanget.Pandrug-resistantPse

udomonasaeruginosaamonghospitalisedpatients:clinicalfeatures,risk-factorsandoutcomes.ClinicalMicrobiologyandI

nfection,2006,12(1):63-684/19/2023G阴性杆菌感染的治疗34251泛耐药，PDR◼定义：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药。◼如：PDRPA，PDRABC.Y.Wanget.Pandrug-resistantPseudomon

asaeruginosaamonghospitalisedpatients:clinicalfeatures,risk-factorsandoutcomes.ClinicalMicrobiologyandInfection,2006,12(1):63-684/19/2023G

阴性杆菌感染的治疗44251MDR&PDR其他定义◼多重耐药的鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌定义为：对7类抗假单胞菌抗生素（抗假单胞的青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类，单环类，喹诺酮类，氨基糖苷类及多粘菌素）中至少5类耐药。◼如果

对上述7类抗假单胞抗生素均耐药，则可称为泛耐药。◼敏感性试验中耐药和中介都归为耐药。◼MatthewEFalagaset.Outcomeofinfectionsduetopandrug-resistant(PDR)Gram-negativebacter

ia.BMCInfectiousDiseases2005,5:244/19/2023G阴性杆菌感染的治疗54251革兰阴性杆菌分类类科属种革兰阴性兼性厌氧杆菌肠杆菌科埃希菌属爱德华菌属枸橼酸杆菌属沙门菌属志贺菌属克雷伯菌属肠杆菌

属哈夫尼亚菌属沙雷菌属变形菌属普鲁菲登菌属摩根菌属耶尔森菌属克鲁菌属大肠埃希菌迟钝爱德华菌弗劳地枸橼酸杆菌、丙二酸阴性枸橼酸杆菌伤寒杆菌、副伤寒甲杆菌痢疾、福氏志贺菌肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、坂崎肠杆菌、聚团肠杆菌蜂窝哈夫

尼亚菌粘质沙雷菌普通变形杆菌、奇异变形杆菌产碱普鲁菲登菌摩根杆菌结肠耶尔森菌鼠疫杆菌弧菌科弧菌属邻单胞菌属气单胞菌属嗜血菌属霍乱弧菌类志贺邻单胞菌嗜水气单胞菌流感嗜血杆菌、副流感杆菌4/19/2023G

阴性杆菌感染的治疗64251革兰阴性杆菌分类（续）类科属种革兰阴性需氧杆菌假单胞菌科假单胞菌属军团菌属产碱杆菌属布氏菌属鲍特菌属黄杆菌属弗朗西菌属铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌嗜肺军团菌粪产碱杆菌牛布氏杆菌百日咳杆菌脑膜败血型黄杆菌图拉热弗朗西杆菌奈瑟

球菌科不动杆菌属金氏杆菌属鲍曼不动杆菌、洛菲不动杆菌、醋酸钙不动杆菌金氏杆菌革兰阴性厌氧杆菌类杆菌科类杆菌属梭杆菌属脆弱类杆菌梭杆菌4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗74251◼临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群◼肠杆菌科◼非发酵菌群4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗842

51肠杆菌科（Enterobactericaeae）◼包括致病性较强、能引起人类传染病的菌属--鼠疫耶尔森菌、伤寒沙门菌◼能引起人类腹泻和肠道感染的菌属◼埃希菌属◼志贺菌属◼沙门菌属◼耶尔森菌属一、概述4/19/

2023G阴性杆菌感染的治疗94251与医院感染有关的条件致病菌◼枸橼酸杆菌属◼克雷伯菌属◼肠杆菌属◼泛菌属•沙雷菌属•变形杆菌属•普罗威登菌属•摩根菌属4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗104251◼有许多细菌既是肠道的正常菌群，

也是条件致病菌。◼在一定的条件下，能引起机会感染或二重感染。–1）机体抵抗力下降–2）寄居部位的改变–3）肠道菌群失调◼约有40种以上肠杆菌科的菌种可以在临床标本中出现。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗114251二、临床意义◼可致化脓性疾病、肺炎、脑膜炎、菌血症

以及伤口、泌尿道和肠道的感染。其中有些细菌是引起医院感染的重要病原。◼本科细菌占临床分离菌总数的50％和临床分离的革兰阴性杆菌总数的80％，◼将近50％的菌血症、70％以上的泌尿道感染和大量的肠道感染由肠杆菌科细菌引起。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗1

24251（一）人类肠道外感染◼除志贺菌外，许多肠杆菌科细菌均可引起肠外感染，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌等均可引起泌尿道、呼吸道、伤口和中枢神经系统的感染，且往往为医院感染。◼鼠疫耶尔森菌能引起甲类传染

