【文档说明】脑出血治疗新策略及其理论依据课件.ppt，共(55)页，5.503 MB，由小橙橙上传

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一、脑出血治疗现状：被动脱水降颅压调控血压清除血肿抢救生命二、脑出血治疗新进展策略：主动防治继续出血清除血肿：减少继发病理改变；减轻灶周组织损伤抢救生命保护灶周组织●●●●●●三、脑出血治疗新策略的理论依据（一）脑出血后继发病理改变1、脑出血继续出血2、继发脑干出血3、

继发脑室出血4、丘脑下部损伤5、脑疝后四点均由出血量过多，继发出血或占位效应压迫所致发生率：经CT动态观察发现20%~38%脑出血存在继续出血。判断标准：尚未统一，一般认为血肿体积增加≥30%~33%。原因：长期饮酒、肝肾功能不良、血压过高等。1.脑出血继续出血本科分析剖检

的52例大脑出血中，39例(75%)有继发脑干出血，其中中脑出血12例(30.8%)，桥脑出血9例(23.1%)，中脑桥脑均有出血18例(46.1%)。2.脑出血继发脑干出血继发脑干出血的机制：(1)血液由大脑出血灶沿传导束下行注入脑干7例(18%)，呈索条状，多沿锥体

束流入中脑基底部。(2)大脑出血灶破坏丘脑，直接延及中脑者2例(5.2%)。(3)大脑出血灶破入脑室，导水管扩张积血，血液进入导水管周围灰质，共8例(20.5%)。(4)脑干小血管出血，共25例(64.1%)，多呈点片状出血，有的孤立存在

，有的融合成片。主要是小动脉出血。继发脑干出血的临床表现：出现昏迷早且重，39例中38例(97%)在发病24小时内昏迷；血压相对较高，39例中31例(79.5%)的最高收缩压达200mmHg以上，而无脑干出血组仅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改变多，占5

3.85%，表现为分离斜视、歪扭斜视、眼球浮动、中央固定等，无脑干出血组仅有10%；存活期短，本组39例中29例(74.4%)在48小时内死亡，无脑干出血组仅30.8%(4/13)，说明脑干出血是促进脑出血死亡的原因之一。(1)破入脑室

的部位：由于脑出血的部位、出血量及速度不同，血液破入脑室的部位亦不同。3.脑出血继发脑室出血壳核出血：多破入侧脑室前角或体部。其中侧脑室前角外上方(尾核丘脑沟处)占72.9%，侧脑室前角外方、尾核头上方占25%

，直接穿破内囊膝部入侧脑室占2.1%。丘脑出血：多破入第三脑室。脑桥及小脑出血：多破入第四脑室。(2)血液破入脑室的机理：①早期直接破入脑室：出血量多、发生急、或出血靠近脑室者；②通过边缘软化处破入脑室：多见于尾核与丘脑及胼胝体与

尾核头之间的白质因缺血软化，使血肿易于穿过软化处破入脑室。(3)血液破入脑室的后果：取决于破入脑室的血量，如破入脑室的血量较少，症状可无明显加重，甚至还可减轻症状；如大量破入脑室，不但可损伤丘脑下部、而且可阻塞导水管等部位，致病情加重，甚至死亡。(1)丘脑下部的解剖特点：丘脑下部包括丘

脑下沟以下的第三脑室壁及室底上的一些结构，其中含有15对以上的神经核团，数以万计的神经分泌细胞，如位于第三脑室壁上的室旁核、室周围核、腹内侧核、背内侧核等。丘脑下部长约1cm，重约4g，约为全脑重量的3‰，但机制复杂，与植物神经、内脏活动、内分泌、代谢、情绪、睡眠和觉醒均有关。4.脑出

血继发丘脑下部损伤该区还有以下特征：1)有丰富的毛细血管网，较脑的其他部分多一倍以上，且该处血脑屏障不够健全，有较高的通透性，故在缺氧、中毒、颅压增高、感染等损伤时易出现水肿和出血等改变；2)漏斗柄是丘脑下部与垂体间的神经纤维联系，当其受压、肿胀、出

