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历史回顾1906年，德国神经病理学家阿洛依斯·阿尔兹海默在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的，不知原因的病例，医学界命名为——阿尔兹海默综合症。痴呆的定义痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合症，具有以下至少三项精神活动受损：语言、记忆、

视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）。痴呆的分型痴呆皮质性—阿尔茨海默病、特征匹克病皮质下特征多发性缺血——多梗塞性痴呆发作特征无明显缺血发作运动—锥体外系——障碍综合征痴呆无运动障碍（见下页）慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行

性核上性麻痹、脊髓小脑变性痴呆的分型（续前）无运动障碍明显情感障碍——抑郁性痴呆综合征无明显情感障碍脑积水——脑积水痴呆无脑慢性意识积水错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其他老年性痴呆(AD)概述Alzheimer’sDisease(A

D)亦称老年性痴呆（SenileDementia），是一种进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数

十年。世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁～90岁以上的老人。统计显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。美国前总统里根，1994年确诊为阿尔兹海默症。DM的流行病学调查➢在年龄>65岁的人群中痴呆的检

出率平均为５％，超出８０岁者有严重痴呆者高达１５％－２０％➢其中：老年性痴呆占５０％－６０％，血管性痴呆占１０％－２０％➢在亚洲，ＶＤ的发生率较高，主要与中风高发率有关➢国际研究表明，随着年龄的增长，ＶＤ的年龄呈指数增长我

国不是痴呆的低危地区发病率和国外接近总体：北方〉南方农村〉城市受教育程度低的地区〉相对高的地区流行病学特征无论是北方还是南方，无论是城市还是农村:AD>VaD因此,我国痴呆的主要亚型是AD，而非VaD流行病

学特征老年性痴呆的患病率随年龄而增高05101520253035404550患病率(%)65-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99年龄(岁)老年性痴呆的易患因素➢遗传因素➢环境因素➢营养不均衡➢头外伤➢Down综合征

家族史➢吸烟、过量饮酒➢低教育程度？AnatomicalfindingsAlzheimer’s1.plaques:clustersofabnormalcells2.tanglesofneurofilamentsinsideneurons3.deteriorationofdendrites4.lo

ssofneurons5.hippocampusis47%reducedinsize(innormalsitshrinks27%).Anatomicalfindings(continued)6.Amydgala26%decreasein

volume7.celldensityreducedby75%(increaseinventricularsize)8.Thosewhodiedshowmarkedlossofcellsinthenucleusbasili

s(releasesAChandprojectstohippocampusandcortex.9.cortexhasplaquesandtangles.老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖：脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎

缩（皮层、海马）PlaquesandTangles:TheHallmarksofADThebrainsofpeoplewithADhaveanabundanceoftwoabnormalstructures:Anactu

alADplaqueAnactualADtangle•beta-amyloidplaques,whicharedensedepositsofproteinandcellularmaterialthataccum

ulateoutsideandaroundnervecells•neurofibrillarytangles,whicharetwistedfibersthatbuildupinsidethenervecellADandtheBrainSlide16病理变

化：老年斑（SP）神经元纤维缠结（NFT）AlzheimersversusnormalbrainTheChangingBraininAlzheimer’sDiseaseNooneknowswhatcausesADtobegin,butwedoknowalotaboutwhat

happensinthebrainonceADtakeshold.PetScanofNormalBrainPetScanofAlzheimer’sDiseaseBrainADandtheBrainSlide19Normalversusdegeneratingneuron阿尔兹海默医生发现的大脑沉

积物实际上是一种叫做BETA-淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组织的萎缩。二、Aβ与AD神经细胞退化（一）APP基因及其表达产物Aβ由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体

长臂，至少由18个外显子和190Kbp组成。由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365～770个氨基酸残基的蛋白质异构体。人脑主要表达APP695和APP770。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区——kunitz型蛋

白酶抑制剂（KPI）的同源域，大量研究结果显示：这一区域的存在与Aβ的过量产生和沉积有关。APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征，即包括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞内C末端

。APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间的连接，维持神经元的可塑性等有关。（二）Aβ生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌酶降解途径。α-分泌酶降解途径由分泌酶α水解AβLys-1

6-Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。由于α-分泌酶的切割位点在Aβ分子中间，不产生完整的Aβ分子，故又称为非Aβ源性途径或构成型分泌.β、γ分泌酶降解途径由β-分泌酶水

解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而γ-分泌酶水解Aβ39－43位的任一肽键而产生分子长短不等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。因此，γ-分泌酶是决定Aβ

产生及其毒性作用的关键。膜上的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于Aβ两侧的肽键，导致完整Aβ的生成，此即所谓APP的溶酶体降解途径。Aβ是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达APP

和产生Aβ，但在正常时Aβ的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持Aβ的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致Aβ的过量产生与沉积，从而显示APP的神经毒性作用。用APPVal642Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞Aβ1－42产量增高，

更易形成不溶性Aβ纤丝。APPVal642Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变正好位于Aβ的N末端。将人工构建的670－671串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞

或M17神经瘤细胞，发现Aβ的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加5－8倍，释放到介质中的Aβ增加6倍。说明该突变为β分泌酶提供了更合适的底物，因而产生更多的Aβ沉积Beta-amyloidPlaquesAmyloidprecursorprotei

n(APP)istheprecursortoamyloidplaque.1.APPsticksthroughtheneuronmembrane.2.EnzymescuttheAPPintofragmentsofprotein,in

cludingbeta-amyloid.3.Beta-amyloidfragmentscometogetherinclumpstoformplaques.1.2.3.ADandtheBrainInAD,manyoftheseclum

psform,disruptingtheworkofneurons.Thisaffectsthehippocampusandotherareasofthecerebralcortex.Slide17TAU为脑神经细胞内微传

导系统，在结构正常时，使脑神经冲动得以正常地传导，但是这种结构一但遭到各种原因的破坏，它就发生形态上的扭曲。结果脑神经冲动得不到传播。Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白（MAP）。从正常成人脑中分离的tau有5～6种异构体，表观分子量约在48～60kDa之间。这些异

构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物，其差异是C-末端含3个或4个由31～32个氨基酸残基组成的微管结合区，N-末端有0个、1个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列。AD脑中的t

au蛋白分成三个级分：①胞浆非异常修饰的tau蛋白（C-tau），②异常修饰易溶型tau蛋白（AD-tau）,③异常修饰并聚积为双螺旋丝（pairedhelicalfilament，PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。ta

u蛋白异常修饰有：异常磷酸化异常糖基化异常糖化异常泛素化异常截断作用AD脑中tau蛋白异常磷酸化AD脑中C-tau水平明显低于对照者，而总tau蛋白量却显著高于对照者，其增高部分为异常过度磷酸化的tau蛋白（ADP-tau）。自从Iqbal小组

在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元中PHF/NFT的主要成分以来，迄今已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常过度磷酸化。这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域：一个是其N-末端Ser-198至Thr-217，另一个是其C-末端Ser-396～Ser-

422正常tau的生物学活性主要体现在①与管蛋白结合形成微管，②与已经形成的微管结合以维持其稳定性。异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失；ADP-tau除其本身丧失生物学活性外，还可与管蛋白竞争与正常tau结合或从已经形成的微管上

夺取tau蛋白；ADP-tau还可结合高分子量的微管相关蛋白-1和-2，并从已形成的微管上夺取HMW-MAP，从而使微管解聚并最终崩溃。蛋白磷酸酯酶在ADtau蛋白异常磷酸化中的作用AD脑中发现的21个tau的异常磷酸化位点均为丝氨酸/苏氨酸位点，因此，丝氨酰/苏氨酰蛋

白磷酸酯酶在ADtau的磷酸化调节中可能发挥重要作用。哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物的特异性、激活剂与抑制剂的不同分为四类：PP-1、PP-2A、PP-2B和PP-2C，它们均存在于人脑神经元中。用从AD脑中分离的异常磷酸化的tau作底物，

