【文档说明】脑缺血治疗进展学习教案课件.pptx，共(55)页，4.237 MB，由小橙橙上传

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会计学1脑缺血治疗进展◼前言◼脑血管疾病主要指脑动脉系统引起的血管痉挛，闭塞或破裂，造成急剧发展的脑局部和循环功能障碍。一般称急性脑血管病或脑卒中（Stroke).第1页/共55页◼临床上可分为◼一.缺血性脑血管病：◼A.短暂性脑缺血发作(transientisch

emicattack,TIA)◼B.脑梗塞(cerebralinfarction)◼（脑血栓,cerebralthrombosis）◼(脑栓塞,cerebralembolism)第2页/共55页二.出血性脑血管疾病：A.脑出血(cerebralhemorrhage)非外

伤性脑实质内的出血，多发于高血压，脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。B.蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrage,SAH)，主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜第3页/共55页一、简要介绍缺血性脑血管病的流行病

学二、有关缺血性脑血管疾病的病理生理学三、治疗缺血性脑血管病药物的药理学基础第4页/共55页缺血性脑血管疾病一、流行病学调查第5页/共55页◼二、缺血性脑血管疾病的病理生理过程◼1、神经细胞的急性坏死◼●缺血早期：细胞正常离子梯

度受损◼●胞内大量Ca2+堆积◼●线粒体功能障碍◼●溶酶体激活◼●导致细胞水肿，崩解◼●即被动性死亡第6页/共55页栓塞↓血管→→血栓形成↓缺血中心区↓周边区（半暗带区）缺血第7页/共55页2、迟发性神经元坏死（delaye

dneuronaldeathDND)以神经细胞凋亡(apoptosis)为主动的主动程序化死亡(programmedcelldeath,PCD)过程主要发生在缺血半暗带区第8页/共55页细胞迟发性死亡的病理生理一、兴奋性毒学说●兴奋性氨

基酸：谷氨酸(Glutamate)天的氨酸等●正常情况下，作为神经传递---发挥生理功能●脑缺血时，大量释放→产生兴奋性毒作用证据：1957年，Lucus和Newhouse发现全身注射Glu可破坏未成熟小鼠视网膜神经元—首次证明Glu神经毒作用1969

年(12年后)Olney等首次发现口服Glu可破坏新生小鼠的脑神经元Glu在短暂脑缺血后导致神经元损伤的机制第9页/共55页第10页/共55页第11页/共55页二、氧自由基在脑缺血中的作用1956年Harman提出自由基学说(Freeradicaltheory)1

969年Mcord和Fridorich发现超氧化物岐化酶(sod)脑缺血及缺血/再灌注时，可通过自发和酶的催化反应产生大量具有生物活性的氧自由基包括：超氧阴离子O2-过氧化物H2O2羟自由基OH一氧化氮NO-等第12页/共55页自由基连锁反应：自由

基电子轨道上的不配对电子极易失去或获取另外的电子，具高度的化学活性，可快速攻击其他化合物的分子并产生新的自由基→又攻击另外的化合物→产生更多的新自由基，此恶性循环呈“瀑布”或连锁增殖，速度快、损伤性大。脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径产生：

第13页/共55页◼脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径生成：◼1、黄嘌呤氧化系统*◼2、线粒体系统◼3、花生四烯酸代谢的相关酶系统◼4、单胺氧化酶系统◼5、白细胞系统◼6、一氧化氮含酶(NOS)系统◼7、细胞色素

P450还原酶系统◼8、抗氧化酶的功能降低◼9、各种化合物的自发氧化◼10、经PGH合成酶的不饱和脂肪酸代谢第14页/共55页三、一氧化氮（NO）在脑缺血时对神经元作用双重作用：缺血早期，NO↑，保护作用缺血晚期，(60m以后)，特别是在灌注后

，产生NO↑↑，损伤作用损伤机制：1、导致DNA损伤DNA断裂是神经元凋亡的特征性改变，DNA损伤→聚ADP核糖合成酶(PARS)活化→可催化核糖从NAD到核蛋白的转运→消耗大量ATP→细胞内能供应耗竭。2、影响基因表达NO可使bel-2下调，bax蛋白水平

↑后，caspase-3激活，此是神经元细胞凋亡过程的关键。3、损伤线粒体nNOS诱导产生NO→DNoo-,使线粒体内锰超氧化物岐化酶(MnSOD)失活→O2-↑，触发神经元细胞的迟发死亡。第15页/共55页NOS:eNOS,iNOS,nNOS

◼在脑缺血缺氧时，NO是Glu兴奋毒性的主要介质◼NO的主要毒性作用之一：◼通过氧化亚硝基阴离子(ONOO-),ONOO–还可分解成毒性更强的.OH,NO2-等自由基第16页/共55页四、细胞内Ca+离子超载programmedce

lldeathPCD程序化细胞死亡缺血→核死（急性坏死）↓再灌注→恢复半暗带区血供（保护作用)↓迟发性损伤（启动细胞凋亡过程）（脑缺血/再灌注损伤）cerebralreperfusioninjuryCRI其他方面：血小板活性因子白三烯细胞粘附分子肿瘤坏死因子酶：钙激活蛋白酶第17页/共55