血时，该联系即遭到破坏。(2)丘脑下部损伤的临床症状：脑出血引起颅内压增高、出现占位效应，致使丘脑下部受压，垂体柄水肿、移位、扭曲等，加以继发脑室出血损伤第三脑室壁均累及丘脑下部，出现症状，常表现为出血性胃糜烂或溃疡，呕吐咖啡样胃内容物，急性肺水肿，白细

胞增高，血糖升高，中枢性高热，大汗淋漓等。脑出血可以并发天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣带回疝及小脑上疝。后三者一般不出现明显的临床症状，多在剖检时发现；前三者临床症状明显，多为症状加重或致死的原因。天幕疝时出现同侧瞳孔散大。中心疝时双侧瞳孔均小，

呼吸不规则。其病理标志为：(1)黑质、红核向下移位，(2)第三脑室向下移位，(3)丘脑下部及上部脑干向下移位。出现中心疝时，则很可能发生枕大孔疝，呼吸心跳解离，致死亡。5.脑出血继发脑疝（二）脑出血后灶周组织损伤1、灶周组织缺血性损伤

（不是半暗带）2、灶周组织水肿3、炎性反应4、细胞凋亡5、细胞骨架蛋白损伤6、信号转导系统改变动物实验：模型：犬，注血3ml，相当人类60ml方法：14C－iodoantipyrine微示踪技术结果：注血6h、24h血肿周围白质的rCBF与对照组相比稍有下降，但无统计学差异；证明脑出

血早期的脑损伤非缺血所致；注血72h血肿周围白质的CBF较对照组降低了19.8％（P<0.05)。实验性脑出血后6h、24h、72h的血流量变化血肿周围白质血肿周围皮质血肿对侧相应部位白质血肿对侧相应部位皮质假手术组2.07±0.0142.04±0.3541.96±0.0

991.81±0.1206h组1.91±0.2472.25±0.3822.23±0.0212.10±0.58024h组1.99±0.0352.21±0.0502.00±0.0781.68±0.07872h组1.66±

0.014*2.53±0.2122.25±0.141*1.93±0.092“*”表示与对照组相比P<0.05,有统计学差异。结论：出血3天内血肿周围有轻度CBF降低，第7天较明显，第15天最低，约下降50%，以后逐渐恢复，至第28

天仍较低。临床检测：Xe-CT对脑出血患者灶周组织血流量测定（ml/100g·min）发病天数（例数）血肿区镜像区血肿周围区镜像区1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5

373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.9根据CT和MRI等影像学资料所示，脑出血后1h即可出现

脑水肿，24h加重，3~6d达高峰，可持续3~4w脑出血后血肿周围水肿形成大致可分为3个阶段：超早期：（出血数小时）主要是血块收缩，血清成份析出所致。早期：主要由凝血酶化学刺激引起。血凝块释放凝血酶的时间约2周左右。迟发性脑水肿：主要由红细胞溶解产生

血红蛋白及其代谢产物氧化血红素和铁离子等的毒性作用，引起血脑屏障通透性增加所致。一般作用在3天后。（1）脑水肿出现时间：（2）脑出血后脑水肿产生的机制：血肿周围脑组织含水量在ICH不同时期的变化情况6h12h24h2d3d5d生理盐水组79.5±0.479.3±0.379.2±0.379.2±

0.379.1±0.379.3±0.4动脉血组80.4±0.481.8±0.382.3±0.383.5±0.482.9±0.480.8±0.3水蛭素干预组80.1±0.380.5±0.4**81.7±0.3**82.6±0.5**82.4±0.2*80.4±

0.3各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比较P<0.01；*组与动脉血组相应时相比较P<0.05;**组与动脉血组相应时相比较P<0.01结论：各时间点均有水肿，以2d~3d最明显，水蛭素可减轻脑水肿。70758085906h

12h24h2d3d5d生理盐水组动脉血组水蛭素干预组6h12h24h2d3d5d生理盐水组13.89±1.812.15±2.012.76±2.213.67±2.212.96±1.912.73±2.3动脉血组16.41±2.