PP-2A,PP-2B和PP-1均可使ADP-tau多个位点脱磷酸化并不同程度地恢复其促微管组装活性，而PP2C则无上述功能，因此，PP-1、PP-2A和PP-2B可能是引起AD脑中tau过度磷酸化的侯选酶。PP-1：PP-1

在锥体神经元胞膜、胞浆及亚细胞器均有表达。PP-1在神经细胞的功能可能通过调节长时程抑制（Long-termdepression,LTD）而参与学习记忆过程。Tau作为锚定蛋白，将PP-1和微管联系起来，三者发生协同作用，PP-1藉此调节tau的磷酸化状

态。PP-1在体外对AD异常磷酸化的tau有微弱的脱磷酸化作用，它在AD脑中的活性降低。PP-1、PP-2A和PP-2B在体外可使激酶催化的磷酸化tau和ADP-tau脱磷酸化，并不同程度地恢复tau的

促微管组装活性。PP-2A有可能成为AD药物开发的靶酶。NeurofibrillaryTanglesNeuronshaveaninternalsupportstructurepartlymadeupofm

icrotubules.Aproteincalledtauhelpsstabilizemicrotubules.InAD,tauchanges,causingmicrotubulestocollapse,andtauproteinsclumptogethertofo

rmneurofibrillarytangles.ADandtheBrainSlide18tau蛋白与微管结合磷酸化去磷酸化tau蛋白与微管解离过度磷酸化PHF形成tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF）β淀粉样多肽（Aβ）形成β淀粉样多肽细胞

外蓄积tau蛋白细胞内蓄积神经元功能损伤，神经变性痴呆发生炎症反应，氧自由基产生钙平衡失调，细胞功能紊乱遗传异常，环境影响Aβ毒性作用的机制⒈Aβ纤维聚合假说Aβ的神经毒性作用与其β-折叠结构有关。尽管β-折叠本身并无神经毒性，

但β-折叠导致Aβ形成丝状聚合物，使Aβ由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用。促使可溶性Aβ转变成具有神经毒性作用的淀粉样纤丝的因素：①APP基因突变②Aβ清除减弱：在AD患者老年斑中存在α1-ACT，nexn-Ⅱ等数种蛋白酶抑制剂，使Aβ不能被蛋白酶及时清除而形

成不可逆沉淀。③异常翻译后修饰：如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤丝形成和抑制Aβ的正常降解作用。④理化因素：铝、铁、锌、以及经37℃“老化”孵育处理均可促进Aβ纤丝聚合。值得强调的是：Aβ在短时间内超量表达是其毒性作用的基础。⒉受体中介假说目前已知

有两种受体参与中介Aβ的神经毒作用，即晚期糖化终产物受体和清道夫受体。前者存在于神经元，小胶质细胞和血管内皮细胞，后者仅存在于小胶质细胞。Aβ与两种受体相互作用，最终导致神经元退变和死亡。关于Aβ神经毒作用的途径有两种说法：一种认为Aβ能直接杀死神经细胞，另一种则认为Aβ神经毒作用由

上述受体或小胶质细胞中介。⒊小胶质细胞中介假说小胶质细胞中介假说的主要依据是①海马纯神经元培养液中含100μMAβ（约为正常生理量的1000倍）不引起神经元的损伤，即使从老年斑提取的Aβ也不对神经元起杀伤作用。而加入100nMAβ至含小胶质细胞的神经元培养体系时，则

对海马神经元起明显杀伤作用。②外周血单核细胞与Aβ保温3天后洗除Aβ，再与大鼠脑组织共培养可引起神经元死亡，而未受Aβ激活的单核细胞则无此作用。③Aβ脑室或脑实质直接灌流，不对神经元起杀伤作用。④有些正常老人的Aβ沉积斑块数目可与A