页治疗缺血性脑血管疾病的药物的药理学基础⚫缺血性脑血管疾病的治疗策略⚫⚫一、迅速恢复组织的血供:⚫溶栓药,抗血小板药抑制血栓素合成环氨酶抑制剂，阿斯匹林二、神经细胞保护剂通过影响缺血性脑血管疾病的病理生理过程中的各个环节而发挥作用第18页/共55页◼根

据缺血性脑血管病发病机制的研究，近年提出“时间治疗窗”概念，即最佳治疗时间。脑组织对缺血特别敏感，缺血超过6小时，缺血区功能难以恢复。因此，目前临床实验治疗多数定在起病后6小时以内进行治疗。治疗时间对卒中病人的生命和今后的生活质量第19页/共55页◼急性期的治疗首先应尽早恢复缺血区

的血液供应，使脑血流达到缺血阈值以上，阻止缺血性损害的发展。改善缺血区的血供可以保护缺血半暗带，使梗死区不致扩大，以利于神经功能的代偿和康复。第20页/共55页◼第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Streptokinase)（链激酶）,是非选择性溶栓药，能耗竭全身纤维蛋白原，

造成全身抗凝，溶栓状态，作用时间较长，易引起出血。应用后，脑出血的发生率与死亡率远高于对照组。第21页/共55页◼第二代：rt-PA重组组织型纤溶酶原激活剂，scu-PA（重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂）。APSAC（乙酰纤溶酶原-链激酶复合物）suc-PA和rt-

PA均具有更高的特异性，在临床试验中取得较好疗效第22页/共55页◼美国神经病与卒中研究院（NINDS）研究证明，对于急性脑梗死患者，3小时内极早期治疗，仔细筛选病人，静脉注射rt-PA可改善卒中预后。治疗剂量为<0.85mg/kg,

总剂量<90mg，需注意rt-PA治疗的最初24小时内，严禁使用任何抗凝剂和抗血小板制剂。第23页/共55页◼第三代：采用基因工程技术改造天然溶栓剂的结构，以提高药物的纤维蛋白选择性，减轻副作用，延长半衰期。如蛇毒，目前欧美日使用较多的是从南美蝮蛇中

纯化的Batroxobin，日本商品名为东菱克栓酶，美国商品名为Reptilase,目前在我国已开始使用。另外，还有从南美吸血蝙蝠唾液中得到的纤溶酶原激活物。第24页/共55页◼抗凝血及抗血小板药：华法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素

，低分子肝素等，在降低缺血性脑梗死，心肌梗死的总体发生率。◼敌克利得：抗血小板药，预防脑缺血的复发较阿司匹林更为有效，但有导致中性粒细胞减少的报道。第25页/共55页◼抗凝血及抗血小板药：华法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性

脑梗死，心肌梗死的总体发生率。◼敌克利得：抗血小板药，预防脑缺血的复发较阿司匹林更为有效，但有导致中性粒细胞减少的报道。第26页/共55页◼阿司匹林:花生四烯酸代谢中环氧酶抑制剂,其抑制作用为不可逆的,抑制血小板中TXA2的生成.可防治血栓性疾病效果较佳◼国内推荐剂量50-75mg/d第27页/

共55页◼阿司匹林抗血栓作用的临床证据◼1980年美国FDA用于短暂性脑缺血发作和卒中的预防◼1985年批准用于不稳定性心绞痛的预防◼推荐标准剂量为325mg/d◼国内推荐剂量为50-75mg/d第28页/共55页◼大量的me

ta-分析,已确认阿司匹林使许多种类型的血管终点事件(包括卒中)的发病危险性降低,对于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作,阿司匹林对老年或较年轻患者均有益,然而就预防栓塞性卒中,对于老年心房纤颤病人,更有效第29页/共

55页◼1神经保护治疗的目的◼2神经保护剂的特点◼3神经保护剂的研究现状：目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多，现主要归纳为如下几种：第30页/共55页◼1离子通道阻断剂◼2兴奋性氨基酸受体阻断剂◼3谷氨酸释放抑制剂◼4自由

剂清除剂◼5iNOS抑制剂◼6GABA受体激动剂◼7神经营养增强剂◼8腺甘转运抑制剂◼9其他第31页/共55页◼抗钙药：◼尼莫地平（nimodipine),氟桂利嗪(sibelin)◼发病后6-12小时内应用，脑血流量，减轻脑组织损伤，改善神经细胞功能◼

对慢性脑血管病人，改善学习记忆功能◼i.v1-2mg/kg,p.o20-60mg/次，3次/日。第32页/共55页◼氟桂利嗪(sibelin)：作用与尼莫地平相同，但不引起尼莫地平心血管方面的副反应。现已被广泛用于脑血管病临床治疗，但因缺乏针剂而不能用于不能进食的重症病人。第33页/共