病：鼠疫。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗134251（二）人类肠道感染◼肠杆菌科细菌也是人和动物肠道感染的重要病原。◼虽然本科中许多细菌均与腹泻有关，但比较明确的肠道病原菌是肠杆菌科中的埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属和耶尔森菌属。◼主要引起各种急、

慢性肠道感染、食物中毒、旅行者腹泻及肠热症等。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗144251三、生物学特性肠杆菌科细菌具有以下共同的生物学特性：1、形态特征：革兰阴性杆状或球杆状、无芽胞、多数有鞭毛，能运动，有致病性的菌株多数有菌毛；2、培养特性：

需氧或兼性厌氧，营养要求不高，在普通培养基和麦康凯培养基上生长良好；3、生化特性：–发酵葡萄糖（产酸或产酸产气）、–触酶阳性、–氧化酶阴性、–可将硝酸盐还原至亚硝酸盐。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗154251肠杆菌科的共同特

性1.形态染色相似：革兰阴性杆菌2.培养特性相同：普通培养基上生长良好3.生化反应活泼：发酵葡萄糖，氧化酶阴性，触酶阳性，还原硝酸盐为亚硝酸盐，O/F试验为发酵型。4.抗原构造复杂5.抵抗力弱6.易变异4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗164251四、微生物学检验

◼标本采集1．肠外标本采自不同的感染部位如血液、体液、呼吸道、伤口、尿液及其他各种标本。2．肠道标本宜在疾病的早期留取新鲜的粪便标本，挑取其中的脓血和粘液部分进行粪便培养。4/19/2023G阴性杆菌感

染的治疗174251革兰阴性杆菌感染的临床特点◼病前患者一般情况较差；◼院内感染多见；◼从呼吸道、泌尿生殖道、肠道、胆道等入侵；◼迁徙病灶少见；◼出现革兰阴性杆菌败血症双峰热、相对缓脉、部分病人体温不升；◼易发生感染性休克、多脏器功能衰竭、DIC

等。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗184251革兰阴性杆菌•产ESBL之肠杆菌科细菌•染色体介导TypeI（AmpC）酶的阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等•耐内酰胺酶抑制剂的新型内酰胺酶(IRTs)•多重耐药

的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌新型的内酰胺酶•多耐药志贺菌属、沙雷菌属及霍乱弧菌•耐氟喹诺酮类之弯曲杆菌属•多耐药脆弱类杆菌4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗194251-内酰胺酶的分类BushK,etal.AntimicrobA

gentsChemother1995;39:1211Ambler分h类Bush分类质粒或染色体介导主要底物克拉维酸抑制代表酶A2aP青霉素类+革兰阳性菌中青霉素酶2bP,C青霉素类、头孢菌素类+TEM-1,2,SHV-1,

ROB-12beP青霉素类+TEM3-90一二三代头孢菌素SHV2-9单环β-内酰胺类K1,PER-1,2等2brP青霉素类-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素类+PSE-1,3,4羧苄西林BRO-1,22eC头孢菌素类+头孢菌素诱导酶

2fC青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1C,P头孢菌素类-革兰阴性杆菌中AmpC酶D2dP青霉素类、邻氯西林±OXA1-15未定4C,P青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶B3C,

P全部β-内酰胺类包括碳青霉烯类-IMP-1,CcrA,L-1注：P＝质粒介导，C＝染色体介导4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗204251临床意义◼肠道外感染：泌尿道感染（最常见）胆道感染、腹膜炎、肺炎菌血症、新生儿脑膜炎◼肠道感染：ETEC、EPEC、EIEC、EHEC4/19/20

23G阴性杆菌感染的治疗214251又可分为3个亚种：肺炎亚种（subsp.pneumoniae）臭鼻亚种（subsp.ozaenae）鼻硬结亚种（subsp.rhinoscleromatis）肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）4/

19/2023G阴性杆菌感染的治疗224251克雷伯菌属与其他条件致病菌鉴别生化反应克雷伯菌属肠杆菌属泛菌属哈夫尼菌属沙雷菌属肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌产气肠杆菌阴沟肠杆菌成团泛菌蜂房哈夫尼菌粘质沙雷菌液化沙雷

菌吲哚－+－－（－）－－－动力－－++（+）（+）++赖氨酸+++－－+++精氨酸－－－+－－－－鸟氨酸－－++－+++Dnase（25℃）－－－－－－+（+）明胶酶（22℃）－－－－－－++乳糖++++d－－－蔗糖++++d

