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阿尔茨海默病的精准诊断与治疗上海交大医学院附属精神卫生中心上海交大阿尔茨海默病诊治中心肖世富2015全球痴呆报告2015年痴呆新发病例99万每3秒1例痴呆2015年痴呆患者468万每20年加倍增加WorldAlzheimerReport2015：TheGlobalImpact

ofDementia1990-2010中国痴呆患病率呈增加趋势1990年2010年AD患病率：55-59岁人群0·1%，95-99岁人群28·8%痴呆患病率：55-59岁人群0·5%，95-99岁人群42.1%AD患病率：55-59岁人群

0·2%，95-99岁人群48·2%痴呆患病率：55-59岁人群0·7%，95-99岁人群60.5%AD和痴呆患病率AD和痴呆患病率一项回顾性分析，共纳入89个痴呆相关中国研究的340,247患者ChanKY,etal.Lancet.2013;381(9882):2

016-23.AloisAlzheimerAugusteD1960s•Preseniledementia=seniledementia=AD•Structureoftanglesandplaquesdetermined•Neuriticplaquescontainamylo

idprotein1980s•Tacrinetrials•-Amyloidsequenced•RoleofNFTsandtau1990s/2000s•Ageofgenetics•APP,presenilin1and2mutations•APOE-ε4suscept

ibility•AmyloidcascadehypothesisofAD•ChEIsapproved•Roleofglutamaterecognised•Memantineapproved1950sPreseniledementia•Rare•YoungonsetSeparatio

nofseniledementiafromVaDanddepression1970s•CholinergichypothesisofAD•ADrecognisedasmajorhealthissue100ye

arsofAlzheimer’sdisease–majormilestonesAPP代谢改变21三体综合征(唐氏综合征)APP基因突变β-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸化危险因素：年

龄和性别(女性>男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE4基因型环境毒素?AD的病理机制APP代谢改变21三体综合征(唐氏综合征)APP基因突变β-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸

化危险因素：年龄和性别(女性>男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE4基因型环境毒素?AD的病理机制Structuralchanges->ADprogression1.Aplaque2.Tautangles3.Axonal/synapticd

isruptionOxidativestress,inflammatoryresponseAD的神经病理APP代谢©TND2004Tangleformation:hyperphosphorylationoftau

pppppppppppPP2AGSK-3(active)GSK-3(inactive)PP2A=proteinphosphatase2A;GSK-3=glycogensynthasekinase-3ppppppppppppADNewBr

ainImagingPIB-PET[18F]flutemetamolPhaseIIimages0123normalabnormal-淀粉样蛋白11CPiB和结构性MRI的AD和MCI成像Jacketal.Brain2008;131:665–6

80FDAApprovesAmyvidforClinicalUse•April9,2012,TheFoodandDrugAdministration(FDA)hasapprovedAmyvid(florbetapirF18injection),A

vidPharmaceuticals/EliLilly•October25,2013，TheUSFoodandDrugAdministration(FDA)todayannouncedapprovedofflutemetamolF18injection(

Vizamyl,GEHealthcare),aradioactivediagnostictracerforusewithpositronemissiontomography(PET)ofthebraininadultsbeingevaluatedforAlzheimer

'sdisease(AD)anddementiaAD的CSF中A减少、tau和p-tau增加Sunderlandetal.JAMA2003;289:2094–2103CSF-淀粉样蛋白1-42CS

Ftau阿尔茨海默病(n=131)阿尔茨海默病(n=131)对照组(n=72)对照组(n=72)pg/mlpg/ml阿尔茨海默病的生物标志物生物标志物阿尔茨海默病患者的异常表现MRI普遍性萎缩或颞叶内侧萎缩FDGPET双侧顶叶代谢减低淀粉样蛋白成像脑内淀粉样蛋白沉积脑脊液淀粉样蛋白减少