D患者相似，但无神经元损害的表现。这些事实说明Aβ对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关。⒋神经细胞轴浆转运障碍假说APP在神经细胞的内质网合成后，首先通过轴突被转运到突触末端，然后通过“细胞内转运作用，运回到神经

元胞体和树突。这一转运过程对维持APP的正常代谢起重要作用，并影响Aβ的生成。这一转运过程依赖APP和PS的相互作用。在家族性AD患者，无论是APP还是PS基因突变，都可影响APP和PS的相互作用，使APP转运障碍而产生过量Aβ，后者又进一步妨碍APP的正常转运。在散发性AD患者

，Aβ总体水平不增高，下列因素可能造成局部Aβ聚集而影响APP的转运：（1）自由基共价结合到Aβ分子形成局部的核或“种子结晶”，使之在胞内聚集并抑制其转运。（2）阳电荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快Aβ聚集。（3）血浆淀粉样蛋白成分P由相同的两个5聚体组成，每个分子具有10个Aβ结合位点，如果这种分

子存在于胞内特定部位，则可导致胞内局部聚集高浓度Aβ。⒌内质网相关蛋白-Aβ复合物毒性假说内质网相关结合蛋白（ERAB）由262个氨基酸组成,主要存在于肝脏和心脏，在正常脑神经元呈低水平表达。在AD脑中，特别是Aβ沉

积的邻近部位，ERAB含量增加。ERAB缺少信号肽和转膜序列，当与Aβ1-42结合后可引起ERAB的再分布，使之从内质网向浆膜转位，这一过程中形成的ERAB-Aβ复合物对神经元有毒性作用。Aβ1-42和ERAB结合还可明显影响

APP的转运，导致APP以及tau、α-synuclin等在内质网滞留而影响神经元突触的功能，使神经元氧化功能减退并发生凋亡。抗ERAB抗体对上述损伤有拮抗作用。三、ApoE与AD神经细胞退化APOE4基因在人类细胞第19对染色体上的APOE4基因是造成奥滋海默症的病因之一，它占据了

65%发病者的基因，携带此基因的人发生奥滋海默症的可能性比非携带者高三倍。（一）ApoE在神经系统中的作用ApoE是迄今所知的唯一与神经系统关系密切的载脂蛋白。目前对ApoE神经支持作用的认识几乎仍局限在脂质转运和利用方面。神经再生之初，损伤局部大量脂质聚集，间质中的巨噬细胞游走于损伤部位，

合成和分泌ApoE，以捕捉脂质小体并储存于巨噬细胞中，其携带的脂质将用于轴索和髓鞘的再生。成熟的中枢神经元作为高度特化的细胞不再具备分裂增殖能力，但是，一些特殊脑区神经纤维受损后，未受损神经元轴突可被诱导长出侧枝并分化为突触。如内嗅区皮质的损害使海马颗粒细胞层失去约60％的突触传入，

但是这种突触丧失是暂时的，几天后，随着存活轴突长出分枝，新的突触开始形成，大约几个月后会完成替代过程。上述代偿性改变发生的时程，与ApoE表达的增加及LDL受体结合力的增高同步。进一步研究得知，海马合成ApoE的不是巨噬细胞而是星形胶质细胞，

并且损伤区的游离胆固醇是借助胆固醇－ApoE－LDL受体复合物的形式完成其转运和再利用的。ApoE除了通过脂质代谢与神经系统发生联系外，还直接影响神经元的突起生长，但不同ApoE亚型的作用差别很大，如ApoE3促使神经突起

延伸，同时分枝减少，ApoE4则使突起延伸和分枝均减少，ApoE的这种作用类似神经营养因子。有报道，随着鼠龄增加，纯合ApoE基因敲除小鼠的中枢神经元呈现明显的树突内细胞骨架崩解和突触丧失。可见，ApoE对于中枢神经元结构的维持和重建起

着无可替代的作用。（二）ApoE基因多态性与ADApoE大量存在于AD患者的老年斑和神经原纤维缠结两种病理结构中，AD患者星形细胞ApoE表达量明显高于对照组.家族性AD与ApoE定位的第19号染色体连锁。从30个迟发AD家族任

