【文档说明】EGFR突变的NSCLC治疗新进展课件.pptx，共(57)页，3.998 MB，由小橙橙上传

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EGFR突变的晚期NSCLC治疗新进展非小细胞肺癌的驱动基因组成ShiYetal.JThoracOncol.2014Feb;9(2):154-62.EastAsia,EGFRmutation,47EastAsia,KRASmutation,9EastAsia,

ALKfusion,4EastAsia,ROS-1fusion,2.5EastAsia,RETfusion,2EastAsia,HER-2mutation,3EastAsia,BRAFmutation,1EastAsia,Othe

rs,25EGFRmutationKRASmutationALKfusionROS-1fusionRETfusionHER-2mutationBRAFmutationOthersUSA/Europe,EGFRmutation,12USA/Euroe,

KRASmutatio25USA/Europe,ALKfusion,5USA/e,R1fusUSAefuUSA/Europe,HER-2mutation,2USA/Europe,BRAFmutation,2USA/Europe,Others,45USA

/EuropeEastAsiaOthersEGFR驱动基因的发现开启了肺癌靶向治疗主要内容•EGFR-TKI的作用机制•EGFR突变的检测标本及方法•晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展•EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨•EGFR少见突变的治疗情况•EGFR基因位于

7号染色体短臂12-14区,其由28个外显子组成•其酪氨酸激酶功能区由18-24外显子编码，检测发现EGFR基因突变90%发生在19-21外显子Sharmaetal.NatureReviewsCancer7,169–181EGFR突变EGFR-TKI的作用机制:•EuropeanJ

ournalofCancer37(2001)S3–S8.LungCancer.2003Aug;41Suppl1:S29-42.•小分子EGFR-TKI抑制剂通过扩散进入肿瘤细胞后与ATP竞争性结合TK催化

结合域的ATP结合位点,从而抑制TK的磷酸化，阻断受体下游信号的传导。EGFR突变的检测标本及方法:检测人群:•所有肺腺癌患者；肺鳞癌患者中不吸烟者、组织分型中伴有腺鳞癌类型经典检测标本：•原发部位组织（手术、微创）、转移部位肿瘤组织（胸水、淋巴结）•

新型检测标本：肿瘤患者的血液,尿液常用检测方法：•直接测序法：直观且相对成本低；已知和未知突变序列；工作量大且敏感性低,易污染•突变扩增阻滞系统（ARMS）：检查已知突变，高效方便，费用略高•二代测序（NGS）：一次检测多种突变基因，快速，平均成本低，多用于体液检

查2016年6月1日美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个基于血液样本的基因检测技术十项随机研究奠定了EGFR-TKI一线治疗的地位研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.3

9.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.6

0.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs

159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.

28ENSURE21719Del/L858R62.7vs33.611.0vs5.50.34CONVINCE29619Del/L858R64.8vs33.89.9vs7.30.67MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOnco

logy2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,LuSetalASCO2015,ShiYKetalASC

O2016IPASS:吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015

.63.0P<0.05ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.无恶化率CONVINCE研究:•III期、开放、随机、多中心临床研究–NCT01719536,中国18个研究中心–首要终点:PFS（RECIST1.1

，独立评审）–次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性–分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期•既往未经治疗的•组织病理证实的肺腺癌•19/21EGFR突变筛选669例n=296埃克替尼，125mg，Tidn=148，培美曲塞，500mg/

m2，D1顺铂，75mg/m2，D1q21，4个周期n=137培美曲塞500mg/m2，D1维持PD或不可耐受的毒性RYuankaiShi.Abs9041ASCO2016.主要终点PFS:研究者评估,总体人群ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.020040060

0800PFSLogrankP=0.0082埃克替尼(n=148)时间(天)化疗(n=137)1.000.750.500.250.00PFS9.9m7.3mPFS分层分析森林图ShiYK,etal.2016ASCOAbs

tract9041.亚组患者数(%)性别男85(30)女200(70)吸烟状态吸烟62(22)不吸烟223(78)ECOG046(16)>=0239(84)分期IIIB29(10)IV256(90)EGFR突变外显子19154(54)外显子21131(46)合

计285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.