；总tau和磷酸化tau水平上升CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-analysisBobOlsson,etal.LancetNeur

ol.April8,2016BobOlsson,etal.CSFandbloodbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:asystematicreviewandmeta-ana

lysis.LancetNeurol.April8,2016http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00070-3No→Mild→Markedimpairment*MCI=mildcognitiveimpa

irment%ofend-stageAD1006020080404050706080AsymptomaticphasePreclinicalphaseClinicalphaseOnsetofMCI*Clin

icaldiagnosisofADEstimatedstartofamyloiddepositionAge(years)Degreeofcognitiveimpairment阿尔茨海默病的病程进展β–淀粉样蛋白(Aβ)由CSFAβ42或PET淀粉样蛋白成像来识别Tau介导的神经元损伤和功能异常由

CSFtau或氟脱氯葡萄糖-PET来识别大脑结构采用结构性MRI来测定阿尔茨海默病病理性变化的生物标志物Jacketal.LancetNeurol2010;9(1):119–128异常AβTau介导的神经元损伤和功能

异常大脑结构记忆力临床功能正常认知功能正常痴呆临床疾病阶段生物标志物水平AD诊断标准进展—2014IWG发布2014198420072013•美国国立神经病学、语言障碍、卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会建立NINCDS-ADRDA标准1美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆

和相关疾病学会研究诊断标准（NINCDS–ADRDA-R，即NINCDS-ADRDA标准的修订版）3精神障碍诊断和统计手册第五版修订（DSM-V）2国际工作组（IWG）和美国国家老龄问题研究所—阿尔茨海默病协会，推出了阿尔茨海默病(AD)

诊断标准6—IWG-251994•美国精神病学会1987年开始制作，精神障碍诊断和统计手册第四版修订（DSM-IV），1994年出版22011•2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会在总结既往研究的

基础上联合更新了AD诊断标准(NIA-AA诊断标准)41.McKhannG,etal.Neurology.1984Jul;34(7):939-442.RegierDA,etal.WorldPsychiat

ry.2013Jun;12(2):92-8)3.KnopmanDS,etal.Neurology.2001May8;56(9):1143-534.McKhannGM,etal.AlzheimersDement.2011Ma

y;7(3):263-9.5.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.NIA-Alzheimer’sAssociationcriteria-RedefiningADC.R.JackJr.etal.Al

zheimer’s&Dementia.(2011)1–6BiomarkermodelofthepreclinicalstageofADC.R.JackJr.etal.Alzheimer’s&Dementia.(2011)1–6DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun

;13(6):614-29.DuboisB,etal.LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29.不典型AD的IWG诊断标准(任何阶段A+B)A特异临床表型(下述之一)①AD的后部变异型(包括)a.枕颞叶变异亚型定义为出现早期、突出及进展的对物体、符号、单词或

面容的视觉感知或视觉辨认能力异常;b.双侧顶叶变异亚型定义为早期、突出及进展的视空间能力障碍，表现为Gerstmann综合征、Balint综合征、肢体失用或忽视。②AD的少词性进行性失语变异型定义为在保留

语义性、语法性和运动性语言能力的情况下，出现早期、突出及进展的单词检索或句子重复能力受损。③AD的额叶变异型定义为出现早期、突出及进展的行为改变，包括相关的淡漠或行为脱抑制或认知测试发现突出的执行功能受损。④AD的唐氏综合征变异型定义为唐

氏综合征患者发生的早期行为改变和执行功能损害为特征的痴呆。B阿尔茨海默病理的在体证据(下述之一)①CSF中Aβ1-42水平下降及T-tau或P-tau水平上升;②淀粉样蛋白PET成像中示踪剂滞留增加;③存在AD常染色体显性遗

传突变(PSEN1、PSEN2或APP突变)。AD诊断标准的修订:不典型AD诊断标准的提出Alzheimer’sdiseasetherapies•Preventionstrategies•Symptomatictreatmen

ts•Disease-modifyingtherapies–Anti-amyloidtherapies–Tau-relatedtherapies–Neuroprotection•Neurorestoration治疗阿尔茨海默病药物分类1.对症治疗药物•胆碱酯酶抑制剂•谷氨酸受体（NMDA）拮抗剂