选的83名AD病人中，ApoEε4等位基因频率明显高于91名年龄匹配对照者。ApoEε4在迟发家族性AD和散发性AD患者频率偏高。下述几点进一步支持ApoEε4为AD的易患因子：①ApoEε4与AD之间存在剂量

依赖效应：无ε4等位基因个体发生AD的风险为20％，有一个或两个ε4拷贝个体患病风险分别上升至40％和95％，同时发病年龄则由84岁提前至75岁和65岁。②ApoE基因多态性分布的种族差异与其相应的AD发病率高低相吻合：在欧美长寿老人中ApoEε2的比例很高，几乎是成年

人的两倍。结合AD患者ε2频率极低，提示ε2是一种保护因子，有人称它为长寿基因，这一发现从另一角度说明ApoE在AD发病中可能担任重要角色。（三）ApoE在AD神经病变形成过程中的作用⒈ApoE与老年斑老年斑的核心成分是Aβ,尽管ApoE在老年斑形成过程中的

具体作用尚不清楚，但ApoE在病灶区大量存在，携带ε4等位基因的AD患者脑中有较高的Aβ负荷等现象均表明ApoE与老年斑之间关系密切。ApoEε4可与Aβ结合形成一种新的抗水解、抗变性的稳定复合物。对ApoE与Aβ结合并沉积

的潜在病理作用有不同解释：一是认为Aβ有神经元毒性，ApoE对神经元起保护作用，但大量ApoEε4与Aβ结合则使该部位ApoE的总储备大大降低，造成上述保护作用的相对不足；第二种解释是ApoE的受体介导途径异常，有人

认为ApoE可与Aβ结合并使其以脂蛋白相似的受体介导方式进行代谢，因为ApoE结合Aβ的位点即为其结合脂蛋白的部位，因此，无论是ApoEε4与Aβ结合异常或是ApoE总储备下降，均可影响Aβ的有效清除，还有一种推测是，ApoE与Aβ结合促进后者的沉积，ApoEε4

与Aβ的高亲和性促进了Aβ1－40的沉积。此外，不同ApoE亚型可能还对促使Aβ1－42向Aβ1－40转化的羧肽酶有不同影响。⒉ApoE与神经原纤维缠结ApoEε3可与tau蛋白结合，ApoEε4则不能。促进神经原纤维缠结形成的因素是ApoEε3或ApoEε2的缺失而不是ApoEε4的存

在。其可能机制为：ApoEε3或ε2与tau结合，将防止后者被过度磷酸化，相反，ApoEε4不能与tau结合，裸露的tau易被过度磷酸化。ApoE与tau的结合位点是半胱氨酸残基。ApoEε3和ε2的半胱氨酸含量均高于ApoEε

4，而tau分子的微管结合区至少有一个半胱氨酸残基，它的存在使tau易于自发形成类似PHF的反向平行的双体结构，ApoEε3或ε2借助其自身的半胱氨酸残基与tau结合，从而阻止tau的自身聚积。围绕ApoE中枢神经作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除动物的应

用。据报道，纯合子ApoE敲除小鼠表现出年龄相关的突触丧失，即突触的减少于生后并不明显，超过12月龄则呈进行性加剧。小鼠4－8月龄时，电镜下便可见树突膜结构损坏和微管成分的崩解，树突空泡样变，进一步的研究发现，ApoE敲除小鼠的t

au蛋白与磷酸化依赖性抗体AT8、Alz50的反应性明显强于对照小鼠，而与非磷酸化依赖性抗体的反应结果则相反。若体外经磷酸酶处理后，上述两种tau对两类抗体的反应性趋于一致，提示ApoE确与tau的异常磷酸化有关

，而后者是PHF形成的关键步骤。从以上资料可见，ApoE在维持正常微管结构和功能中起重要作用。然而，迄今尚无确切证据证明神经元能自身合成ApoE。无论从AD患者还是认知功能正常的其它疾病患者活检所得到的脑神经元内，均有ApoE免疫活性物质的存在。一般

