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GERD按需治疗研究进展季锋李治仝郑州大学第一附属医院介入科（胃食管反流中心）目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护

剂在GERD按需治疗中的研究小结GERD定义•胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)系指胃肠内容物反流入食管,引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。林三仁等,中国胃食管反流病共识意见.胃肠

病学,2007.12(4):p.233-239.GERD分类GERD分类症状内镜检查非糜烂性反流病（NERD）+-糜烂性食管炎（EE）+/-食管远端粘膜破损Barrett食管（BE）+/-食管远端柱状上皮化生林三仁等,中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学,2007.12(4

):p.233-239.6.2%5.77%20.00%ChenM,etal.ScandJGastroenterol.2005;40(7):759-767LockeGR,etal.Gastroenterology1997;112:1448-56.林三仁,等.胃肠病学

20072(4):233-9至少每周一次烧心和（或）反流的发生率（%）胃食管反流病（GERD）患病情况：胃食管反流症状发生率高7反流症状显著降低生活质量本研究共纳入18000例人群，来自中国北京、上海、广州、西安与武汉5所城市。患者根据需要填写总体情况量表与中国版的反流疾病量表（RDQ

），其中反流症状的定义为可见烧心和/或反流症状，中/重度烧心和/或反流症状是指每周发生至少1天。Wang,R.,etal.,Impactofgastroesophagealrefluxdiseaseondailylife:theSystemati

cInvestigationofGastrointestinalDiseasesinChina(SILC)epidemiologicalstudy.HealthandQualityofLifeOutcomes,2010.8(1):p.128.SF-36维度生理功能生理职能躯体疼痛总体健康社会功

能情感职能精神健康活力※P<0.05,受损平均分降低5分以上无令人烦恼的反流症状（n=3090）有令人烦恼的反流症状（n=124）•反流症状对中国人群健康相关生活质量（HRQoL）的影响SF-36评分81.Qui

gleyEM.EurJGastroenterolHepatol2001;13(suppl1):S13–S182.胡品津,非糜烂性反流病研究的现状.中华消化杂志,2005.25(1):p.54-9.60%35%5%*北京、上海地

区抽样调查结果显示:在GERD患者中，NERD占67%非糜烂性反流病（NERD）常见*国外数据显示:在GERD患者中，NERD占60%9目录GERD的定义及流行病学反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结GERD发病机制攻击因子

-胃酸及胃蛋白酶-胆汁防御屏障减弱-抗反流屏障-食管廓清能力-食管粘膜屏障反流物与GERD攻击因子–胃酸即HCl，胃液pH0.9-1.5–胃蛋白酶（1）水解含Phe或Tyr的肽腱，产生大分子多肽（2）最适p

H2（3）pH≧6不可逆变性-胆汁GERD发病机制新观点：免疫介导的炎症反应致损伤传统观点：化学性腐蚀直接致损伤反流物与GERD——致病作用•传统观点：化学性腐蚀直接致损伤反流物蛋白变性细胞连接破坏H+直接作用

于上皮细胞细胞坏死上皮损伤Neu聚集损伤由粘膜层向粘膜下层发展RhondaF.SouzaBiochemSocTrans.2010April;38(2):348–352反流物与GERD——致病作用•新观点：免疫介

导的炎症反应致损伤反流物鳞状上皮释放细胞因子淋巴细胞浸润细胞坏死上皮损伤损伤由粘膜下层向粘膜层发展RhondaF.SouzaBiochemSocTrans.2010April;38(2):348–352目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD

发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结胆汁与GERD——胆汁成分成分含量mmol/LNa141-165K2.7-6.7Cl77-117HCO3-12-55Ca2.5-6.4Mg1.5-3.0胆汁酸3-45胆色素1-2磷脂1.8-10.45胆固

醇2.34-8.32肽及氨基酸4.8-11.2蛋白质2-20谷胱甘肽3-5胆汁与GERD——胆汁成分•胆汁酸–初级胆汁酸（肝）：胆酸CA，鹅去氧胆酸CDCA–次级胆汁酸（肠）：脱氧胆酸DCA，石胆酸LCA–生理状态小肠内2%游离胆汁酸98%结合胆汁酸——