－++山梨醇++++d－++侧金盏花醇+++（－）－－d－阿拉伯糖++++++－+4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗234251克雷伯菌属的细菌多感染免疫力低下的人群，是医院感染中最重要的条件致病菌。所致疾病：肺炎、脑膜炎、腹膜炎、泌尿系统感染、

败血症临床意义4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗244251◼肺炎克雷伯菌是临床标本中常见的细菌，可引起典型的原发性肺炎。该菌在正常人口咽部的带菌率为1%～6%，在住院病人中可高达20%，是酒精中毒者、糖尿病和慢性阻塞性肺部疾病患者并发肺部感染的潜在的危险因素。4/

19/2023G阴性杆菌感染的治疗254251◼肺炎克雷伯菌肺炎亚种还能引起各种肺外感染，包括肠炎和脑膜炎（婴儿），泌尿道感染（儿童和成人）及菌血症。◼近年在一些亚洲地区（特别是台湾和韩国）由肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿等严重社区获得性侵袭性感染有上升的趋势。4/19/2023G阴性杆菌感

染的治疗264251◼由质粒介导的2be类-内酰胺酶；◼除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素；◼被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。◼产ESBLs细菌是院

内感染的主要致病菌之一。SirotD.JAntimicrobChemother.1995;36:19超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum-lactamases,ESBLs)4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗274251大肠埃希菌和克雷伯菌属的主要

耐药机制◼产生超广谱β内酰胺酶（ESBL）。◼一旦产生ESBL，即对所有的青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药，◼但对碳青霉稀类、β内酰胺/酶抑制剂复合类抗菌药物和头霉烯类敏感。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗284251ESBL的耐药特点◼水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单

酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBL的细菌对上述抗菌药物耐药。◼对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性◼四代头孢?4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗294251以下情况提示产ESBLs菌感染✓肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌✓对一个或多个三代

头孢敏感性下降✓常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药✓三代头孢用药史✓对头孢呋新耐药✓对碳青霉烯敏感✓头霉素、部分酶抑制剂有效✓三、四代头孢临床治疗效果不好4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗304251ESBL敏感报告临床分离到大肠埃希菌或

克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibili

tyTesting－CLSI4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗314251ESBL菌株的治疗原则1、当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用头孢菌素。2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的。3、可以用头霉菌素、碳

青霉烯类、-内酰胺酶抑制剂复方制剂。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗324251菌株的治疗原则针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用（1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁（2）氨基糖甙类抗菌药物，如阿米卡星（3）头霉烯类抗菌药物，

如头孢西丁、头孢美唑（4）-内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗3342514251肠杆菌属细菌常产生AmpC酶，尤以阴沟肠杆菌最为突出。是导致革兰阴性菌对1～3代头孢菌素、单环β-内酰胺类、头霉素类及含酶抑制剂的复合制剂耐药

的重要原因。产AmpC酶细菌的治疗，首选4代头孢（头孢吡肟）和碳青霉烯类抗菌药物。近年发现已有质粒介导的AmpC酶出现，主要影响大肠和肺炎克雷伯菌。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗354251AmpC的发展现状◼当调节基因发生突变，其作用受到抑制，对3代头孢产生高水平、持续

的去遏制的耐药◼80年代前，都报道为染色体型◼80年代后，有质粒型的，增加了传播力◼AmpC种类也在不断增加。◼阴沟肠杆菌对三代头孢菌素和氨曲南的敏感率均≤40~50%（上海瑞金医院数据）4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗364251AmpC酶◼

往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpCβ-内酰胺酶的突变株◼第三代头孢菌素是AmpC酶的弱诱导剂，并具有选择去阻遏突变株的作用◼所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反克拉维酸是强诱导剂◼碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对Am

pC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗374251产ESBLs细菌感染的治疗•1．碳青霉烯类抗生素为首选，•2．氨基糖甙类（AMK）、喹诺酮类----须联合亚胺培南•3．头霉素（CFX，西力欣）---必须联合用药•4．

β-内酰胺类/酶抑制剂复合药：须相当高的剂量，少部分有效4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗384251产ESBL与AmpC的差别ESBL高产染色体或质粒AmpCn耐药谱多重多重n对三代头孢多耐药耐药n头孢吡肟多敏感敏感n哌酮/舒巴坦大多敏感耐药n哌拉/三唑大多敏感耐药n头霉菌素

敏感耐药n碳青霉烯类敏感敏感4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗3942511.阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌2.三代头孢菌素耐药3.酶抑制剂β-内酰胺复合药耐药4.单环类耐药5.头霉素类耐药6.四代头孢菌素敏感7.碳青霉烯类敏感临床怎样推测细菌可能高产AmpC酶？