认为星形细胞和小胶质细胞为中枢神经系统ApoE的主要来源，位于神经元中免疫反应阳性的ApoE很可能是与其膜受体结合的，以及由此途径进入神经细胞内的ApoE。虽然现有的研究结果从不同侧面提示ApoE在AD发病中的

重要作用，但是，ApoEε4本身并不是AD发病的必要因素，不是所有具有ε4等位基因的人都发病，同时AD病人并非均是ε4携带者，故其它尚未明确的遗传和／或环境因素对ApoE与AD之间的关系起修饰作用，这些未知因素的逐一发现，将有助于完整地揭示ApoE对

中枢神经系统的正常作用及其在AD病理过程中的参与机制。四、PS基因突变与AD约50％-80%家族性AD与PS-1和PS-2基因突变有关,PS通过对Notch、Wnt等信息传导途径的调节，在AD的老年斑和神

经原纤维缠结形成中起重要作用。Notch信息途径是后生动物门一条进化保守的信息途径，在个体生长发育过程中影响细胞分化、增殖及凋亡，决定细胞分化结局。目前认为Notch信息途径的基本过程是：Notch–1向细胞膜运输过程中，在高尔基体内被一种蛋白酶切割，产生两条裂解片段。裂解

片段结合后在胞膜表面形成功能性受体。当配体与该受体结合时，Notch–1在其跨膜区域被进一步裂解，释放出胞内域（NotchIntracellularDomain，NICD），并转位至胞核，调节靶基因的转录，参与胚胎的体节和骨骼的发育过程。PS-1可与Notc

h直接发生物理结合，促进Notch-1在哺乳动物神经元中的功能。PS-1通过两种可能的途径促进Notch裂解。一种途径是：PS-1本身是一种蛋白酶，可直接切割Notch。另一种途径是：PS-1本身虽不是蛋白酶，但可激活相应的蛋白酶或能促进蛋白酶、Notch向细胞表面的运输由于Notch的结构与

APP类似，也是一个大分子跨膜蛋白；并且，Notch信息途径被激活后，Notch跨膜区域被裂解，释放NICD的过程类似于APP被分泌酶酶切产生Aβ的过程；此外，PS-1缺乏的细胞，APP、Notch的裂解均显著减少；几种抑制APP分泌酶酶切的抑制剂也抑制Notch的裂解，这些资料均显示有相同或相

似的蛋白酶参与APP和Notch的酶切裂解过程，而PS-1突变可能通过改变这些重要膜蛋白的裂解过程在AD神经元退行性变中起作用。Wnt信息途径是生长过程中控制细胞增生与分化的另一条重要途径。虽然目前尚未见Wnt信息途径直接参与AD发病的报道，但越来越多的证据表明，PS-1

与GSK-3β、β-连环素（β-catenin）的相互作用可能与AD的主要病理改变：Aβ的产生与沉积，Tau蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结以及神经元凋亡均有关系。如Wnt通过共价修饰抑制GSK-3β活性，由于GSK-3β使β-连环素磷酸化可

促进其降解，故GSK-3活性降低导致胞内β-连环素含量增高。（二）PS-1对APP分泌酶酶切的影响APP由于β、γ-酶切产生大量Aβ沉积是AD主要的脑病理改变之一。有人报道：PS-1是γ-分泌酶活性的调节分子，突变的

PS-1通过改变其亲水襻区的切割，引起APP构型改变，从而激活γ-分泌酶使Aβ1-42明显增加。（三）PS-1对Tau异常磷酸化及凋亡的影响GSK-3β是Wnt信息途径中的一种蛋白激酶，同时也是一种重要的Tau蛋白激酶。已有许多研究资料显示，GSK-3β是导致Tau蛋白异常过度