2.改变病程进展药物•减少Aβ生成：ɑ-分泌酶激活剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂•减少Aβ聚集（Aβaggregation）•增加Aβ清除作用（Aβclearance）：即免疫治疗•减少tau聚集或磷酸化3.其他药物名称上市时间作用靶点适应症HuperzineA

1995乙酰胆碱酯酶轻、中度Tacrine1993(05年撤市)乙酰胆碱酯酶轻、中度Donepezil1997乙酰胆碱酯酶轻、中、重度Rivastigimine1998乙酰胆碱酯酶轻、中度Galantamine

2001乙酰胆碱酯酶轻、中度Memantine2004NMDA受体中、重度全球批准上市的抗AD药物仅6个对症治疗、不良反应多、不能阻止/延缓病程进展近10年，无抗AD新药上市！治疗阿尔茨海默病新药研发Mangialascheetal.LancetNeurol2010;9(7):702–716

突触功能维持抗炎神经保护抗淀粉样蛋白改变病程进展的药物研究•病人选择的变化（MCI、无症状）•主要疗效指标的变化（转化率）•临床观察时间的变化（延长）•生物标志的应用（影像、脑脊液）改变病程进展的药物研究•研究设计–3年双盲RCT、平行组设计–769例遗忘型MCI–10mg多奈哌齐vs

安慰剂–主要观察指标:•转化为AD的时间–Secondaryoutcomemeasures:•MMSE,ADAS-Cog,CDR-(SB),ADCS,GDS,neuropsychologicalbatteryPetersenetal(2005).NEngJM

ed.352(23):2379-2388多奈哌齐治疗MCI—Petersen2005Pertersenetal.NEnglJMed.2006;352:2379-88P=0.03多奈哌齐治疗MCI—Petersen2005•研究设计银杏叶治疗MCI的GEM研究-JAMA2008StevenT

et.al.JAMA2008,300(19):2253-2262All:N=3069，其中MCI：482(银杏叶120mgBid1545例，安慰剂1524例)银杏叶治疗MCI研究-JAMA2008StevenTet.al.JAMA2008,300(19):2253-22

62进展为痴呆时间年累计进展为痴呆的比例LeadingAnti-AlzheimerTherapies•Anti-amyloidapproaches–Bapineuzumab(AAB-001)–Gantenerumab–Solanezu

mab–crenezumab–Gamma-secretaseinhibitors(LY139405)–AN-1792(β1-42)–CAD106•Anti-tautherapies–Methyleneblue(Rember)•Mi

tochondrialapproaches–DimebonA淀粉样蛋白-淀粉样沉积物-分泌酶-分泌酶-淀粉样肽A抗Aβ治疗-淀粉样纤维A被动免疫主动免疫分泌酶抑制剂防止淀粉样聚集分泌酶抑制剂研发•17

/300subjectsdevelopedsymptomsofCNSneuroinflammation•February2002ElanannouncedcessationofAN1792injections•Developmentofthis

immunogenwillnotproceedThefirsthumanimmunisation:AN-1792(β1-42)Safety,tolerability,andantibodyresponseof

activeAβimmunotherapywithCAD106inpatientswithAlzheimer'sdiseaseBengtWinbladetal.TheLancetNeurology,July2012被动免疫治疗药物研发Bapineuzumab:BaselineDemograph

ics(mITT)Placebo(N=493)Bapineuzumab0.5mg/kg(N=314)Bapineuzumab1.0mg/kg(N=307)Age,y(SD)71.9(10.1)73.1(9.3)73.5(9.1)Gender(

%female)248(50.3)165(52.5)175(57.0)Race(%Caucasian)469(95.1)298(94.9)292(95.1)AChEIormemantineuse,(%)442(89.7)281(89.5)278(90.6)MMSEtotalscore(

SD)21.2(3.2)21.2(3.4)21.2(3.3)ADAS-Cog11totalscore(SD)22.2(10.1)22.4(9.7)22.2(10.0)DADtotalscore(SD)80.5(19.2)80.0(18.1)80.4(18.8)Placebo(N=432)Ba

pineuzumab0.5mg/kg(N=658)Age,y(SD)72.3(8.4)73.1(9.3)Gender(%female)242(56.0)165(52.5)Race(%Caucasian)420(97.2)298(94.9)APOE4(%hetero

zygotes)325(75.2)495(75.2)AChEIormemantineuse,(%)400(92.6)606(92.1)MMSEtotalscore(SD)20.7(3.2)20.8(3.1)ADAS-Cog11totalscore(SD)23.

