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脑血管疾病临床合理用药及药品的不良反应桂林市中医院脑病科周义杰前言•随着CT、MR等影像学诊断的进步，逐渐改变了以往诊断脑血管病时以临床症状和体征为主要依据的局面，影像学诊断已占很大比重，因此其明确的分类及诊

断标准也如影像学为基础，是可以理解的。•最早的脑血管如分类是1958年美国NINDB特别委员会制定的，之后，先后有若干种关于脑血管疾病的分类及诊断。为方便记忆及理解，介绍临床上实用的脑血管疾病新的分类。脑血管病的分类•A有明确

的血管病性器质性脑病变者–1.缺血性＝脑梗塞•脑血栓形成•脑梗塞•分类不能的脑梗塞–2.出血性＝颅内出血•脑出血•蛛网膜下腔出血•其他颅内出血–3.其他–临床上鉴别脑出血、脑梗塞等困难者•B其他•一过性脑缺血发作•慢性脑循环不全症•高血压脑病•其他脑血栓形成•1.临床症状–

多为安静时发病–局部定位体症因病灶部位不同，表现不一，多有偏瘫感觉障碍–无意识障碍或轻度意识障碍，但椎基底动脉系统脑血栓有时可见重度意识障碍–症状进展较缓慢，有些呈阶段性进展•2.CT所见–发病1－2天后可见到相当于责任病灶部位

存在低密度灶–缺乏高密度影•3.其他–多存在体动脉硬化的基础疾患（高血压、糖尿病和高脂血症）脑栓塞•1.临床症状–突然出现特定动脉支配区的局灶性神经症状，症状在几分钟内完成，多包含大脑皮质病灶，常伴失语、失认等大脑皮质症状–多伴轻度意识障碍–颈动脉可听到血管杂音•2.CT所见–发病1－2天内相

当于责任病灶处可见到低密度灶–发病直后缺乏高密度灶但数日后可见低密度灶因有出血性梗塞致高密度混杂影•3.其他•可存在下列栓子来源–心脏疾患（房颤、瓣膜病、心梗等）–颈动脉的动脉硬化性–空气栓塞、脂肪栓塞•脑血管造影证明在闭塞动脉内有血管内栓子且随时间推移多见到栓子移动或再开通•颈部超声等确认颈

部动脉有壁在血栓缺血性脑血管病的治疗•基本原则–去除发病危险因素–对呼吸、循环系统障碍、感染、体液和电解质异常等一般治疗–特殊治疗•包括改善缺血及阻止因缺血引发的脑病变（坏死、水肿）的进展•无症状期•无症状期的治

疗主要是针对去除危险因素而言高血压•无论收缩期压升高、还是舒张压升高都是极重要的危险因素，对皮层支梗塞及深穿支梗塞的发生都很重要，尤其是深穿支。Meta分析舒张压平均降低6mmHg可使卒中发生率下降42％。长期血压升

高9/5mmHg导致脑卒中发生增加1/3，升高18/10mmHg则增加50％，推测如在各组血压水平长期平均降低5－6mmHg将减少卒中35－40％。•降压药的应用原则上应用不引起起立性低血压者•Ca＋＋拮抗剂有时损害肝脏•噻嗪类可能引起电解质异常，糖代谢异常、脂肪代谢异常、尿酸比值升高等

代谢障碍和脱水•B受体阻断剂:心动过缓、心功能不全•关于高血压的危险性，更重视的是收缩压和脉压的作用•脉压差>8mmHg者脑卒中的相对危险性是脉压差<5mmHg的3－4倍，单纯舒张压升高而收缩压正常者

，脑卒中的相对危险性几乎与正常者相同脂质代谢异常•与冠状动脉病变不同，缺血性脑血管病与脂质代谢异常的关系尚不十分明确。•应用新一代他汀类药物降脂治疗，Meta分析显示与对照组相比，他汀类药物治疗可使病人总死亡率下降22％，卒中发病的危

险度下降29％，其中用于二级预防时可使卒中发病的危险度下降32％•一级预防：即对健康人群或存在危险因素，但尚无缺血症状的人群开展预防•二级预防：即对已出现脑缺血症状，如TIA或已有卒中发作史病人开展预防•但有抗粥样硬化作用的HDL在脑

梗塞病人其值较低•尤其是皮层梗塞与脂质代谢异常有关基本明确，所以也应对脂质代谢异常干预•禁烟、适量运动、减肥控制糖质过剩摄入、药物疗法•饮食疗法：控制总热量给予低脂及低胆固醇饮食要求全部饮食脂肪含量应降到不超过总摄入热量的30％多吃含蛋白质及不饱和

脂肪酸的饮食脂质代谢异常降脂药物•HMG－CoA还原酶抑制剂即通称他汀类。如：洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀等。作用机制是抑制是抑制体内胆固醇的合成酶HMG-CoA还原酶，从而限制胆固醇的合成，并能增加肝脏LDL合成，明显降低血清胆固醇及LDL－C水平，能中等度降低血清TG水平，同时可使血清H

DL－C水平轻度升高。此类药物降低TC效果有剂量依赖性，主要毒副作用是肝源性转氨酶升高、肌肉触痛及一过性血清肌酸激酶CK升高。•贝特类（贝丁酸类）其作用机制是激活过氧化酶体激活型增殖体受体，增强脂蛋白酶的作用，使血中极低密度脂蛋白加速降解，降低血中TG水平，主要

适用于TG升高的病人，常用的有妥安明、必降脂、力平脂等。•烟酸及其衍生物适用于TG增高患者，其作用机制使增强脂蛋白酶的作用，降低游离脂肪酸的水平。常用的有烟酸、阿西莫司、烟酸肌醇酯。常见的副作用为面红耳赤、转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤搔痒等。•胆酸鳌合剂（隔离剂）：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸

收，促进胆固醇从粪便排出，促进胆固醇降解，从而使TC及LDL－C下降、TG及HDL轻度升高。常见的副作用为味差和便秘。吸烟•急性效果：血压上升，心率加快，冠脉收缩，末梢血管收缩•慢性效果：氧化LDL升高，HDL减少，血小板凝集，促进炎症反

应，促进单核细胞与血管内皮连接，斑块不稳定等处血栓形成作用。慢性吸烟对脑循环的影响•吸烟者与非吸烟者比较，安静状态下脑血流量是否减少－－未定•用133Xe吸入法，测平均脑血流量•年龄越大，脑血流量越大•吸烟者比不吸烟者更低•

吸烟者总胆固醇比不吸烟者高•推测慢性吸烟致动脉硬化进展可能是血流低下的原因•但也有相反的报告•65岁以下吸烟、不吸烟者脑血流量无统计学差异•65岁以上，吸烟者较不吸烟者平均脑血流量低，但血清脂质两者无有差异，考虑是吸烟致潜在性换气障碍造成脑血管收缩。•也有人报告吸烟使PaCO2

低下及PaO2上升，使脑血流量减少慢性吸烟对脑循环的影响高脂血症、脱水•高粘血症影响脑循环、使发生脑梗塞的频度升高•男性Hb15g以上，女性14g以上，高龄者Ht46%以上发生脑梗塞的频度增高•高龄者还应注意脱水等脑出血的

治疗•一般对症治疗•降颅压药的应用•脑水肿使指脑组织液体增加导致脑的容积增大，使引起颅内压增高最常见的因素，也是脑血管病、颅内占位病，颅脑损伤核炎症等引起神经功能障碍的主要病理生理改变。•1967粘，Klatzo从发病机理和病理方面首先提出将脑水肿分：–血管源性脑水肿–细胞毒性脑水肿

•1975年，Fishman提出间质性水肿•1979年，Miller提出，–低渗透性脑水肿–液体静压力性脑水肿脑水肿分类血管源性脑水肿•主要是血脑屏障破坏，脑毛细血管通透性增强，血浆蛋白和水外溢，使细胞外液增加。•脑外伤、脑血管病、肿瘤、炎症细胞毒性脑

水肿•见于多种原因引起的急性缺氧，如心脏骤停、窒息、脑循环中断（缺血），急性血浆及细胞外液的低渗透压。如急性血钠过低、水中毒，抗利尿激素分泌异常综合症，某些内源性中毒（尿毒症、糖尿病）及透析性平衡失调综合症等•细胞膜及依靠ATP供能的钠、钾离子泵作用被破坏、钠进入细胞内•细胞内酸性代谢产物如乳酸

盐等增多，氯离子也进入细胞内，它们都带负电荷，可致钠离子相继进入细胞内。•细胞内渗透压升高，使水分进入细胞内。•脑水肿在脑组织遭到损伤后立即发生，24小时后最明显，并有病灶向脑实质区和临近区域扩展，水肿持续时间一般为3－4

周•临床上同一病因常可同时或先后发生不同类型的脑水肿，很少以单一类型出现，因此要注意区分清哪种类型脑水肿为主。缺血性脑血管病所致脑水肿•早期阶段细胞内水肿，后由于细胞膜离子泵失灵，缺血、缺氧持续存在，则BBB破坏

