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XX肝功能障碍患者合理用药肝功能障碍患者的合理用药XX肝功能障碍患者合理用药2药物肝脏－肾脏与药物体内处置肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加XX肝功能障碍患

者合理用药2023/4/123肝功能不全（hepaticinsufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平

衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepaticfailure）。XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/124肝脏疾病常见的原因生物性因素病毒、细菌、寄生虫等化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性

、原发性血色病等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等⚫营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/125肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline

XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/126一、肝功能障碍时的病理生理改变门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压肝血流量下降侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支水、电解质代谢紊乱：肝性

腹水、低钾与低钠糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活凝血功能障碍XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/127二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立

蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/128——吸收药物→胃肠道→血液XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/129“门

静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物→肠道吸收→门静脉→肝脏→代谢50%－75%体循环→→全身组织器官肝硬化时Fig1a-normalanatomyFIG1b-Thearchitectureofintr

ahepaticshuntFig1c-TheextrahepaticshuntXX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1210⚫具有“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等⚫药物效应变

化→增强：1多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liverfirstpasseffect)”减小药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/12111.低蛋白血症：效应

结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（%）——分布2.高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游

离药物浓度↑XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1212——代谢摄取↓→代谢↓→消除↓t1/2↑药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1213肝

脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰

胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少异烟肼XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1214——排泄经胆道排泄的药物特点：1.可主动分泌2.药物是极性物质3.相

对分子量＞300（5000以内），500左右胆汁排泄率高➢胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一➢肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率＝胆汁流量×胆汁药物浓度血浆药物浓度XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1215效应变化：肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分

泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄胆汁排泄↓药物体内蓄积肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1216◆不同肝脏疾病对药代动力学的影响XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1217肝功能障碍患者药动学相关问题：◆肝功

能障碍与肝清除率◆不同肝脏疾病对药代动力学的影响◆肝功能损害程度与药物清除的关系XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/12181肝清除率CLHCLH=Q×ER=Q·fuCLint/(Q+fuCLint)Q：肝血流量ER：肝抽提率fu：游离药物分数Cl

int：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)2肝清除率CLH的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率

/肝药酶活性◆肝功能障碍与肝清除率XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1219◆肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。Child分级法：1964年Chil

d根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状

态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是Child-Pugh分级法XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1220Child-Pugh分级法共5项指标，每项3分，总分15分XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1221肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系1

.药物清除率随肝病程度加重而降低2.不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小CYP2D6葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：降低快而明显CYP3A4、CYP2C1

9轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1222严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：1.敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯

无影响3.肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响1.肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：➢血脑屏障功能减退；➢异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；➢脑内抑制性神经递质受体（GABA）

数目增加2.这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/12231.严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉镇痛药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢

性肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1224肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.髓袢利尿剂反应低，效果差；2.宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤

过率下降的影响；3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1225四、肝功能障碍时的6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：

1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.药物胆汁排泄减少、减慢5.Cmax和AUC增大6.药物的血浆半衰期延长药效增强、体内蓄积XX肝功能障碍患者合

理用药2023/4/1226原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1227原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止

用药，充分卧床休息XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1228原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性

，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1229原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选

择用药◆必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量◆中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半XX肝功能障碍患者合理用药2023/4/1230原则

五：正确解读血药浓度监测结果考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害→游离药物↑某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为

2%A，比预计值增加一倍考虑活性代谢物的影响降压药：氯沙坦→E3174/羧酸代谢产物(活性是母药的10－40倍)肝硬化患者口服50mg↓↓血药浓度：增加4倍增加2倍Q:如何进行剂量调整？1.剂量减半2.剂量减到1/4√XX

肝功能障碍患者合理用药2023/4/1231原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭XX肝功能

障碍患者合理用药2023/4/1232THEEND2023/4/12XX肝功能障碍患者合理用药演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain