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肝癌靶向治疗新进展（优选）肝癌靶向治疗新进展中国为HCC高发地区GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新发病例626,1

62中国病例占55％，约344,000男性高发于女性(2.67:1)HCC的危险因素:地域差异20%50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亚洲/非洲**日本除外Llove

tJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区肝癌全部局限性肝癌局部转移远处转移5年生存率（％）6.916.36.01.9▪起病隐袭、进展迅速、高发年龄40－50岁。▪早期诊断率低，

确诊时多数已达到中晚期。▪5年生存率低：2％－16％,1992-199941.SongTJetal.Gastroenterology.2004;127:S248-260.2.AnzolaM.JViralHepat.2004;11:383-393.3.Fon

gYetal.In:Cancer:Principles&PracticeofOncology.HCC患者的发病特征HCC的治疗现状治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融覆盖约30－40％的HCC早期患者中晚期HCC

患者～70%无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益放化疗均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17肝细胞癌的靶向治疗分子基础HCC的分子发病机制极其复杂慢

性HBV/HCV感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：–生长因子异常激活(TGF-β,EGFR)–细胞分裂信号途径持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)–抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生（

如VEGF途径）促进肿瘤生长及进展。上述信号途径的异常为HCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。靶点及靶向药物EGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinibAb:CetuximabVEGF通路TKI:Sorafe

nibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂Bortezomib肝细胞癌的靶向治疗：生长因子受体信号通路BevacizumabErlotinib体重减轻9

2/<10/中位PFS/TTP（月）新生血管异常增生（如VEGF途径）促进肿瘤生长及进展。至疾病进展时间延长了74％抗血管生成的分子靶向治疗CancerSci.中位至疾病进展时间：2.疾病进展(PD)Abou-AlfaGK,etal.药物相关SAE（％）139抗表皮生长因子受

体的分子靶向治疗PhilipPA,MahoneyMR,AllmerC,etal.GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。Gruenwald2007中位PFS/TTP（月）Child-PughA/B:27/11危险比（索拉非尼/安慰剂）：0.5个月(95%CI:18.HCC

治疗中的分子靶向药物:概述资料来源:TrialTrove,ClinicalTrials.gov(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPha

rmInsight,MedTrack抗血管源性靶点抗增殖靶点药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗BMS-582664西地尼布埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替

尼沙立度胺TSU-68HCC靶向治疗的类型抗表皮生长因子–吉非替尼–埃罗替尼抗血管生成药物–沙利度胺（反应停）–贝伐单抗多靶点抑制剂–索拉非尼（抗肿瘤增殖及血管生成）HuetherJHepatol2005.HöpfnerJHepatol2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外

结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼埃罗替尼10075502501007550250增生(对照的%)增生(对照的%)024孵育天数024孵育天数100806040200增生(对照的%)增生(对照的%)孵育天数(天)01234孵育天数(天)100806040200012341µM10µM15

µM20µM25µM1µM5µM10µM25µM50µMHepG2Huh-7HepG2Huh-7研究方案患者例数RR（%）中位PFS/TTP（月）6月时的PFS（%）中位生存时间（月）Philip2005埃罗替尼3893.23213Thomas2007埃罗替尼4003.1286.3O

’Dwyer2006吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan2006雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu2007西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald2007西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi200

7西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌Ⅱ期临床试验总结ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9埃罗替尼:治疗肝

细胞癌的II期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗PhilipPA,MahoneyMR,AllmerC,etal.JClinOncol.2005;23:6657–6663埃罗替尼(n=38)患者特征:Child-PughA/B:27

/11PST0/1-2:10/28EGFR-1+in88%治疗:150mg/d结果:反应率:8%PR,50%SD(3.8mo)中位TTP:3.2mo中位生存期:13mo3-4级毒性:8pts（21％）.100806040200Probability(%)03691215182