9(9.5)23.5(9.4)DADtotalscore(SD)79.4(18.9)80.9(17.3)Study301:Non-Carriers(TotalRandomizedN=1331)Study302:APOE4Carriers(TotalRandomized

N=1121)NEnglJMed2014;370:322-33Bapineuzumab:Pooled301/302ChangeinADAS-Cog11byTreatmentGroupOver78Weeks(mITT)NEnglJMed2014;370:

322-33Solanezumab:AnalysisPopulationNEnglJMed2014;370:322-33SolanezumabPh3DataValidatestheAmyloidHypothesisEffectsinmildADonly,amyloi

dPETreductionassociatedwithclinicaloutcomePlaceboSolanezumabADAS-Cog14ADAS-ADLAmyloid-PETPooledExpedi

tion2StudyCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentCognitiveimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentFunctionalimpairmentExpedit

ion1StudyNEnglJMed2014;370:322-33AD防治观念的转变•2011年1月，签署阿尔茨海默病国家防治计划•2012年2月，签署阿尔茨海默病治疗研究基金•2013年3月，奥巴马总统宣布BAMP计划•2012年

4月16日，美国NIH主任宣布实施全球首个AD预防研究（Alzheimer'sPreventionInitiative），总投入1.5亿美元•2013年9月18日，美国NIH追加3340万美元，总投入超2亿美元•2013年12月，G8痴呆峰会3

项预防性研究（2012年启动）A4症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划A4症状前阿尔茨

海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划国内治疗阿尔茨海默病药物临床试验•左黄皮酰胺，对AD的神经细胞凋亡、β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过磷酸化等病理特点均具有抑制作用

。准备进行II期临床试验•芬克罗酮，吡咯烷酮类化合物，中科院昆明植物所研发,II期试验•琥珀八氢氨吖啶，可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，II期临床试验•甘露寡糖二酸，中科院药物所研发，抑制Aβ的神经细胞毒性，II、III期试验Randomisedpatients:25

5170treatmentgroupN=85PlaceboN=84600mgN=86900mg78completedstudy7discontinued4withdrawICF1lost-follow-up1severedeterioration1otherreason70

completedstudy14discontinued4withdrawICF2lost-follow-up2adverseevents1severecomplication3protocolviolations2otherreason75completed

study11discontinued5withdrawICF1lost-follow-up1allergyto9711poorcompliance1severecomplication2otherreasonStudyFlowchart58EffectonCerebralGlucoseM

etabolism59600mgvsplacebo(P<0.05)⚫lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus(P=0.002)900mgvsplacebo(P<0.05)⚫le

ftprecuneus(P=0.0026)⚫rightposteriorcingulategyrus(P=0.002)⚫righthippocampus(P=0.004)⚫lowerpartoftheleftorbitofrontalgyrus(P=0.002)60CSFBiomarke

rsTestResultsTrendofbiomarkerschangeposttreatment:⚫Aβ1-42andAβ1-40increase⚫TotalTaudecrease2015及未来AD

潜在治疗方法20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，α7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)疾病修饰

疗法（淀粉样蛋白或Tau蛋白Tx’s）多模式干预研究和倡议（饮食，锻炼）20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，α7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚改善和早期诊断对症药物

/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，α7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，α7烟碱乙

酰胆碱样受体部分激动剂）20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚疾病修饰疗法（淀粉样蛋白或Tau蛋白Tx’s）个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，α7烟碱乙酰胆碱样受体部

分激动剂）20152020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚谢谢！