219.84±2.220.59±2.520.23±2.319.12±2.217.65±3.2水蛭素干预组15.98±2.216.72±2.1*17.03±2.4*19.25±2.219.10±2.817.62±3.2血肿

周围脑组织EB在ICH不同时期的变化情况各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比P<0.01；*组与动脉血组相应时相比较P<0.05;**组与动脉血组相应时相比较P<0.01结论：各时间点均有水肿，以2d~3d最明显，水蛭素可减轻脑水肿。05101

520256h12h24h2d3d5d生理盐水组动脉血组水蛭素干预组TNF-α相对含量变化(WesternBlot法)TNF-alpha相对含量00.30.60.91.21.56h12h24h3d5d7d脑出血组对照组结论：自6h~7d均有高水平表达，与对照组相比，p<0.001。IL-6相

对含量变化(WesternBlot法)IL-6相对含量结论：自6h~7d均有高水平表达，第2天达高峰。0.000.200.400.600.801.006h12h24h3d5d7d脑出血组对照组IL-1β相对含量变化(免疫组化染色法)组别

阳性细胞数Sham4.20±0.293h4.30±0.326h18.10±1.76﹡12h25.12±1.97﹡24h56.18±4.32﹡2d74.52±4.00﹡3d45.31±4.35﹡5d31.08±3.53﹡*与对照组比较，P<0.

0101020304050607080sham3h6h12h24h2d3d5d阳性细胞数6h开始升高，2d达高峰，5d仍较高。（神经元和胶质细胞均高表达）时间TUNEL6h11.4±3.3612h19.8±3.701d22.4±4.282d26.2±3.113d28.8

±5.595d31.8±4.157d25.0±4.85血肿周围TUNEL阳性细胞数051015202530356h12h24h2d3d5d7dTUNEL阳性细胞数3d～5d达高峰流式细胞仪检测结果流式细胞仪测定各组凋亡细胞的百分

率时间凋亡细胞的百分率（％）6h9.61±2.2512h13.38±3.621d17.29±5.232d20.3±5.663d31.43±3.035d45.2±4.887d28.21±4.00010203040506h12h1d2

d3d5d7d凋亡百分率3d～5d达高峰7d5d3d2d24h12h6hmarkerDNA电泳图谱，2d-7d可见DNA断裂形成的不典型梯带时间Bcl-2BaxCaspase-36h23.4±5.32#6.2±1.64#4.8±1.48#*12h19.4±6.8811.4±3.8412.2±

3.11#1d11.8±4.26*15.2±5.17*17.8±4.212d16.8±5.9316.0±5.00*22.4±4.77*3d20.8±5.4510.8±3.4225.2±3.83*5d21.4±3.

915.8±1.4819.6±4.787d22.0±4.066.6±1.95#18.0±3.93血肿周围bcl-2、bax、caspase-3阳性细胞数Bcl-2组：F=2.79，p<0.05；bax组：

F=7.30，p<0.001；caspase-3组：F=15.3，p<0.001；TUNEL组：F=12.5，p<0.001；*，#，^与本组内无相同符号的数据比：p<0.05血肿周围组织caspase-3mRNA的表达时间caspase-3mRNA6h0.

38±0.1312h0.67±0.141d1.04±0.242d1.74±0.393d0.90±0.155d0.70±0.207d0.35±0.160.00.40.81.21.62.06h12h1d2d3d5d7dMA

P-2(免疫组化法)*与对照组比较，P<0.05。△水蛭素组与脑出血组比较，P<0.01。组别脑出血组（n=5）水蛭素干预组（n=5）对照组96.5±0.3396.5±0.336h78.60±0.42﹡24h60.56±0.74﹡2d44.60±0.26﹡

3d25.45±0.85﹡37.69±0.76△7d32.55±0.64﹡41.75±0.68△MAP-2阳性细胞百分数GFAP(免疫组化法)*与对照组比较，P<0.05。△水蛭素组与脑出血组比较，P<0.05。组别脑出血组（n=5）水蛭素干预组（n=5）对照组1

