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Graves眼病的诊断和治疗Graves眼病与甲状腺功能➢甲状腺功能正常➢甲状腺功能亢进➢甲状腺功能低下Graves眼病在Graves病中的发病率01020304050未患眼病轻至重度眼病累及视力损伤%Gravs病患者3-5%Graves’op

hthalmopathyandqualityoflife020406080LimitationsindrivingReducedSocialorleisureactivitiesself-confidenceisolationPatients(%)Terwee,1998GO发生发展的危险因素

Graves眼病内源性因素外源性因素基因性别年龄吸烟甲亢/甲减放射线碘GO的发病机制:甲状腺和眼的共同抗原学说Wiersinga,TEM2002眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology2006吸烟能与IL-1协同作

用刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM2007眼球运动障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩CourtesyofDr.PetrosPerrosBartalena&Tanda,NewEnglJMed20

09Graves眼病的诊断➢是不是1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准➢是否活动2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinicalactivi

tyscore,CAS）➢严重程度2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347表2导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因•Cushing综合征•肥胖病•眶假瘤•特发性肌炎•眶蜂窝织炎•眶淋巴瘤•脑膜瘤

•白血病•横纹肌肉瘤•转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）•血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）•系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）•Wegener氏肉芽肿•嗜酸性肉芽肿•囊肿Bart

alena&Tanda,NEJM2009分级定义英文缩写0无体征或症状Nnosignsorsymptoms1仅有体征Oonlysigns2软组织受累Ssoft-tissueinvolvement3眼球前

突Pproptosis4眼外肌受累Eextraocularmuscleinvolvement5角膜受累Ccornealinvolvement6视力丧失SsightlossGraves眼病分级标准（ATA）NOSPECSGraves眼病的体征与症状患者(%)体征眼睑挛缩91突

眼62眼外肌功能障碍43视神经损伤6症状眼痛30流泪23复视19畏光18视力模糊8视力下降2DerivedfromBartleyetal.,AmJOphthalmol1996;121:284-90GO？YesorNo➢需达到3

级以上可以诊断为GONOSPECT➢不是所有的GO病程都是由0级向6级顺序典型发展X√Graves眼病的活动度评估➢ClinicalActivityScore（CAS）①自发性球后疼痛②眼球运动时疼痛③眼睑红斑④结膜充血⑤结膜水肿⑥泪阜肿胀⑦眼睑水肿➢以上7项各为1分，CAS≥3分为GO活

动➢积分越多，活动度越高评价GO活动性的指标➢CAS➢病程➢超声检查：提示炎症或纤维化➢MRI:T2信号增强➢奥曲肽扫描➢67Galliun镓扫描➢血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglyca

ns)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标EUGOGO推荐的GO严重度的分级(IV,C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度GOGO对QoL影响很小，

无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008Graves眼病的严重程度评估级别表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩≥2mm,中或重度软组织受累眼球突出≥3mm(同种族同性别正常人群)间

断或持续性复视活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻度轻度眼睑挛缩<2mm轻度软组织受累眼球突出<3mm暂时性或无复视角膜暴露症状对润眼剂有效不需免疫抑制剂或手术治疗注：DON：dysthyroidopticneuropathy急性Graves眼病的诊断标准症状➢无法解

释的视力减退➢单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变➢突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史体征➢明显角膜浑浊➢视乳头水肿Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9非急性Graves眼病的诊断标准症状➢近1-2月出现畏光➢严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无

好转➢近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛➢近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化➢近1-2月出现复视体征➢眼睑挛缩➢眼睑/结膜异常水肿或充血➢因复视而引起头部倾斜Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9Graves眼病的客观与主观临床评估特点客观特点➢睑裂➢突眼➢眼外肌功能

➢角膜状况➢眼内压➢视神经功能主观特点➢软组织变化➢主观复视评分➢患者的自我评价甲亢眼征Graves眼病治疗➢戒烟➢维持甲状腺功能正常➢眼局部治疗➢糖皮质激素治疗➢球后放射治疗➢手术治疗Graves眼病治疗活动期Rundle’sCurve➢在活动的高峰

期给予免疫抑制治疗可降低疾病严重性和稳定期纤维化程度➢在活动期后治疗，不能降低GO严重程度➢1/3患者自行缓解GO患者•改善甲状腺功能•力劝戒烟•专科医院就诊•局部检查•鼓励患者轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术(必要时)

稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)立即减压手术疗效欠佳(1-2周)仍有活动病情进展稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008吸烟和GO➢促进GO的发生（IIb，B）➢恶化已有的

GO（IIb，B）➢减弱GO治疗效果（IIb，B）➢131I治疗后GO进展（Ib，A）吸烟对GO的危害包括：所有GD病人都应该被告知吸烟的危险性BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347吸烟加重GO发生发展吸烟者非吸烟者131I治疗后GO进展：23.2

%5.9%131I+GC治疗后GO改善：14.8%63.8%吸烟（支/天）RR过去吸烟1.9目前吸烟1-101.811-203.8>207.0GO复视相对危险性(RR)吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCE

M2007GO恶化率甲亢治疗方法例数%甲巯咪唑4/3810甲状腺切除术6/3716131I13/3933次全甲状腺切除术1/303.3甲巯咪唑2/603.3维持甲状腺功能正常甲亢治疗方法例数改善%无变化%恶化%甲巯咪唑1482953131I15008515131I+泼尼松1453

5650➢GO病人用131I治疗甲亢，建议治疗后口服泼尼松3个月➢131I治疗后GO恶化因素：①吸烟；②治疗前T3>5nmol/L；③治疗前活动性GO；④治疗后TSH升高BartalenaetalNEnglJMed1989,321:1349GO恶化率（%）维持

甲状腺功能正常EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能(III,B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要(IV,C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能

状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口

服泼尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）(Ib,A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的(IIb,B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C)Bartalena&EU

GOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐治疗时机➢病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需要治疗的两项重要指标➢Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗

法轻度GO的治疗“观察”策略是否适当？➢GO是一种自限性疾病➢眼局部治疗通常有效➢轻度GO使用糖皮质激素弊大于利➢缺乏副作用轻微而有效的治疗方法➢大多数轻微GO患者对自身生活质量满意BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347威胁视力GO(DON)的治疗糖皮质

激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的方法(III,B)静脉糖皮质激素(ivGCs)是治疗DON的一线用药(III,B)如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术(

IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008中重度GO的治疗•已确立的治疗方法•糖皮质激素•眶部放射线治疗•糖皮质激素联合眶部放射线治疗•非公认的治疗方法•环孢菌素•免疫球蛋白静点

•生长抑素类似物•抗氧化剂•细胞抑制因子•利妥昔单抗糖皮质激素治疗原理免疫抑制作用非特异抗炎作用抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成干扰T/B细胞作用减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集抑制免疫活性细胞、细胞介质释放不同GC给药方法的疗效方法（时间）病例数有效病例数（率）口服用

药（1958~96）212133（63%）甲强龙冲击（1987~98）157121（77%）球后注射（1966~87）（25%）有效率:球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药糖皮质激素治疗静脉用GC能得到满意效果的比例较高口服与静脉糖

皮质激素治疗疗效的比较N.ofpatientsMarcocci,JCEM2001010203040口服静脉有反应无反应口服与静点糖皮质激素治疗的比较020406080有反应副反应静脉口服%Kahaly,JCEM2005糖皮质

激素的治疗剂量➢口服：泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月➢静脉：甲泼尼龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲

击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.5～6.0g中国甲状腺疾病诊治指南2006静脉糖皮质激素治疗➢广泛应用➢不同研究中GC累积剂量为1-21g➢醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日）➢炎性症状和视神经受累能得到满

意疗效➢眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效➢重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者在长期治疗的患者中，出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。

严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死糖皮质激素治疗副作用使用前签署知情同意书！！！糖皮质激素治疗小结➢GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼

球突出的症状，早期治疗效果明显提示疾病预后良好➢GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药➢GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO的复发眶部放射

治疗GO病变程度有效性软组织炎性受累++眼外肌受累：初发++病程长+/-视神经受累++突眼+/-眶部放疗：10~30Gy，有效率：371/624（59%）近期5例关于眶放射治疗评价的研究020406080100KahalyMouritsMarquezGormanPrumme

l20002000200120012004眶放射治疗GO的长期安全数据资料作者患者数随访(年)白内障癌症视网膜病变Marcocci20411(5-25)无增加NoDM+AH:1/7AH:1/31DM:0/11Wakelkamp15711(+3)无增加No确切病变:5(3withDM)R

obertson423NANA3(2withAH+边缘DM)AH:高血压;DM:糖尿病眶部放射治疗并发症并发症危险性治疗后软组织炎性加重暂时性，与放疗剂量相关白内障少见视网膜病变与大剂量放疗有关合并糖尿病者危险性增加放疗导致的肿瘤尚无病例报道➢开放性试验显示眶部放射治疗的反应率为

~60%➢剂量推荐：累积剂量每个眼眶20Gy分成10次剂量在2周期间完成，该方法是最常使用的方法。也可以每天2Gy在20周内完成，有效且易于耐受➢口服糖皮质激素和眶部放射治疗联合应用比单独使用任一疗法都更有效。但尚缺乏RCT证明➢联合应用静脉G

C和眶部放疗，在改善软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好眶部放射治疗剂量BartalenaL，etal.JCEM1983MarcocciC,etal.JEndocrinolInvest1991口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方

法更有效01234567激素放疗激素+放疗治疗前治疗后眼病指数Bartalena,JCEM1983;Marcocci,JEI1991➢GC组。iv甲强龙500mg3d；口服泼尼松0.7mg/kg4w，每周减

5mg至5mg/d，2.5mg/d>1周停药，疗程3月若CAS>4，减量时复发，恢复到起始剂量，每2周减5mg联合治疗组。GC加放疗：20Gy，疗程2周➢结论：治疗中重度GO，联合治疗比单用激素有效。在改善软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好NgCMetal.