磷酸化，形成神经原纤维缠结的重要蛋白激酶之一。若Wnt表达减少参与AD的发病，则由此导致的GSK-3β活性增高可能是AD患者Tau蛋白异常磷酸化的重要原因。最近的研究表明：①PS-1可直接与GSK-3β相结合，引起AD的

PS-1突变可增加PS-1与GSK-3β的结合，并増加GSK-3β的活性。②PS-1与β-连环素形成复合物可增加β-连环素的稳定性，PS-1突变的AD患者，β-连环素稳定性下降且其含量显著降低。由于β-连环素与Tau均是GS

K-3β的底物，β-连环素含量降低则导致与β-连环素作用的GSK-3β减少，更多的GSK-3β作用于Tau，导致Tau蛋白异常过度磷酸化。③PS-1突变可改变胞内β-连环素的运输。此外，凋亡是AD的一个重要的病理特征，β-连环素信息传递障碍可增加神经元对Aβ诱导的凋亡的易感性。PS-1突变可增

加神经元的凋亡，其机制之一可能是改变β-连环素的稳定性。胆碱能缺陷与痴呆临床症状胆碱能缺陷——胆碱神经元进行性丧失——脑中Ach的活性降低——症状出现：日常生活能力下降、行为症状、认知功能损害。神经递质与老年

性痴呆胆碱能神经元的缺失AChEAch的减少BuChE日常生活下降（A）行为症状（B）认知能力损害（C）AD的临床特点缓慢进展，逐渐加重三个症状群：日常生活能力丧失(ADL)，行为症状(Behavior)和认知能力损害(Cognition)生活能力下降导致病人需

要专人护理，确诊后一般还能生存5-10年对病人、家属和护理人员的精神、情绪产生巨大压力老年性痴呆的主要症状群认知（Cognition）日常生活能力下降（A）基本生活能力穿衣吃饭，吃药大小便，个人卫生，洗澡应用工具能力打电话，购物，管理钱财，烹调，整理

家务，洗衣，吃药，坐车精神及行为异常（B）幻觉妄想多疑、被窃、嫉妒、被害、不忠、如责备自己配偶是骗子，与想象中的人物对话，可与镜子中的自我谈话激越/攻击拒绝帮助，甚至出现以往从未有过的暴力行为失抑制精神及行

为异常（B）情感/心境恶劣抑郁，焦虑，欣快，易激惹/情感易变淡漠/退缩，被动兴趣减少主动性差，因长久保持一种想法以决定其行为，致使意志能力丧失言语增多，反复提问，重复收敛游荡/尾随日夜倒错认知障碍（C）记忆障碍近记忆

力，个人经历记忆，生活中重大事件定向障碍时间、地点、人物语言障碍视空间能力受损计算能力下降判断和解决问题能力下降临床分期临床分期痴呆的临床分期方法很多，归纳起来，大概分为早、中、晚三期早期痴呆主要表现症状很轻微，进展很缓慢，常被忽略和认为是老年人的

自然过程。近期记忆障碍，个人经历的记忆缺陷注意力不集中．兴趣及积极性减退学习知识、掌握新技能的能力下降可有多疑、固执与斤斤计较不能完成复杂工作中期痴呆主要表现本阶段患者生活自理能力降低．需要别人的帮助智能减退与人格变化已相当显著，

有明显的认知功能障碍近事遗忘严重，远事遗忘也常受影响，可出现定向力、计算力、理解判断力的障碍情绪不稳定、注意力涣散、行为异常，有的可有幻觉、妄想等晚期痴呆的主要表现记忆障碍：忘记配偶的名字，最近的经历和事件大部分忘记，保留一些过去经历的知识，但为数甚少，不能识别周围环境，不知道年份，季节计算力障

碍：做10以内的加减法有困难日常生活需要照顾，外出需要帮助日夜节律紊乱等等极严重者的主要表现丧失语言能力，不能说话丧失基本的精神性运动技能常出现广泛的皮层性神经系统的症状和体征由于引起痴呆的原因不同，其临床病程也不尽相同。老年期痴呆患者常常死于并发症，如感染、内脏疾病或衰竭痴呆的诊断过程病史