1242730随访(月)总体生存无进展生存VEGF是血管生成的主要介导物质VEGF合成的上游激活剂下游信号传导途径血管新生释放VEGFVEGF受体结合及激活增殖内皮细胞抗血管生成的分子靶向治疗PoonR,BrJSur

g.2004;91(10):1354-60高血清VEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关西妥昔单抗-GEMOX资料来源:TrialTrove,ClinicalTrials.2002年全球新发病例626,162ECOGPS:0,1,2CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗耐受

良好，明确临床获益疼痛（腹部）82/3<1/TTP：至肿瘤进展时间；HöpfnerJHepatol2004HuetherJHepatol2005.~560名晚期HCC患者Bortezomib生长因子异常激活(TGF-β,EGFR)Ramanathan2006

呕吐51/3<1/FongYetal.3级蛋白尿(n=1)TTP：至肿瘤进展时间；索拉非尼中位至疾病进展时间：5.2006;66:11851-11858研究给药方案患者例数RR（%）中位PFS/TTP（月）6月时的PFS（%）中位生存时间（月）Schwartz20

06贝伐单抗2586.5NRNRMalka2007贝伐单抗2412.5NRNRNRZhu2006GEMOX-B33205.3489.6Sun2007GAPEOX-B30105.440NRHsu2007卡培他滨-贝伐单抗25164.13410.7Thomas2007贝伐单抗-埃罗替

尼3421975（4月时）19RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX-B，吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗贝伐单抗治疗肝细

胞癌的相关Ⅰ期/Ⅱ期临床试验总结ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9贝伐单抗(Avastin):抗-VEGF单克隆抗体单药治疗晚期HCC的II期临床1–疗效(n=24)PR:12.5%SD

:54%(29%>16weeks)–安全性(n=30)：导致治疗中断的治疗相关毒性–静脉曲张出血(n=3)–3级短暂心肌缺血(n=1)–3级血性腹水(n=1)–3级蛋白尿(n=1)1.MalkaD,DromainC,FaraceF

,etal.ProcAmSocClinOncol.2007;Abstr.4594.贝伐单抗治疗肝细胞癌多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KITWilhelmSet

al.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖RASRAS内皮细胞或外周血管增殖转移血管发生：小管形成PDGF-VEGFVEGFR-2PDGFR-旁分泌刺激分化线粒体程序性死亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferation

Survival线粒体EGFHIF-2细胞核VHL内分泌环ApoptosisERKERKRASRASMEKMEKRAF细胞核ERKERKMEKMEKRAFRAFRAF多吉美多吉美多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGF

R-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT内皮细胞或周细胞肿瘤细胞索拉非尼治疗HCC的理论基础及I期研究索拉非尼在HCC临床前研究中显示1抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长索拉非尼I期临床研究证实2不同种族间无显著药代动力学差异Child-Pug

hA级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好，明确临床获益1.LiuL,etal.CancerRes.2006;66:11851-118582.Furuseetal.CancerSci.2007:1-7索拉非尼治疗晚期HCCII期

试验设计索拉非尼纳入标准不能手术HCCChild–PughA/B无既往系统治疗史主要观察终点指标•肿瘤应答•安全性137名晚期HCC患者在为期4周的治疗周期中持续接受索拉非尼治疗Abou-AlfaGK,etal.JClinOnc

ol2006;24:4293–300每2个周期按照修订的WHO标准对肿瘤应答进行评价安全性评价(NCI-CTCv2.0)NCICTCv2.0=国际癌症协会常见毒性评价标准2.0在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性

8%的患者达到PR或MR,34%的患者保持SD16周独立评价的中位TTP为5.5个月独立评价的中位OS为9.2个月在Child–PughA和B级患者间无临床药代动力学差异:索拉非尼在两个ChildPugh亚组中均耐受良好索拉非尼H

CCII期试验：结论050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200Ⅱ期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)HCCⅡ期临床试验：pERK与疗效相关更高的基线pE

RK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关(TTP更长)P=0.000340nostaining1+weak2+moderate3+strong4+intense索拉非尼治疗晚期HCC患者的III期随机研究–安慰剂对照