甘氨酸-（G-）牛磺酸-（T-）脱羟脱羟胆汁与GERD——胆汁反流机制类型引起反流的机制后果DGRSO功能紊乱十二指肠逆向蠕动增加致DGRPS关闭不全或持续开放导致DGR胃十二指肠动力减弱和不协调返流物在胃内时

间延长高位肠道梗阻肠腔内压升高，引起DGR腹内压上升其他因素，如恶心和呕吐肠腔内压升高，引起DGR手术：胃大部切除术后肠胃共腔，引起DGRDGERLESP低下导致DGR和DGERTLESR频繁发生导致DGR和DGER腹内压上升引起跨膈压差增大导致DGR和DGER食管体部

清除降低容易损害食管黏膜UES屏障降低导致食管气道反流胃排空减慢容易引起DGR和DGER贲门食管手术后LES屏障消失，胃食管共腔肠食管吻合术PS和LES屏障消失，肠食管共腔胆汁与GERD——胆汁反流广泛存在79%的糜烂性食管炎患者存在胆汁反流Hirano,I.andJ.E.ACGPracti

ceGuidelines:EsophagealRefluxTestingr,AmJGastroenterol,2007.102(3):p.668-85.胆汁与GERD——G-胆汁酸为主KauerWKeta

l.CompositionandconcentrationofbileacidrefluxintotheesophagusofpatientswithGERD.Surgery1997;122:874–81.胆汁与GERDK.R.McQuaid,et

al.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165胆汁与GERD•评价GERD患者食管内胆汁酸浓度的研究表明：–食管内胆汁酸浓度•GERD患者>无症状对照•RE及BE患者>N

ERD•LA-C/D级>LA-A/B级–饭后及卧位更明显K.R.McQuaid,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165胆汁与酸混合反流损伤更重GadEl-Hak,N.A.eta

lBilerefluxmeasurementanditscontributiontotheseverityofrefluxesophagitis.SaudiJGastroenterol,2007.13(4):p.180-6.暴露于胆汁和胃酸的时间愈长，病变愈重1.5715.414

.722.80.43.214.623.046.0010203040506070对照无食管炎食管炎非复杂性Barrett食管复杂性Barrett食管胃酸胆红素Gastroenterology,1996.111(5)

:p.1192-9.pH<4及胆红素吸收值≥0.14U的总时间(%)胆汁与GERD——致病作用肠型基因表达↑（如CDX2）鳞状上皮炎症介质生成↑（如IL-8，COX-2）炎症ROS产生DNA损伤反流性食管炎肿瘤Barrett’s化生炎症介质生成↑（如IL-8，COX-2）

炎症ROS产生DNA损伤胆汁反流GERD症状K.R.McQuaid,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165胆汁与GERD——促肠化损伤粘膜修复鳞状上皮再生柱状上皮化生胆酸促进肠化基因表达，在BE中尤为显著K.R.McQuaid,e

tal.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165胆汁与GERD——促肠化相关因子生理作用胆酸刺激后表达趋势CDX2小肠上皮发育的关键基因↑BMP4TGF-β家族成员，促进柱状上皮化生↑MUC2小肠杯状细胞分泌的粘

蛋白↑p63鳞状上皮细胞标志物↓K.R.McQuaid,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165在正常及癌细胞系继发性胆汁酸刺激作用上调Cdx2基因，这些实验支持胆汁酸在Barrett食管的致病机制中的作用，食管腔内胆汁酸的存

在可能刺激与Barrett食管肠化相关基因Cdx2基因的表达DCA:脱氧胆酸CDC:鹅去氧胆酸酸和/或胆汁酸的刺激可以通过甲基化激活人类Cdx2的表达，食管鳞状上皮细胞异位Cdx2的表达可能与食管肠化有关胆汁与GER

D——现有研究的局限性•关于胆汁酸在GERD发病中所起作用的相关研究在实验设计等方面存在明显异质性，难以用单一标准评价各研究结果•考虑到应用PPI治疗患者pH>4会增加游离胆汁酸的溶解度其致病作用可能显现，而目前体外研究多以结合胆汁酸为刺激物，未来研究实验设计应予注意K.R.