77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,

0.90)0.0080.00.51.01.52.0埃克替尼组更佳对照组更佳→安全性:总体安全性•埃克替尼组与化疗组相比,不良事件、3级以上不良事件级药物相关不良事件发生率均显著更低ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.不良事件

，%埃克替尼N=148化疗N=137P值≥1次不良事件78.3894.16<0.001≥1次药物相关不良事件50.6889.05<0.001不良事件致停药12.8418.250.251≥1次3级以上不良事件8.1124.82

<0.001≥1次3级以上药物相关不良事件4.0522.63<0.001≥1次严重不良事件10.146.570.295≥1次药物相关严重不良事件2.706.570.157研究结论:一线埃克替尼在EGFR敏感突变的肺腺癌中较顺铂加培美曲塞后培美曲塞维持化疗显著改善PFS,且

耐受性良好CONVINCE研究小结:⚫CONVINCE研究是埃克替尼首个针对EGFR突变一线患者开展的头对头比较的临床研究,也是中国患者入组例数量多的一线研究⚫CONVINCE研究达到预先设定的终点PFS:➢埃克替尼VS化疗+维持:9.9mvs7.3m;HR0.67,p=0.008➢客

观缓解率ORR：64.8%VS33.85%➢安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P<0.001,➢埃克替尼组常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等⚫CONVINCE研究是唯一一个与化疗+维持对照研究。EGFR-TKI在一线EGFR突

变患者中开展的8大研究中，仅有LUX-LUNG3应用培美曲塞联合铂类作为对照，其他研究都以传统的三代化疗药物为对照，但4个周期后没有进行培美曲塞单药维持。⚫CONVINCE研究再次证明一线EGFR突变患者首选EGFR-TKI药物，不仅超越化疗，而且超

越化疗+维持新的治疗策略。EGFR-TKI进展后治疗:57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展•疾病控制≥3个月•与以往评估相比,肿瘤负荷快速增加•症状评分达到2•疾

病控制≥6个月•与以往评估相比,肿瘤负荷轻微增加•症状评分达到1•疾病控制≥3个月•孤立性颅外进展或颅内进展•症状评分达到1YangJJ,etal.LungCancer2013;79(1):33-39.继续EGFR-TKI联合局部治疗OS延长4.0-10.9m缓慢进

展的临床定义肿瘤负荷:•靶病灶：肿瘤体积增加不明显•非靶病灶：评分2•临床症状评分1临床症状分6项:•咳嗽、胸痛、咯血、气急、发热、转移病灶相关症状。•评分系统：0分,无症状1分，症状稳定2分，原有症状恶化或出现新症状YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79

(1):33-9.•疾病控制时间:•疾病控制时间≥6个月EGFRTKI治疗后缓慢进展:如何选择治疗方案？继续EGFR-TKI继续EGFR-TKI+化疗EGFR-TKI加量治疗RECIST标准进展后持续TKI治疗的理论基础Chaft,etal.Cli

nCancerRes2011主要终点:PFS1（至RESISTPD或死亡的时间）次要终点：PFS2（如RECIST后继续使用厄洛替尼,则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间）；OS；ORR/DCR；安全性•IV期或复

发性NSCLC•19/21突变•排除T790M突变•ECOG0-2N=208厄洛替尼PD或不可耐受的毒性PD（RESIST1.1）厄洛替尼PFS1PFS2ASPIRATION研究:ASPIRATION研究:RECIST进展后继续

TKI延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o•ASPIRATION研究证明RESISTPD后继续使用厄洛替尼可将P

FS延长3.1个月,并且无新的安全性事件出现缓慢进展患者继续EGFR-TKI治疗延长生存缓慢进展患者:继续TKI治疗的OS>化疗YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.缓慢进展患者总体生存好于快速进展一线

EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究•目的:评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗,根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式•研究人群：一线EGFR-TKI

治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC•主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64，13%)R-PD后持续TK

I(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%)R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗Ho

somiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD生存期开始TKI治疗后的中位时间(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)2

8.6D(n=64)15.9研究结论:•约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗,中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月•TKI治疗中止后的“

疾病反弹”率低于既往报告•初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好•1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗EGFR-TKI联合化疗:IMPRESS研究终点主要终点•PFS次要终点•OS•ORR•DCR•安全性和耐受性•健康相关生活质量探索性终点•生物标志物(包括

T790MEGFR突变)顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(≤6个周期)+吉非替尼250mg顺铂75mg/m2IV+培美曲塞500mg/m2IV(≤6个周期)+安慰剂250mg•年龄≥18岁(在日本为≥20

