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神经-肌肉接头疾病DiseasesofNeuromuscularJunction神经病学1本章重点1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗2.MG有哪些临床诊断试验3.MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则4.MG与肌无力综合征的鉴

别2第一节概述3概念❑神经-肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动4NMJ传递

是复杂的电化学过程突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概念5产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆

菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节6神经-肌接头疾病-概述•神经-肌肉接头(NMJ

，突触)疾病：指一组NMJ处传递功能障碍所引起的疾病。•神经-肌肉接头（突触）：包括突触前膜、突触后膜和突触间隙。•运动单位：一个运动神经元支配的肌纤维范围。7神经-肌接头病分类•突触前病变有机磷中毒-抑制胆碱酯酶活力Lamb

er-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使ACh合成释放减少肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末梢•突触后病变美洲箭毒素与AChR结合重症肌无力AChR自身抗体的产生8第二节重症肌无力MyastheniaGravis9神经-肌肉接头处(neuromuscu

larjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念10部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加

重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征概念11人群发病率8~20/10万患病率约50/10万20~40岁常见,<40岁女性患病率为男性2~3倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:50~60岁MG患者多见,<10岁仅10%家族

性病例少见流行病学特点12MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少1.免疫学说病因&发病机制13正常MG病因&发病机制14正常MG抗胆碱酯酶药病

因&发病机制1580%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的病因&发病机制16推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致

“肌样细胞”表面AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制MG患者

常合并其他自身免疫性疾病17MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关2.遗传学说病因&发病机制18❖约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,❖约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细

胞为T细胞❖NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理191.首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布20皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,

进食经常中断颈肌受损时抬头困难2.临床特征>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现21肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡严重时

出现平滑肌&膀胱括约肌一般不受累临床表现22奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染\妊娠\月经前常,精神创伤,过度疲劳避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现23受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,短

期休息后好转是MG特征性表现3.临床检查疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变临床表现24患者急骤发生延

髓肌&呼吸肌严重无力,以致不能维持换气功能,称为危象.是MG常见的致死原因4.危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现25胆碱能危象(Cholinergiccrisis)肌无力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Br

ittlecrisis)4.危象(Crisis)临床表现261.Osserman分型被国内外广泛采用经>2年从Ⅰ型发展为Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:轻度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重症急进型Ⅳ型:迟发重症型临床分型27Ⅰ型:占15%~20%,仅眼肌受累ⅡA型:30%,进展缓慢,无

危象,可合并眼肌受累,对药物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌严重受累,无危象,药物敏感性欠佳Ⅳ型:约10%症状同Ⅲ型Ⅲ型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高临床分型28①具有HLA-A1\A8\B8\B12&

DW3抗原的MG◼患者多为女性,20~30岁起病◼AChR-Ab检出率较低◼合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好2.根据发病年龄\性别\伴发胸腺瘤\AChR-Ab(+)\HLA相关性&治疗反应等综合评定◼MG分为两个亚型:

临床分型29②具有HLA-A2\A3抗原的MG◼多为男性,40~50岁发病◼AChR-Ab检出率较高,◼多合并胸腺瘤◼皮质类固醇疗效好临床分型303.其他类型约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱

,肢体无力,呼吸功能不全症状生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失母亲&患儿都能检出AChR-Ab,新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机支持&营养(1)新生儿MG临床分型31◼少见,症状重,家族

史.新生儿期通常无症状,◼婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2)先天性MGAChR基因突变导致离子通道病,包括:慢通道综合征:离子通道开放期异常延长对ACh反应增强奎尼丁有效快通道综合征:对ACh反应减弱抗胆碱酯酶药可能有效

临床分型3.其他类型32可发现胸腺瘤>40岁以上患者常见辅助检查1.胸部X线&CT平扫33约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,

右面神经)辅助检查343.AChR-Ab测定85%~90%的全身型,50%~60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查351.诊断根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮

重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊诊断&鉴别诊断36可疑病例可通过下述检查确诊◼重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断&鉴别诊断1.诊断◼AChR-Ab增高◼敏感性88%◼特异性99%◼但正常不能排除诊断疲劳试验(J

olly试验)37疲劳试验(Jolly试验)重复活动后受累肌肉肌无力明显加重诊断&鉴别诊断1.诊断38新斯的明1~2mg肌注,20min肌力改善,约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断◼阿托品

0.4mg肌注可拮抗流涎增多\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1.诊断39腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断②腾喜龙(tensilon)试验1.诊断40❑用低