McQuaid,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:146–165目录GERD的定义及分类反流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结角化鳞状上皮粘膜

防御修复层次上皮层屏障粘膜血流免疫细胞-炎症反应修复重建因子FigurefromGastroenterology.2009Nov;137(5):1776-84.理想的黏膜保护剂应做到攻防并举防御修复因子形成保护

层，作为HCO3-储池↑EGF，促进上皮修复1↑bFGF，促进新生血管形成2↑前列腺素，改善粘膜血流3攻击因子中和胃酸吸附胆汁酸Tarnawski,A.S.,etal.,Antacidtalcidactivatesingastricmucosagenesencodingfor

EGFanditsreceptor.Themolecularbasisforitsulcerhealingaction.JPhysiolParis,2000.94(2):p.93-8.目前常用黏膜保护剂的作用特点药物抗酸作用吸附胆汁作用加强胃黏膜屏障作用前列腺素类——+硫糖铝—++（PH>4时作

用减弱）表皮生长因子——+铋剂——+替普瑞酮——+吉法酯——+铝碳酸镁+++1.朱国琴,施瑞华.胃粘膜保护剂的研究进展.国际消化病杂志.2006(5):311-32.姒健敏.胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价.中华医学杂志.200787(42):500-3铝碳酸镁1.NBejoy,H

ydrotalcitetheclaythatcures,Rsonance,2001;Feb.:57-61.2.TSalifoglou,etal.AluminumMetallotherapeutics,Metallotherapeuticdrugsandmetal-base

ddiagnosticagents,2005:71-73.3.WKurtz,etal.TheeffectofpHandamountofantacidsonbileacidbindinginaquasi-na

turalrefluxmilieu.ZGastroenterol.1991May;29(5):237-241CO32-H2O•基本层发挥吸附作用–吸附带负电荷的蛋白成分，如胃蛋白酶、幽门螺杆菌分泌的细胞毒素、胆

汁酸成分等–附着在因粘膜受损部位，促进粘膜修复，发挥粘膜保护作用•中间层具有缓冲作用，长时间维持胃内pH≈4–防止过酸时胃蛋白酶活性增强，过碱时引起酸反跳–在粘膜表面形成粘液-碳酸氢盐屏障，增强粘膜防御因子铝碳酸镁⚫层状晶格结构释出OH-，即刻中和胃酸，维持胃液

PH3-5生理范围1⚫层状晶格结构吸附胆汁酸，避免游离胆汁酸接触和损伤黏膜21.Lin,M.S.,P.Sun,andH.Y.Yu,Evaluationofbufferingcapacityandacidneutralizing-pHtimeprofile

ofantacids.JFormosMedAssoc,1998.97(10):p.704-10.2.许国铭主编.胆汁反流相关性疾病.上海科学技术出版社.2002:P93.LambrechtN,etal.Gut1993,34:329~33

7▪铝碳酸镁服用8小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数比盐水预处理组下降约60％▪铝碳酸镁服用16小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数仍下降40％损伤指数下降(％)达喜服用后灌注无水酒精时间（小时）铝碳酸镁＋无水酒精胃黏

膜保护作用持续至服用8-16小时后铝碳酸镁黏膜保护作用持续至服用16小时后铝碳酸镁快速缓解GERD烧心、反酸等症状本研究为公开、随机、平行对照研究，共纳入53例经内镜确诊的0-1级GERD患者，其中26例

服用铝碳酸镁（1000mg），27例服用法莫替丁（10mg）。结果：GERD患者服用铝碳酸镁10分钟后，烧心、腹痛以及反酸等不适症状可迅速缓解，持续45分钟，明显优于法莫替丁。MedSciMonit,2007;13(1):CR44-49铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床

观察——一项多中心随机对照临床研究内镜证实RE的患者（N=45）第3-6周第1-2周试验组（n=25）对照组（n=20）铝碳酸镁1gqidp.o.奥美拉唑20mgbidp.o.奥美拉唑20mgqdp.o.内镜24h胃内胆红素

测定内镜24h胃内胆红素测定铝碳酸镁多中心临床协作组,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察.中华内科杂志,2001.40(l2):p.819-22.铝碳酸镁治疗RE多中心临床观察——铝碳酸镁显著减少食管胆汁反流胆红素吸收值>0.14的总次数胆红素吸收值>0.14的总时间（%）P<0.01