岁)•WHOPS0-1•组织学证实的IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC•未接受过化疗•一线吉非替尼治疗达到CR/PR≥4个月或SD>6个月•在进行随机分组前疾病进展(RECIST)<4周•N=265R1：1入组时间：2

012年3月-2013年12月•样本量估计•双侧5%显著性且假设HR=0.63(假设中位PFS9.5vs6.0个月)•PFS和OS(ITT人群)•Cox比例风险模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下协变量分析：经年龄校正(<6

5vs≥65岁)；吉非替尼既往治疗疗效(SDvsPR+CR)；是否存在脑转移；基线T790M突变状态SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.•ORR和DCR(次要终点)1–吉非替尼+CT组

与安慰剂+CT组的ORR(p=0.760)或DCR(p=0.308)无统计学显著性差异a主要的带有协变量的COX分析,HR<1提示吉非替尼进展风险更低1.SoriaJC,etal.LancetOncol2015;16(8):990-

998.SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.1.00.80.60.40.20.002468101214G+CT(N=133)P+CT(N=132)时间(月)PFSPFS(主要终点)G+CT(n=133)P+CT(n=132)

中位PFS(月)5.45.4事件数(%)98(73.7)107(81.1)HR(95%CI)=0.86(0.65-1.13)P=0.273IMPRESS研究结果:IMPRESS研究结果不支持在疾病进展（RESIST标准）后,二线使用含铂两药的基础上联合使用吉非替尼PFS亚组分析T

790M(＋)T790M(—)TonyMok-PresentedonOralSession17:EGFRMutantLungCancerin2015WCLC最终总生存(66%成熟度)SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.04

81216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)G+CT(N=133)P+CT(N=132)时间(月)OS(66%的成熟度)G+CT(N=133)P+CT(N=132)中位O

S,月13.419.5事件,n(%)94(71)82(62)HRa(95%Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016吉非替尼+化(n=133)安慰剂+化疗(n=132)mOS，月13.419.5事件

数，n(%)94(71)82(62)总生存(存在或不存在脑转移以及T790M突变状态加入基线协变量)HR(95%CI)=1.31(0.97,1.77)P=0.082EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略继续EGFR-TKI联合化疗–LUX

Lung5•IIIB/IV期NSCLC•至少接受一次铂类/培美曲塞化疗•厄洛替尼或吉非替尼临床获益12周后治疗失败•ECOGPS0-2R阿法替尼40mg/d+紫杉醇80mg/m2/wN=134研究者选择单药化疗N

=68阿法替尼50mg/dCRPRSD>12周随后PDN=202阶段A(非随机)阶段B(随机2:1)主要终点：B部分的PFS(RECISTv1.1；研究者评估)；次要终点：B部分的OS、A部分的PFS、A&B部

分的ORR1.00.80.60.40.200369121518212427阿法替尼+紫杉醇(n=134)中位PFS5.6个月研究者选择化疗(n=68)中位PFS2.8个月HR=0.60;95%CI:0.43-0.85P=

0.0031时间(月)PFS32.174.613.245.6020406080ORRDCR患者(%)A+P(n=134)化疗(n=68)OR=3.1P=0.0049OR=3.4P<0.0001SchulerM,etal.2014ASCOAbstract8019.单中心、单臂、开放,

在使用凯美纳125mgtid治疗进展后，增加剂量治疗非小细胞肺癌患者，观察其疗效和安全性的临床试验⚫主要终点:PFS⚫次要终点：ORR,DCR，安全性指标⚫晚期NSCLC(IIIB/IV)⚫接受过1-2次化疗⚫年龄≥18岁⚫PS0-2⚫预计生存时间至少12周PD凯美纳125mgtid凯美

纳250mgtid凯美纳375mgtidPDPDPFS1PFS3PFS2EGFR-TKI加量治疗:TKI耐药后不同剂量的中位PFSPFS125:4.4monthsPFS250：2.1monthsPFS375：2.4months250mgtid375mgtid皮疹(N)Gra

de1/270Grade3/400腹泻(N)Grade1/230Grade3/400总不良事件55.56%(15/29)16.67%(1/6)总不良反应51.85%（14/29）0（0/6）不良反应研究结论:•埃克替尼250mgTid或375mgTid安全性良好•NSCLC患者接受埃克替尼125m

gTid进站后增加剂量仍可获益•埃克替尼常规剂量中位PFS超过3个月的患者在增加剂量时获益更加明显CSCO原发性肺癌诊疗指南2016.V1版（2016.11.22更新）进展原因分为原发性耐药和获得性耐药:

LancetOncol2015;16:e447–59TKI获得性耐药的定义:①既往接受过单药EGFR-TKI治疗；②符合以下标准之一：◆存在EGFR基因敏感突变(如G719X、19del、L858R、L561Q)；◆一线使用EGFR-TKI有临床获益,包括完全缓解(CR

)、部分缓解[PR或超过6个月的疾病稳定(SD)]；③持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗Unknown30%PIK3CA5%SCLC14%METamp5%T790M49%再次检测很有必要！！从分子机制研究EGFR-TKI获得性

耐药EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014T790M导致EGFRTKI耐药存在两种可能的机制⚫T790M突变是20

号外显子的790位点出现了错以突变,苏氨酸(T)被替换为甲硫氨酸(M)，使侧链空间结构增大，出现位阻现象（sterichindrance），阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合，T790M突变还导致EGFR与ATP亲

和力增加并显著降低了EGFRTKI的作用331.KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;2.CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061.厄洛替尼与EGFR结合厄洛替尼与T790MEGFR结合

吉非替尼与T790MEGFR结合CL-387,785与T790MEGFR结合空间结构上阻止了EGFRTKI的结合,同时增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力三代TKI临床期别NORRT790M+T790M-PFS（月）副作用AZD9291I/II期25361%21%9.7腹泻CO1686I

/II期25653%37%8高血糖、QT延长HM61713II期7054%-6.9气短/皮疹EGF816XII期14746.9%-9.7皮疹ASP8273I期6030%-6低钠/腹泻艾维替尼I期5238.9%--皮疹、转氨酶升高肺炎第三代EGFR-T

KI:Janne.NEJM2015；Sequist..ASCO2015.Abs8001KeunchilPark.Abs9055ASCO2016.；DanielShao-WengTan.Abs9044ASCO2016.；Hel

enaYu.Abs9050ASCO2016.LIZhangESMO2016BPI-15086I期-----AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合,选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变伴T790M突变的肿瘤细胞⚫

AZD9291能够不可逆的与EGFR激酶ATP结合位点的第797位氨基酸半胱氨酸结合,从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活⚫AZD9291的化学结构较一代、二代TKI及其他三代TKI（如Rociletinib和WZ4002）差异明显351.CrossDA,etal.C

ancerDiscov2014;4:1046–1061;2.KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;3.PetersS,etal.CancerTreatRev2014;40:917–926.吉非替尼化学结构AZD9291化学结构NEnglJMed.2

015Apr30;372(18):1689-99.既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,Q

D关键入组标准:•年龄≥18岁(日本≥20岁)•确认EGFRm+•至少有一个可重复评估病灶•PS：0/1•脏器功能可接受•允许有稳定脑转移主要终点:评估T790+的NSCLCAZD9291疗效首要重点指标：（ORR）次要终点指标：DCR、

mPFS不符合入组条件AURA2:AZD9291J.Yang,LBA2_PR:14thApril2016AUAR结果更新在63例Ⅰ期扩展队列中的缓解率为71%,中位PFS为9.7个月，在411例患者的两项Ⅱ期研究的合并分析的缓解率为66%，中位PFS为11个月。AURA2:AZD9

291•第三代TKI是否可以代替第一代TKI?•如何解释在T790M阴性的患者中代TKI有效率达10~30%？•第三代TKI耐药后治疗？第三代TKI抑制剂用于一线治疗（LBA1_PR）:显示总缓解率为77%。其160mg剂量组的中位无进展生存（PFS）为19.3个

月,但现在仅进行I期临床试验，进一步的结果仍需期待。肿瘤不同部位存在异质性，EGFR-TKI的再治疗效应，活性代谢产物激活旁通路、检测的假阴性。耐药后再次检测为重点，同时联合治疗成为更有效趋势，但如何权衡获益、不良反应及经济效益仍需个体化，同时针对新耐药基因为靶点的药物为研发趋势。

关于第三代TKI思考LBA1_PR,AbstractELCC.2016第三代EGFR-TKI的耐药研究T790M突变+C797ST790M突变+旁路、下游信号通路激活T790M突变缺失,旁路、下游信号

通路激活第三代EGFR-TKIs的耐药基因•研究发现C797(C797S及C797G)为三代EGFRTKIs最常见的继发耐药基因•另外两个耐药基因L718Q及L844V更多发生于WZ4002及CO1686的耐药模型ErcanDetal.ClinCancerRes

.2015Sep1;21(17):3913-23.三代EGFRTKIs一线治疗后的产生耐药EGFRC797S仍对一代EGFRTKIs敏感NiederstMJetal.ClinCancerRes.2015Sep1;21(17):3924-33.