4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗404251产AmpC的细菌感染治疗应避免采用第二代或第三代头孢菌素。碳青霉烯类中亚胺培南、美罗培南和帕尼培南是最有效的药物，治疗多重耐药菌感染时常需与氨基糖苷类药物联合应用。第四代头孢菌素头孢吡肟对Am

pC类诱导酶较稳定，初步临床试用获满意疗效。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗414251四类酶的初步区别：CLAVCLOXEDTA广谱、超广谱酶＋＋――耐抑制剂广谱酶―――AmpC酶－＋＋―金属酶――＋＋4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗424251➢假单

胞菌属Pseudomonas铜绿,荧光,恶臭,斯氏,门多辛,产碱➢不动杆菌属Acinetobacter鲍曼,醋酸钙,洛菲,溶血,琼氏,约翰逊➢窄食单胞菌属嗜麦芽Stenotrophomonas➢伯克菌属Burkholderia洋葱,鼻疽,

假鼻疽,皮氏,麝香石竹➢产碱杆菌属Alcaligenes粪,木糖氧化脱硝亚种,木糖氧化亚种➢黄杆菌属Flavobacterium短,脑膜败血,IIb群,芳香➢莫拉菌属Moraxella缺陷,非液化,林肯,奥斯陆,苯丙酮酸➢鲍特菌属Bordetella支气管败血,鸟,百日咳,副百日咳➢寡杆菌属Oli

gella尿道,解脲➢丛毛单胞菌属Comamonas食酸,睾丸酮➢食酸杆菌属Acidovorax德氏,敏捷➢雪旺菌属Shewanella腐败➢鞘氨杆菌Sphingomonas少动➢无色杆菌AchromobacterB群➢土壤杆菌Agrobacterium放射➢

艾肯菌属Eikenella侵蚀➢金氏菌属Kingella金氏,口,脱氮4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗434251非发酵菌在GNB中的比例逐年上升152025303540%25.625.123.623283028.632.233.733.634.81991199219

9319941995199619971998199920002001头孢哌酮-舒巴坦对非发酵革兰阴性杆菌的抗菌作用.汪复,等.中国抗感染化疗杂志2002;2:129-132(上海11家医院,2000.4-2001.3)4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗

444251非发酵革兰阴性杆菌对8种抗菌药物的敏感性抗菌药物测定株数敏感株数敏感率%耐药株数耐药率%头孢哌酮/舒巴坦4825323367.062713.0亚胺培南5182376272.6131125.3美罗培南3200222169.458126.6

环丙沙星5171321162.1147428.5哌拉西林/三唑巴坦2606171065.679730.6头孢他啶5179326863.1160030.9头孢吡肟1860108158.160532.5阿米卡星5200305858.8181034.84/19/2023G阴性杆

菌感染的治疗454251◼铜绿假单胞菌是医院内感染的重要致病菌，因具有较低的外膜通透性以及对抗生素的主动泵出作用而对多种抗菌药物耐药。目前亚胺培南、环丙沙星、头孢他啶和阿米卡星等尚显示对该菌具有抗菌活性（耐药率9%－20%），但已发现一些药物可引起铜绿

假单胞菌对该种药物及许多其他药物产生交叉耐药，因而应严格掌握抗生素的使用指征，以延缓耐药菌株的产生。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗464251不动杆菌属近年来，院内肺部感染的发生率越来越高。对第三代

头孢菌素的耐药率为51.0%－71.0%，对氧氟沙星和环丙沙星耐药率47.8%－51.7%，与1966年相比均有显著增高，因此对某些多重耐药的不动杆菌，目前也处于无药可治的尴尬境地，头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌有相对较好的抗菌活性（酶抑制药中舒巴坦对不动杆菌有独特的活性）。4/19/2023G阴性杆

菌感染的治疗474251嗜麦芽窄食单胞菌近年来在院内感染中的分离率呈上升趋势。由于该菌外膜通透性低，对多种抗生素呈天然耐药；同时可产生青霉素酶、头孢菌系酶和金属酶，故对β-内酰胺类抗生素耐药。金属酶不仅对β-内酰胺酶抑制药敏感性差，而

且能水解亚胺培南，对后者耐药率83.0%，但对喹酮类药物较敏感，对环丙沙星和氧氟沙星的耐药率分别为14.6%，18.6%，因此该菌的治疗非常困难。多西环素、复方磺胺甲噁唑联合替卡西林/克拉维酸或多西环素或喹诺酮类药物的方案为好，并应用最大的可耐受剂量，

否则易致治疗失败。碳青霉烯类抗生素对其有天然耐药性，因此不应作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗用药。4/19/2023G阴性杆菌感染的治疗48