，形成血管源性脑水肿。脑出血后脑水肿•脑出血形成血肿，压迫周围组织缺血，缺氧导致细胞源性水肿。也可因为BBB破坏而造成血管源性脑水肿。甘露醇为什么能降颅压？•作用机制：通过渗透性脱水而减少脑组织的水含量。研究

表明，甘露醇只能减少脑组织含水量的20％左右。•Winkler认为甘露醇还可能存在比渗透性脱水降压更有效的作用机制。•当快速静点后，CSF中甘露醇的清除比血清中清除慢，使甘露醇在CSF中滞留。其可增加震颤及缺血区脑血流量，降低血浆粘度及红细胞聚集性，增加红细胞变形性，从而保护

缺血区微循环。在改善微循环同时，也促进了组织水平的氧转运，最终使脑动脉血管反射性收缩，从而减少脑血容量，降低颅内压。•甘露醇常用0.3g/kg-1g/kg静点。30分钟滴完，大部分4h左右经肾脏排出。•故临床上4－6h用药一次•近年发现20％甘露醇

250ml和125ml作用一样，而125ml副作用更小。•Kanfman用放射性同位素标记的甘露醇治疗脑冻结损伤脑水肿0.33g/kg每15分钟一次间隔4h。接受治疗1次和5次后，用液体闪烁计数法测定C

SF，脑组织、血浆和尿中甘露醇量发现，连用5各剂量后出现一个逆向渗透压梯度（脑组织：血浆＝2.69:1）•在单次用药时，脑水分含量减少，但在5次用药后脑水分含量反而增加3％，说明连用甘露醇至数日是不合理的。Von－Berenberg用不通剂量甘露醇治疗SD大鼠外伤性脑水肿。•一组用

甘露醇4次，一组8次•两组均用生理盐水对照，发现用4次和8次脱水效果一致，但多用甘露醇可导致严重全身或肾脏副作用。•甘露醇及其脑水肿的程度于改善缺血后神经功能损害程度无关。也就是说，甘露醇除脱水降颅压外，还可能通过其他途径改善

脑缺血后神经功能的损害。主要是清除自由基、抑制脂质过氧化，防止半暗带不可逆损伤，减少梗塞面积。甘露醇持续慢点比快点在脑缺血后神经功能损伤的改善程度上更明显。•甘露醇作用急速、强力•作用时间约3h•因不代谢，

由肾脏排出，有反跳现象。•又因利尿作用，易引起水、电解质紊乱，肾脏损害。激素的应用•激素对血管源性脑水肿有效，但对脑卒中却未见到有明显效果。且易出现消化道出血，易感染，影响糖尿病控制，故对缺血性脑血管病不用，对脑出血双盲法也未见都有效，但有大量疗法可见到一过性

有效的报告，对重症例个别病人也有人用。蛛网膜下腔出血•超早期手术，3H疗法•三大近期综合症:再出血，脑血管痉挛、急性脑积水动脉瘤的自然病程•约20％生前破裂•直径为11－15mm者约87％破裂•超过15mm100％破裂再出血•距首次出血时间越短，越易再出血，6周后较稳定。•入院是病情越重

越易再出血•高血压可使再出血机会增加•舒张压低于90mmHg者有25％再出血，大于109mmHg者则有75％再出血•年龄越大，再出血机会越多，40岁以下者为19％，超过50岁为63％，且年龄越大再出血间隔时间越短•朝下生长的动脉瘤较朝上者再出血的机会少。

这可能和动脉血流方向有关•瘤蒂短宽者较长狭者再出血率大•后交通动脉瘤比前交通动脉瘤或椎基动脉瘤再出血机会多•首次出血6个月后，血管造影有助于判断预后•瘤体大者29％再出血•无变化者39％再出血•缩小者9％再出血再出血的预防•应用抗纤溶疗法◆6－氨

基已酸，24h24g－36g，一般倾向大剂量，通过BBB到达病变部位，抑制该部纤维蛋白溶解，使再出血率降低。◆破裂处动脉瘤被血凝块阻塞，防止再出血，但出血后CSF中溶解纤维蛋白活力明显增强，促进纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶，血凝块溶解加速，在出血后7－14天，血凝块已不牢固，破裂处的修复尚未达到

组织纤维化，同时随着脑水肿的消退和脑血流量的增加－再破裂◆对SH应用止血环酸应用组10％再出血28％脑梗塞对照组23％再出血12％脑梗塞再出血的预防◆另有报道，应用抗纤溶疗法•24％死于再出血，42％死于脑血管痉挛•对照组45％死于再出血，24％死于脑血管痉挛，且第14瘤日两组局