频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经❑如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率约80%❑应停用抗胆碱酯酶药24h后检查,否则可假阴性神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断1.诊断412.鉴别诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLa

mbert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后

加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显

低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断42明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断43◼肌萎缩侧索硬化◼进行性肌营养不良伴延髓麻痹

\甲亢&神经症等诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(3)其他肌无力441.抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡

斯的明180mg少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射可改善症状,不能影响病程治疗45腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗1.抗胆碱酯酶药46❖抗胆碱酯酶药反应较差

,已行胸腺切除患者适用❖用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗治疗2.皮质类固醇47①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d

)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗2.皮质类固醇48①硫唑嘌呤(azathioprine

)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3

109/L停用治疗3.免疫抑制剂病因治疗49②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生治疗3.免疫抑制剂副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞减少&水肿等)50疗效持续数日&数月,安

全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗4.血浆置换病因治疗51剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:头痛,感冒样症状

,1~2d可缓解治疗5.免疫球蛋白病因治疗52胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗6.胸腺切除53<60岁MG患者全身型MG(包括老年患者)眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解治疗6.胸

腺切除病因治疗症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状,疗效常在数月或数年后显现54抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象肌无力危象◼最常见,约1%MG患者出现◼腾喜

龙试验可证实维持呼吸功能,预防感染,至患者从危象中恢复治疗治疗7.危象的处理55出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白,多汗,恶心,呕吐,流涎,腹绞痛&瞳孔缩小胆碱能危象应立即停用抗胆碱酯酶药,待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法治疗治疗7

.危象的处理◼抗胆碱酯酶药过量所致◼腾喜龙无效&加重56腾喜龙试验无反应反拗危象停用抗胆碱酯酶药,输液维持&改用其他疗法治疗治疗7.危象的处理◼抗胆碱酯酶药不敏感所致57气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张\肺感染等)

是抢救成功的关键治疗7.危象的处理58大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后59第三节Lambert-Eaton综合征(Lambert-EatonSyndrome)60Lambert-Eaton综合征也称肌无力综合征是一组累及胆碱能突触的自身免疫

病概念(Definition)61小细胞肺癌最常见,60%的小细胞肺癌患者有不同程度的Lambert-Eaton综合征其他如胃癌、前列腺癌&直肠癌等偶与自身免疫病(恶性贫血、系统性红斑狼疮等)有关,或查不

到病因确认与原发肿瘤有关,约2/3的患者伴癌肿病因&发病机制1.病因62抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应,影响ACh释放2.发病机制神经肌肉传递障碍副肿瘤病变病因&发病机制63

神经-肌肉接头突触结构示意图64男性患者居多,多在50~70岁发病神经症状常早于肿瘤症状,潜伏期可长达5年临床表现651.表现肌无力&易疲劳,患肌分布与MG不同肢体近端肌&躯干肌症状明显,常见膝、踝反射消失眼外肌不受累,咽喉肌较少受累患肌持续收缩后肌力可逐渐增强,之后又呈病态疲劳临床表现

2.常发生口干,少汗,便秘,阳痿等自主神经症状66◼临床未表现肌无力的肌肉也可出现1.神经重复电刺激检查高频刺激使递质释放增加所致◼低频电刺激波幅变化不大◼高频电刺激运动神经反应幅度增高2~20倍,◼波幅增高>200%为(+)与MG表现相反辅助检查6

7高频电刺激20HZ(尺神经)波幅递增辅助检查1.神经重复电刺激检查68可呈(+)反应,但不如MG明显3.NMJ突触前膜电压门控性钙通道自身Ab-P/Q亚型,对任何病因Lambert-Eaton综合征均呈高度敏感性&特异性4.AChR-Ab滴度不高,个别病

例合并眼睑下垂&AChR-Ab水平增高辅助检查2.腾喜龙\新斯的明试验691.中老年男性肺癌患者出现肌无力&易疲劳患肌短暂用力收缩后肌力反而增强,持续收缩后又呈病态疲劳2.高频神经重复电刺激波幅明显增高3.腾喜龙&新斯的明试验(－)4.可检出电压门控性

钙通道自身抗体P/Q亚型诊断&鉴别诊断701.免疫抑制剂如皮质类固醇,硫唑嘌呤,血浆置换&免疫球蛋白i.v疗法可缓解症状治疗712.抗胆碱酯酶药无效3.盐酸胍25~50mg/(kg.d),分3~4次,p.o.可

对严重残疾患者有益药物副作用:骨髓抑制,肾功能衰竭治疗724.病因治疗◼手术切除肺癌即使对原发病无效,常可改善肌无力症状治疗7374