55页◼作用特点：◼在急性期应用，可提高生存率，改善生活质量。◼对椎-基底动脉所致眩晕，效果更好◼对脑动脉硬化别人，提高日常工作能力◼改善睡眠和精神状态第34页/共55页◼用法及注意◼国外：口服日剂量10mg,◼静脉滴注20mg◼国

内：睡前一次口服5mg◼抑郁症，帕金森病等椎外系统病变者，孕妇禁用，且一般持续服药时间不宜超过3个月。第35页/共55页◼特点：脂溶性较高，可透过血脑屏障，在脑组织的分布：◼嗅球和海马—尾状核和大脑皮质—小脑第36页/共55页◼兴奋性氨基酸受体拮抗剂：其受体按其功能分为三类

：代谢型（metabotropic）,离子型（ionotropic）和自身L-AP4受体。前两者为突触后受体，而后者为突触前受体。离子型受体是配体门控的离子通道复合体，它可调控突触后膜对钠,钙离子通透性的变化。按配体的亲合性又可分为NMDA型和非NMDA型受体

第37页/共55页◼NMDA受体主要由三部分组成，Glu结合部位，离子通道和调控部位。NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不.同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。第38页/共55页高亲合性NMDA受体通道阻断剂包括：苯环利定（phencyclidine,PCP）,地唑西平（di

zocilpine,MK-801),。第39页/共55页◼PCP是非竟争性NMDA受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。但因可引起较强的精

神分裂症，所以无临床治疗价值。第40页/共55页◼MK-801是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为1nmol--10nmol/L.是最先通过动物体内实验证明具有神经保护作用的药。第41页/共55页第42页/共55页◼iv0.1mg/kgMK-801

可减少缺血引起的坏死体积达32%,25umol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波；腹腔给予MK-8013mg/kg可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素B1缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理损伤。第43页/共55页◼目

前尚在进行临床试验的此类拮抗药还有CNS1102,Dx和右甲吗喃（dextromethorphan,DM)。第44页/共55页◼在临床试验中发现，起始剂量145-180mg,,维持滴注量50-70mg,对病人有较好的耐受性，并能快速达到

神经元保护作用的血药浓度。第45页/共55页◼低亲合性NMDA受体通道阻断剂：二甲金刚胺,DMAA），以及PCP的胺类衍生物苯基环己胺类等。这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。第46页/共55页◼镁离子（Mg++）：以电压依赖性方式阻断NMDA受体的离子通

道，细胞外Mg++表现为非竟争性NMDA拮抗剂。MgCL2和MgSO4在中脑血管栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。第47页/共55页◼谷氨酸释放抑制剂：◼主要抑制突触前谷氨酸的合成与释放◼罗吡

唑（Lubiluzole):能阻止半暗带区细胞外谷氨酸浓度的增高，抑制谷氨酸诱导的神经毒，临床II期实验证明能改善脑功能，降低死亡率。已完成III期临床实验。第48页/共55页◼自由基清除剂◼SOD◼VitE◼Lidocain◼Tirilazadmesylat

e第49页/共55页◼iNOS抑制剂：◼氨基胍：缺血24小时应用，与对照组比较，明显缩小脑梗死体积。其作用可被过多的L-精氨酸逆转。◼L-NAME:3mg/kgip可使大鼠大脑中动脉阻塞后皮质和纹状体梗死体

积缩小39%，17%。第50页/共55页◼GABA受体激动剂◼Muscimol:可缩小脑梗死体积，减少行为和认知功能的损伤。◼可拮抗兴奋性氨基酸毒性，降低血氨，促进大脑新陈代谢。◼急性期可用1mg充分稀释后缓慢静脉滴注◼以免引起血压急降。亚急性和慢性期，0.2

5mg,3次/日，服用中很少出现副作用第51页/共55页◼其他神经保护药物：◼都可喜（duxil),法国施维雅药厂生产◼用途：◼1亚急性脑血管病及其后遗症◼2脑缺血所致的听，视觉功能障碍◼3老年人因智能障碍所致记忆减退，遗忘第5

2页/共55页◼脑活素注射液（cerebrolysin)◼用生物技术从猪脑中纯化的肽制剂，不含蛋白质，脂肪及其他抗原性物质。可刺激有关激素的合成，有利于神经细胞蛋白质的合成，有效地保护神经系统免受有毒物质的损伤。第53页/共

55页◼腺苷转运抑制剂：◼腺苷为一内源性脑保护物质，动物实验证明，A1受体激动剂可减少缺血-缺氧诱导的谷氨酸的释放和神经元坏死。◼如：HWA285(propentofylline):可提高细胞外腺苷水平，保护脑细胞免受缺血性损害。可改善卒中病人的葡萄糖代谢，增加脑血流量，抑制自由基的生成。◼现在临

床试验阶段。第54页/共55页