EGFRL798IPresentedByPasiJanneat2016ASCOAnnualMeetingEGFRL798I促使Rociletinib、第二代和三代EGFRTKIs耐药ChabonJJ,e

tal.2016ASCOAbstract9000.EGFRL798I促使Rociletinib耐药EGFRL798I促使第二代和三代EGFRTKIs耐药0.030.130.643.216804002,00010,0

0008x1056x1054x1052x105EGFREx19DelEGFREx19Del+T790MEGFREx19Del+T790M+l798IRLURociletinib剂量[nM]Ba/F3稳定表达EGFR相关突变0.030.130.643.216804002,000

10,00008x1056x1054x1052x105阿法替尼Rociletinib奥希替尼RLU剂量[nM]EGFREx19Del+T790M其他多种耐药机制影响疾病转归*采用CAPP-SeqctDNA分析法确定MET状态。F

ISH用于肿瘤活检或既往患者病史ChabonJJ,etal.2016ASCOAbstract9000.-100-80-60-40-20-020PDSDPR肿瘤体积的最大改变(%)MET+且T790M+治疗前MET-且T790M+治疗前P<0.05进行治疗前MET评估的扩大队列*

A组：MET+且T790M+患者(n=16)B组：MET-且T790M+患者(n=33)100PFS(%)500510152025MET+且T790M+治疗前(n=16)MET-且T790M+治疗前(n=33)时间(月)中位PFS3.35.6LogRankP=0.

043AZD9291耐药后携带C797S突变患者EA1045联合爱必妥在小鼠模型中的有效率高达80%2016.05Nature.其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC

280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰剂，预设EGF

R突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT0

2025114)BRAFV600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂EGFR-TKI耐药后治疗策略:个体化治疗第三代EGFRTKIEP方案其他旁路信号通路抑制•免疫靶向治疗？•化疗？二次检测肺癌EGFR-TKI耐药后何去何从？EGFR敏感突变一代EGFRTKIs其他耐药

突变，如cMET联合/不联合其他靶向药物，如INC280联合/不联合化疗C797L718Q及L844V继发耐药继发耐药联合/不联合免疫治疗联合或循环？继发耐药T790M三代EGFRTKIsEGFR少见

突变的治疗定义:除19del和21L858R以外的所有突变被称为少见突变,约占EGFR突变的10%左右。如18外显子G719X，20外显子T790M和插入突变，21外显子L861Q等。相比于敏感突变,少见突变的总生存期更短，TKI缓解率更低。ZoltanLohinai.JThor

acOncol.2015EGFR-TKI对少见突变的疗效:➢2008-2011年来自法国ERMETIC-IFCT网络的10117例患者进入研究➢9070例（90%）完成EGFR-基因突变检测,1047例（10%）检测到突变，其中102例为少见突变（18

或20外显子突变）➢出现少见突变的患者大多为吸烟者或者曾经吸烟者（62%）➢55例接受TKI（Gefitinib，Erlotinib，Afatinib）治疗，47例可评价疗效，PR15%，SD32%，DCR47%•18和20外显子单一突变的疗效

没有差异，但是同时合并18和20外显子突变的患者ORR和DCR明显提高，分别是57%和86%•18外显子突变的中位OS优于20外显子突变（22.0VS9.5月）来自台湾的18个中心,共161例少见突变患者:第一代TKI,治疗少见突变的疗效劣于常见突变第二代Afatinib对于少见突变

患者的疗效研究:少见突变分组:➢Group1:18-21外显子单个点突变或者复合突变（50.7%）➢Group2:20外显子T790M突变或合并其他少见突变（18.7%）➢Group3:20外显子插入突变（30.7%）常见突变19del和21L858R

占EGFR突变约90%,少见突变约10%--G719X，L861Q和S768I较为常见（约占6-7%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优--Afatinib对T790M突变合并少见突变的疗效较差，ORR约15%,

PFS约2-3个月--对于20外显子的插入突变，Afatinib治疗的ORR低于10%总结:•EGFR-TKI的作用机制•EGFR突变的检测标本及方法•晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展•EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨•EGFR少见突变的治疗情况活检

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