P<0.01铝碳酸镁治疗后胆汁反流次数减少了32次铝碳酸镁治疗胆汁反流时间减少14.8%32+2814.8+14.5铝碳酸镁多中心临床协作组,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察.中华内科杂志,2001.40(l2):p.819-22.多中心临床观察——铝碳酸镁缓解R

E和奥美拉唑无差异64.2878.5766.6793.330102030405060708090100治愈率有效率达喜®奥美拉唑P>0.05%铝碳酸镁多中心临床协作组,铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察.中华内科杂志,2001.40(l2):p.819

-22.铝碳酸镁治疗RE44铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘膜损伤指数明显降低胃液总胆酸含量（µmol/l）食管粘膜损伤指数指数1.75+0.2743.167+0.25800.511.522.533.5铝碳酸镁治疗组模型组王天才,等

,铝碳酸镁对反流性食管炎大鼠食道粘膜的保护机制研究华中科技大学学报（医学版）,200332(2):171-7.（n=12）（n=12）（n=12）（n=12）P<0.01P<0.01NERD的治疗目标1.林三仁，等.中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学，2007,12(4):233

-2392.Havelund,T.,etal.,Qualityoflifeinpatientswithheartburnbutwithoutesophagitis:effectsoftreatmentwithomeprazol

e.AmJGastroenterol,1999.94(7):p.1782-9.对于NERD患者而言，缓解症状,提高生活质量显得尤为重要2GERD的治疗目标为•缓解症状•治愈食管炎•提高生活质量•预防复发和并发症1。中国胃食管反流病共识意见（2006）

：初始治疗目标维持治疗目标45维持治疗PPI原剂量或减量维持PPI间歇治疗按需治疗（on-demand）仅在出现症状时用药，症状缓解后即停药亚太地区胃食管反流病的处理共识.胃肠病学2008;13(7):411-36按需治疗是NERD治疗的可行策略按需治疗是NERD患者适

当的现行治疗策略亚太地区胃食管反流病的处理共识指出：46按需治疗改善NERD患者的生活质量•按需治疗可改善NERD及轻度食管炎患者的HRQoL一项开放的观察性研究评价了按需治疗对GERD患者健康相关生活质量（

HRQoL）及患者满意度的影响，共纳入17例NERD及38例轻度食管炎的GERD患者，分别予雷贝拉唑20mg/d治疗4周和8周，症状缓解或食管炎愈合后进入按需治疗。Ponce,J.,etal.,On-demandtherapy

withrabeprazoleinnonerosiveanderosivegastroesophagealrefluxdiseaseinclinicalpractice:effectiveness,health-relatedqualityoflife,andpatientsat

isfaction.DigDisSci,2004.49(6):p.931-6.47按需治疗显著减少患者的治疗费用•按需治疗的总费用显著低于2周或4周间断治疗总费用（EURO）Meineche-Schmidt,V.,etal.

,Costsandefficacyofthreedifferentesomeprazoletreatmentstrategiesforlong-termmanagementofgastro-oesophagealrefluxsymptomsinprimarycare.AlimentPh

armacolTher,2004.19(8):p.907-15.一项前瞻性、开放、随机多中心研究共纳入1357例GERD患者，比较了奥美拉唑按需治疗和2周、4周间断性治疗的费用。P<0.001P<0.0148目录GERD的定义及分类反

流物在GERD发病中的作用胆汁在GERD发病中的作用黏膜保护剂在GERD按需治疗中的研究小结小结•酸及胆汁在GERD中的致病作用–化学性腐蚀？–免疫介导的炎症反应??•T-cell•IL-8、Cox2等炎性介质•ROS–胆酸促CDX2等肠化相关基因表达，与BE发生有关小结•黏膜保护剂在GE

RD治疗中的应用–粘膜保护剂可加强粘膜屏障，拮抗损害因子–特别地，铝碳酸镁（达喜）是较为理想的黏膜保护剂，因而广泛应用•全面对抗GERD损伤因素，保护食管黏膜•迅速缓解GERD烧心症状•NERD按需治疗和质子泵抑制剂等效，可以是一个新选

择