7.30±0.9417.30±0.946h18.6±0.56﹡24h20.6±0.74﹡2d22.56±1.01﹡3d31.26±0.67﹡29.48±0.66△7d44.28±0.95﹡42.42±0.82△GFAP阳性细胞百分数血肿周围组织中NF

-кB阳性细胞数NF-кB(免疫组化法，主要见于神经元及胶质细胞)时间对照组脑出血组3h5.0±0.1417.86±2.746h5.24±0.3128.42±3.24﹡Δ12h6.36±0.3434.04±2.69﹡Δ24h6

.51±0.5265.53±3.50﹡Δ2d9.06±0.7488.14±6.34﹡Δ3d9.05±0.70100.13±4.88﹡Δ5d7.89±0.9645.30±4.48﹡Δ*与假手术组比较，P<0.01；Δ与3h组组间比较，P<0.013h表达增高

，3d达高峰。（一）NF-кB(Westernblot法，检测灰度值)*与假手术组比较，P<0.01。3h表达增高，3d达高峰。组别灰度值对照组7.13±0.613h15.7±1.47﹡6h27.21±2.62﹡12h34.99±2.02﹡24h62

.39±2.88﹡2d81.53±3.29﹡3d95.32±2.16﹡5d56.64±3.21﹡应用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻断脑出血后NF-кB的活化（脑出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT150mg/kg），分

别在术后24h、48h、3d和5d观察脑含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及细胞凋亡的变化。结果：上述指标均减低，即抑制NF-кB后可减轻脑水肿、减轻炎性反应、抑制细胞凋亡。（二）p38MAPK（免疫组化法，见于小胶质细胞

、星形胶质细胞和神经元，细胞核及胞浆内均有表达）p38MAPK阳性细胞数时间对照组脑出血组3h5.00±1.4228.16±2.45*6h7.50±1.2974.64±7.22﹡Δ12h6.75±2.2286.00±4.45﹡Δ24h6.00±1.83110.93±6.95﹡Δ2d4.25±

2.0691.42±8.73﹡Δ3d4.75±1.2688.57±6.21﹡Δ5d4.50±1.2979.64±5.21﹡Δ*与假手术组比较，P<0.01；Δ与3h组组间比较，P<0.0013h表达增高，24h达高峰。组别灰度值Sham8.18±1.203h24.19±6.91﹡6h35

.91±2.43﹡12h54.14±3.60﹡24h90.36±6.05﹡2d83.35±3.09﹡3d70.39±3.06﹡5d45.72±3.41﹡p38MAPK灰度值p38MAPK（Westernblot法）*与假手术组比较，P<0.01。3h表达增高，24h达高峰。p

38MAPK特异性抑制剂SB203580（吡啶咪唑化合物）干预结果方法：脑出血模型成功后，从股静脉注入SB2035805mg/kg，分别于12h、24h、48h、3d和5d观察脑含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及细胞凋亡的变化。结果：以上指标在各时间点均有下降。说明p38MAP

K参与了脑出血血肿周围组织损伤的炎症反应和细胞凋亡。结论1、脑出血后继发病理改变多由血肿压迫、移位所致。2、脑出血灶周组织损伤机制复杂，主要是：（1）凝血酶及红细胞代谢产物等毒性作用（2）灶周组织有缺血低灌注但不是半暗带因此，既要积极解除血肿压迫、去除毒性物质

的作用，也要解决缺血造成的损伤。1、脑出血继续出血的预防2、清除血肿：不仅是为了抢救生命而是可以减少继发病理改变，减轻灶周组织损伤（如脑水肿、炎性反应学）3、对灶周组织损伤的保护（1）七叶皂甙纳（2）活血化瘀治疗（3）局部亚低温治疗（4）水蛭素、抑肽酶、巴曲酶

在实验性脑出血血肿局部应用有效、需临床验证脑出血治疗的新策略：更新理念、变被动为主动以上理念，策略是否正确请大家批评，验证。谢谢！