的SHARP试验(1:1)随机分组索拉非尼安慰剂持续给药主要终点总生存时间(OS)－增加40％或症状进展时间(TTSP)－增加30％次要终点进展时间(TTP)－增加67％总体疾病控制率生存质量(QoL)◼~560

名晚期HCC患者◼ChildPughAstatus◼ECOGPS:0,1,2SHARP总体生存时间有统计学意义的检验水准界值为；可信区间总体生存率时间（周）危险比（索拉非尼安慰剂）有风险的患者数索拉非尼：安慰剂：索拉

非尼中位生存时间：个月安慰剂中位生存时间：个月SHARP:至疾病进展时间（独立评价）危险比（索拉非尼安慰剂）：索拉非尼中位至疾病进展时间：个月安慰剂中位至疾病进展时间：个月无疾病进展率时间（周）有风险的患者数：索拉非尼

：安慰剂：SHARPRECIST评价的最好应答（独立评价）FHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。药物安全性治疗相关的严重不良反应（SAE，%）5254药物相关SAE（％）139药物相关不良反应（％）AllGrade3/4

AllGrade3/4腹泻398/112/疼痛（腹部）82/3<1/体重减轻92/<10/厌食14<1/31/恶心11<1/81/手足皮肤反应218/3<1/呕吐51/3<1/脱发140/20/肝功能障碍<1<1/00/出血7<1/4<1/<1

索拉非尼N＝297安慰剂N＝302研究总结与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存期中位OS46周vs34周HR0.69，p=0.00058总生存时间延长44%与安慰剂组相比，索拉非尼延长了TTP中位TTP24周vs12周HR0.58，P=0.000007

TTP延长73%索拉非尼具有良好的耐受性gov(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrackECOGPS评分:0

,1,2O’Dwyer2006安全性评价(NCI-CTCv2.TTP：至肿瘤进展时间；Lancet2003;362:1907–17JClinOncol2006;24:4293–300抗血管生成的分子靶向治疗SD:54%(29%>16weeks)试验组（Sorafenib:安慰剂）gov(NCI),

EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack至疾病进展时间延长了74％索拉非尼中位至疾病进展时间：5.MalkaD,DromainC,FaraceF,etal.肝细胞

癌的靶向治疗分子基础08162432404856647280GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。至疾病进展时间延长了74％SongTJetal.MalkaD,DromainC,FaraceF,etal.更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应亚太OrientalIII期临床试验设

计方案试验组（Sorafenib:安慰剂）按(2:1)随即分组▪~222晚期肝癌患者▪ChildPugh分级A▪ECOGPS评分:0,1,2索拉非尼安慰剂连续服用疗效评价终点：▪总生存（OS）▪至症状进展时间（TTSP）▪至疾病进展时间（TTP）▪总体疾病控制率▪总体应答率▪总体应答持

续时间▪生活质量安全性观察指标：▪不良反应及严重不良反应▪试验室检测亚太研究结论AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.•索拉非尼延长了亚太晚期HC

C患者的总生存中位总生存：6.5月vs4.2月HR0.68,P=0.014总生存延长了47%•索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间中位至疾病进展时间：2.8月vs1.4月HR0.57,P<0.001至疾病进展时间延长了74％•索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性

良好索拉非尼I期临床研究证实2抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)Bevacizumab西妥昔单抗-GEMOX2008Jan15;112(2):250-9(95%CI:11.3级蛋白尿(n=1)危险比（索拉非尼/安慰剂）:0.58(95%CI:0.ProcAmSocClinOnco

l.TTP：至肿瘤进展时间；HCC的分子发病机制极其复杂~560名晚期HCC患者多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT索拉非尼HCCII期试验：结论Ra

manathan2006Gastroenterology.埃罗替尼:治疗肝细胞癌的II期研究总结索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生存期的靶向治疗药物索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC患者治疗中均显

示临床获益