灶性缺血症状发生率分别为32.4%和22.7%.再出血的预防结论：抗纤溶疗法可防止再出血，但脑出血管痉挛发生率高，又有严重并发症如脑积水等，因此，是否应用抗纤溶解疗法争议很大。再出血和脑血管痉挛的临床诊断•前驱症状：头痛，脑膜刺激征•白细胞，体温•意识变化•局灶表

现•颅内压增高征VS发生中起主要作用的并不是大量存在的血肿，而可能使SAH后1－2天内浸润至动脉型微量HbVS原因物质应满足以下条件•有血管平滑肌收缩作用•其物质存在在蛛网膜下腔/血管壁内，浓度充足高，且与VS时间经过一致•降其注入动脉蛛网膜下腔可发生VS•用其抑制

剂或拮抗剂可抑制VSVS的防治◆血肿清除◆血管扩增剂的预防性投给：血管扩增剂作用越强，越易发生血压下降及脑内盗血，因此，以预防VS为目的，进行全身投给。还存在问题：Nimodipine经总汇分析对VS有效这与L通道阻滞剂没有VS

动脉扩张作用这一类是矛盾的。考虑这是通过借助软膜动脉吻合使侧枝循环得以改善。对脑缺血的保护作用及抑制了高钾环境下，因Hb所致软膜动脉收缩有关。同样，L-通道阻滞剂Perdipine未见到有意义的机能改善◆自由基清除剂：依达拉奉◆铁离子鳌合剂脑水肿的治疗•近十年脑水肿治疗的

研究进展很快，除用药治疗外，尚注意保持生命体症的平稳及水电解质平衡。•药物应用：•改变血浆渗透性药物：此类药物可使血浆渗透压增高，形成血管内和脑组织内渗透压梯度，吸取脑组织液进入血管，导致脱水和降低颅内压

•常用药物：甘露醇、甘油、甘油果糖、白蛋白和速尿等脑出血急性期高血压的处理•脑出血急性期1个月内血压变化的特点是–早期常见血压升高，且通常多为一过性–Wallace统计，脑卒中84%发病后24小时内血压升

高至150/90mmHg以上，其后10天血压自然下降；发病7天后，血压50/90mmHg以上者仅为1/3。国内有人将其分成4种类型•I型占48%发病时血压较高；数日内逐渐下降，且基本保持稳定；•II型占22%发病时血压较高，以后逐渐下降至很低水平，最后死亡；•III型占10%

发病后血压上下波动较大，合并症较多，大部分死亡；•IV型占10%发病后血压基本稳定。脑卒中病人血压升高原因不清，可能半数左右以前就有高血压，颅内压升高，患者Cnshing反射能升高血压，继发的交感神经活动性增强是有益的自我调节，对缺血性半暗带的血流增加有关。•正常情况下，当平均动脉

压在8~16kpa范围内，脑血流恒定，如平均动脉压<8kpa，自动调节性血管扩张失去作用，脑血流量下降，如平均动脉压>16kpa，脑血流量也随血压升高而灌流量增加。•慢性高血压时，脑血流自动调节系统已适应高血压水平，此时，自动调节曲线向高血压水平方向移动，这是因为脑小动脉为适应

前期高血压，内膜发生继发性肥厚所致。•这种自动调节机理的存在，使脑血流量不因生理范围内脑灌注压变动而变动，当平均动脉压（舒张压+脉压/3）在6.7/20kpa范围内时，脑血流量维持恒定。•当高于20kpa以上时，脑血管因血管内压上升而强制性扩张，脑血流量被动性增加，伴随B

BB破坏，便可能出现脑水肿及高血压脑病。•相反，当平均动脉压下降至6-7kpa以下时，即使脑血管极度扩张，也不能代偿灌注压低下，将出现急剧的脑血流量下降，表现出脑缺血症状。•长期高血压时，脑血管壁增厚，脑细动脉广泛硬化，脑血管弹性丧

失，脑血流量普遍降低10~20%，自动调节曲线总体上看向高血压水平偏移。•脑出血时，病变范围越广，距发病时间越短，自动调节受累越重。•脑出血急性期自动调节的血压依存时间比正常窄。•脑出血急性期如降压不合理，可使脑循环自动调节机制明显受

累，与血压的依存性降低，因此，使缺血性病变进展，当脑主干动脉有狭窄病变时，因血压下降可出现脑末梢灌流范围灌注压低下，有诱发分水岭梗塞的可能。•虽曾有人认为脑水肿可能与血压关系不大，因脑水肿大部分在发病24~48小时后出现，而这时正是血压自然下降的阶段，然而，多数人认为超急性期重度脑