回顾体格检查实验室检查脑部扫描（CT、MRI）各种评定量表诊断分析:分两步⚫明确痴呆的诊断⚫区别AD、VD及其他DMDM的诊断标准NINCDS/ADRDA标准⚫美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病会标准

精神障碍诊断和统计工作手册（DSM-IV）标准Blessed行为量表⚫正常=4分，痴呆>4分MMSE——简易智能量表⚫文盲≤17分，小学≤20分，中学以上≤24分ADAS-Cog认知分量表HacR美国马萨诸塞州总医院和匹

兹堡大学发明的四维空间大脑影像检测系统，首次使老年痴呆症的诊断获得突破性进展。其具体做法是将荧光标记的物质通过血管打入试验动物体内，发现正常动物在短短的20分钟内可将荧光物质排出体外。而具有老年痴呆症的动物因为荧光物质可以与脑中的淀粉样蛋白

结合而无法及时排除荧光物质。胆碱脂酶抑制剂（ChE-I）的类型类别抑制双重ChE抑制剂——艾斯能（脑选择性）AChE——他克林（非脑选择性）和BuChE单一ChE抑制剂——多奈哌齐AChE——加兰他敏

脑保护剂脑代谢赋活剂亦即脑功能代谢药。主要作用为促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强病人反应性和兴奋性，增强记忆力的作用临床应用较广泛的为吡咯烷酮类药物。代表性药物为吡拉西坦(脑复康，脑康素)，γ—吡咯酸衍生物(

茴拉西坦)都可喜(Duxil)为阿米三嗪和萝巴辛的复方制剂双氢麦角碱，除前面已提到可改善脑循环外，还可促进脑代谢甲氯芬酯(氯酯醒)、胞二磷胆碱属中枢神经系统兴奋剂脑保护剂拮抗兴奋性氨基酸提高GABA含量抑制核酸内切酶抑

制CASPASE蛋白酶调节雌激素稳定细胞膜TIMP增效剂保护内源性腺苷受体作用于NO系统促进神经生长因子及营养因子抑制炎症粘附抗氧化反应、清除自由基调节离子通道，K+、Mg2+AD的预防措施（一）保护好大脑：①防止脑外伤、

感染或中毒，②忌烟酒③情绪平稳、心理健康④改善环境AD的预防措施（二）养育好大脑：①营养均衡；糖和蛋白质多种维生素和微量元素等，多吃鱼、蛋和豆制品；②适量运动（有氧运动）—供氧③睡眠充足④抗氧化剂--维生素C、E、B胡萝卜素等AD的预防措施（三）利用好大脑

（勤用脑）①沟通、交流②脑力活动----阅读、写作、练字、下棋③增强记忆思维能力：多看轻松愉快的喜剧；经常放松自己、劳逸结合；注意词汇的积累④训练大脑的创造力：想象诗词的意境；让音乐图象化；虚构一段故事；观察生活中的人。康复治疗康复是指综合、协调地应用各种非

药物治疗、护理、心理支持、训练等措施和手段，以减少伤残者身心和社会功能障碍，提高生活质量，回归社会对于痴呆病人，目的是使他们能够自理生活，进行一些简单的工作或家务，防止疾病进展，延缓痴呆恶化对于血管性痴呆，由于其智力损害常为非全面性、斑片状，且常合并局灶性神经体征

，其康复治疗较AD有一定侧重性ＶＤ的预防ＶＤ是目前唯一的可预防的痴呆类型。其预防的关键是控制引起ＶＤ发生的危险因素对亚临床脑卒中病人实施一级预防性治疗、可减少血管进一步受损，避免痴呆发生。血管性痴呆的预后血管性痴呆的自然病程

是波动的。间隙期病情平稳，甚至有所好转，但总的趋势是进行性的。平均存活率比老年性痴呆差。最近的研究存活期延长，认为可能与医疗护理条件提高有关。谢谢