HongKongMedJ2005GO和眶部放射联合治疗中到重度GO的治疗（活动期）➢甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克➢大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监测副

作用➢长期（>3月）口服GC（每日用量>5mg泼尼松或等当量其他GC）的患者或静脉使用GC的患者，建议服用双磷酸盐类➢活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受性更

好。不推荐累积剂量>20Gy的眶部放疗BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347手术治疗GO的时机和顺序➢先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、眼袋/去皱术➢眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行➢前面手术的副

作用可能影响后续手术的效果BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347DON的治疗➢GC和眼眶减压术被证明是对DON有效的方法➢大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案➢经GC1~2周治疗后，如果无效果或效果低微，或出现类固醇显著副作用，

可以施行眼眶减压术➢如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗，应尽快施行眼眶减压术糖尿病或高血压合并GO➢糖尿病或高血压不是使用GC或包括眼眶减压术在内的外科手术治疗GO的禁忌证]➢糖尿病视网膜病变或严重高血压是眶部放射治疗的绝对禁忌证➢无视网膜病变的糖尿病是眶部放射治疗的相对禁忌

症，但证据尚不充分BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347儿童GO治疗➢和成年人一样，应迅速恢复并维持甲功正常➢视力未受到威胁，儿童GO应保守治疗➢考虑对生长的影响，应避免使用GC，除非出现DON➢眶部放射治疗禁忌使用➢应

避免主动或被动吸烟➢生长抑素类似物已在个别病例中使用，但其有效性和安全性尚缺乏RCTBartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3):333-347Graves眼病的治疗轻度中重度威胁视力局部治疗观察稳定非活动期需要时美容手术所

有GO病人戒烟甲功维持正常眼局部治疗活动期非活动期ivGCs+/-OR手术稳定非活动期ivGCs2周后无效尽快减压仍活动稳定不活动ivGCs+/-OR手术BartalenaL,etal.Thyroid2008,8(3

):333-347治疗GO的新疗法靶目标药物T-淋巴细胞CD3MAb,CD52Mab(阿仑珠单抗)CTLA-4抗原CTLA-4Ig(阿巴他塞)BlockadeofadipogenesisPPARg拮抗剂细

胞白介素-6anti-IL-6Ab(MRA)细胞白介素-1IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗,阿达木单抗,依那西普B-淋巴细胞CD20Mab(利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素类似物I

GF-1受体,TSH受体?生长抑素类似物??甲状腺全切?氧化损伤抗氧化剂TNF-α,IL-1与anti-cytokines对眶成纤维细胞的影响Cawood,EJE2006TNF-α,IL-1与anti-c

ytokines对脂肪生成的影响Cawoood,EJE2006依那西普(TNF-α拮抗剂)治疗GO的初步研究Paridaens,EYE2005•10例轻中度GO患者•依那西普25mg每周两次，疗程12周•随访:18个月01234567CASOIbaseline6weeks12weeks-2.4(6

0%)-1.4(24%)•平均突眼程度无差异•60%中度受试患者症状有显著改善•3例患者GO加重利妥昔单抗•嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原(主要在B细胞表面表达)•影响:CD20+B细胞减少•可能的机制:补体依赖的细胞毒性;抗体依赖的细胞毒性;诱导凋亡•应用:

B-cellCD20+非霍奇金淋巴瘤,自身免疫性血细胞减少症,系统性红斑狼疮,Wegener’s肉芽肿病,特发性膜性肾小球肾炎,风湿性关节炎,天疱疮,多发性硬化利妥昔单抗治疗GO:一例开放的非随机试验突眼用药前用药后CAS用药前用药后TRAb用药前用药后复

发利妥昔单抗(n=7)22.420.9*4.71.8**19.311.5*0/7糖皮质激素(n=20)22.622.1*4.12.0**16.39.3*2/20P(ANOVA)利妥昔单抗vs糖皮质激素

:*NS,**<0.05Salvi,EJE2007生长抑素受体表达于GO的眶成纤维细胞与淋巴细胞020406080100sst1sst2sst3sst4sst5GOControl淋巴细胞成纤维细胞Pasquali,2000&2002

奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分(CAS)及其它眼部参数Dickinson,JCEM2004•最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO•能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如,SOM23

0)疗效可能会更好Bartalena,JCEM2004评论：生长抑素类似物治疗Graves眼病：会像橡胶子弹一样反弹吗？生长抑素类似物SOM230或奥曲肽对眶前细胞增生的影响Cozma,AmJPhysiolEndocrinolMetab2007甲状腺全切•原理

:去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益•缺点:虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展•目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究疗法原理应用早期干预任何疗法在治疗早期GO上均更有效于起病12

个月内治疗GO不同专业间联合疗法甲状腺疾病与GO需要联合治疗甲状腺-眼科去除环境危险因素吸烟、甲状腺功能低下、放射碘治疗对GO均有不良影响-力劝戒烟-改善甲状腺功能-慎用放射碘治疗甲状腺全切去除甲状腺抗

原与T-淋巴细胞对治疗GO有益多中心随机临床试验(RCT)免疫调节剂抑制眶内免疫反应-多中心随机临床试验-安全性与费用的考虑突眼是什么？