出血血压升高可以导致血肿增大，加重脑水肿。•除此，重度血压上升亦有出现心梗、心衰、肺水肿、视网膜出血，视乳头水肿，肾衰等合并症的危险。脑出血急性期应用降压疗法的指征•当极度高血压（29.3/17.3kpa以上），有因高血压加重脑水肿，脑压亢进，脑出血超

急性期使血肿增大，舒张压不超过14.7kpa时，一般不用降压药，即使应用，对增高的血压降低幅度也不要过骤，以降至用药前血压的20%为宜。•现代观点认为：除非收缩压>200mmHg或舒张压>120mmHg或平均动脉压>130mmHg（均指相

隔20分钟的两次检测结果）才需降压治疗。•降压时，既往无高血压者，降至收缩压21.3kpa，舒张压12~13.3kpa，有高血压史者收缩压24kpa，舒张压14.1kpa，平均动脉17.3~18.7kpa。•降压药原则上应易于计算，作用快，不使血压下降过多过快，一般采用小剂量静脉注

射拉贝洛尔或小剂量依那普利，其他包括硝普钠等。脑梗塞急性期的治疗•一般治疗–呼吸道的管理–循环功能的监测及纠正•注意有无心律不齐、心梗、血压管理、急性期原则上不降压。•如在颈动脉听到杂音，更应怀疑有血管狭窄，降压危

险。–排尿管理–输液•控制入液量：第一天1000~1500毫升•第二天1500~2000毫升•一天100克糖50~70mEgNa；40~50KmEg。–鼻饲–预防感染–痉挛的治疗：占14%，脑梗塞急性期症状加重因素之一，以减轻脑水肿，改善脑循环。–不安、兴奋状态的治疗：应注意有无膀胱充盈

、疼痛、谵妄。•脑卒中病人输液时用不用葡萄糖•因为静脉输液在很多重危病人的抢救时，功不可没。因此，一旦病人发生了脑卒中，常听到患者家属急切地要求输液，甚至直接提出能不能给病人输点葡萄糖。在20~30年前确实是

医生普遍应用静脉推注50%葡萄糖来降低脑压，然而随着科学的进步，这种有害无利的作法已退出了历史舞台。•有人曾做过这样的实验，对大白鼠通过手术的方法制成脑梗塞的动物模型，然后将它们分成四组，一组给25%葡萄糖，一组给10%葡萄糖，一组给生理盐水，一组什么也不给，经过一段时间后，将大白鼠解剖，

观察各组大白鼠脑梗塞的情况，发现给25%和10%葡萄糖的两组大白鼠脑梗塞体积增大，有出血，梗塞灶附近水肿明显，这虽然是动物实验，但结果可以提供参考。•临床上的情况也是一样的。我们观察了脑梗塞伴有糖尿病，脑梗塞伴有

一过性血糖血高和脑梗塞血糖正常的三组病人，发现前二组病人CT扫描时脑梗塞灶体积较血糖正常组大，且早期血糖水平同脑梗塞灶的大小呈正相关，即血糖水平越高，梗塞灶越大，前二组的病情也较血糖正常组重，说明高血糖水平可以加重脑组织损伤。•目前已知无论既往有无糖尿病，由于脑卒中的应激反应

，大约有22~30%的急性卒中病人都有血糖升高，且血糖高于正常时，脑水肿常较严重，病死率也高。糖尿病患者脑中风后致残率、病死率也明显高于无糖尿病的。因此:多数学者认为脑中风急性期患者输液时不要使用高张葡萄糖，也就是说10%葡萄糖也最好

不用，补液时应输入5%葡萄糖盐水或0.9%生理盐水。高血糖加重脑组织缺血的机理◆脑缺血、缺氧时，葡萄糖无氧酵解加速，其代谢产物乳酸生长增加，而高血糖增加底物供给，使乳酸大量堆积。◆脑梗塞病灶大小与组织酸中毒密切相关。◆高血糖还可破坏BBB。◆酸中毒将引起血管扩张，脑缺血区再灌流加重脑水肿，脑

缺血再灌流时，花生四烯酸大量堆积，代谢成PGI2和TXA2。PGI2在酸性环境下不稳定，使TXA2大量积集，引起血管收缩和血小板聚集，进一步使微血管灌流恶化和加重脑缺血性损害，形成恶性循环；高血糖不利

于脑缺血灌流的钙离子恢复，而细胞内钙离子堆积超载，引起细胞蛋白，脂质代谢紊乱，干扰线粒体磷酸化Ca++—ATP酶，Na+—K+—ATP酶活性受抑制，BBB开放导致脑水肿与继发性脑梗塞加重。