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中毒性肝损害/肝衰竭诊断与治疗AcuteHepaticFailure⚫泰山医学院急诊医学、法医学教研室⚫泰山医学院附属医院急诊科（271000）⚫史继学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学1史继学简介–中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长–中华医学会急危重病

专家委员会委员–中国国际人道救援医学会委员–中国毒理学会中毒救治专业委员会常委–中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员–山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员–山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副

主任委员–山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员–山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员–山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员–山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员–山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员–国家核生化医

学救治辅助决策系统专家库成员泰山医学院急诊医学、法医学教研室主任/教授/硕士生导师泰山医学院附属医院急诊科主任/主任医师中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学2肝损伤的致病因素药物毒性肝脏损伤肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化

疗陈贻胜中华消化杂志2000；20（5）：335－336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养胆道梗阻中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学3药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（druginucedliverin

jury,DILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学4✓中草药没有毒性；✓有毒药物才会损害肝脏；✓药物毒性与使用剂量、时间呈正比；✓药物都

在肝脏代谢解毒；✓药物可损害肝脏，但并不严重；✓药物毒性作用是可以预测的；✓药物性肝损害一定出现在用药后不久；✓药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学5AHF定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重

肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学6根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类类型定义急性肝功能衰竭急性起病,2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病

为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急,15日～26周出现肝功能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿慢性肝功能衰竭在硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志2006，2

4：422中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学7流行病学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学8❖据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病❖药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%❖全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%LewisJH.Drug

-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学9❖每年14/100,000位居民发生DILI

✓其中12%需要住院，6%死亡❖发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学10几种药物引起肝病发生率发生率（1/10

万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病

学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学1115%85%药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热中毒性肝损害肝衰竭诊断与

治疗史继学12其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝损害老年人群中40％肝炎为药物性肝损害中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学1350%死亡药物性25％◼美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗

史继学14因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂

量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交

叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学15因素影响举例酗酒肝

毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率↑对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤↑海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应↑磺

胺药肾功能减退肝毒性、纤维化↑四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003中毒性肝损害肝衰竭诊

断与治疗史继学16AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷药物：能治病，也能致病对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药血管病变：BuddChiari病毒性肝炎代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学17

AHF的病因BernalW,etal.Lancet2010;376:190–201中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学18非对乙酰氨基酚药物BernalW,etal.Lancet2010;376:190–201中毒

性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学19发生机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学20直接毒性作用不再用的“毒药”，如锑剂必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FD

A还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学21释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细

胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学22❖可预测性❖剂量依赖性❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的❖暴露人群中肝损伤发病率高❖在实验动物模型上可复制❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点中毒性

肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学23间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学24“增

毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学25“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学26免

疫“毒性”作用特点：✓不可预测性；✓仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；✓与用药剂量和疗程无关；✓在实验动物模型上常无法复制；✓具有免疫异常的指征；✓可有肝外组织器官损害的表现。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学27免疫

“毒性”作用依据：✓1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；✓2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；✓3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉

芽肿形成等。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学28典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周

血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。中毒性肝损害肝衰竭诊断

与治疗史继学29药物/中毒性肝病损害病理学⚫目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。⚫发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占暴发性肝功

能衰竭中10％～20％。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学30病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化31炎症是肝病的主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学31炎症级联瀑布效应⚫

炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。⚫这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。TakashiONOet

al.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学32炎症

的级联瀑布效应–前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；–血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成；–白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；–溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促

炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；–活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学33炎症级联瀑布效应放大炎症反应下游因素可通过正反

馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性因子产生!中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学34cPLA2α-炎症级联瀑布效应的“阀门”⚫磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子

等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。⚫在PLA2亚型中，cPLA2α在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2α是调控这一过程的“阀门”。Takashi

ONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学35磷脂酶A2在炎症反

应中的信号转导王晓辉.cPLA2α：炎性反应中信号转导的“重量级”分子.ChinCritCareMed，June2004，Vo1．16，No．DiethardR.etc.IncreasedSerumPhospholipaseA2Activit

yAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125

–131(2009)蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶胞浆型磷脂酶A2二脂酰甘油三磷酸肌醇中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学36磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学37AHF的发病机

制肝损伤感染危险性↑清除能力↓AHF内毒素血症↑激活巨噬C胃肠功能紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学38肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性

肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素门-体分流是次要因素亚型：发作性HE诱发型自发型（无明显诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作持续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，

3：449中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学39肝性脑病发病机制的主要假说⚫氨中毒假说-占有中心地位⚫假性神经递质假说⚫血浆氨基酸失衡假说⚫GABA/苯二氮卓假说⚫神经毒物的协同假说⚫锰中毒学说中毒性肝损害肝衰竭诊断与治

疗史继学40氨是肝性脑病发病机理的关键因素氨是肝性脑病发病机理的关键因素0100200300400OldeDamink,Deutz,Dejong,Soeters,Jalan;2001ICP>25mmHgALFACLFTIPSC

irrhosisHealthy?mol/L中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学41血氨增高的依据中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学42[Hepatol.29:648-653,1999]]AHF脑疝形成与动脉血氨浓度有关无脑疝脑疝中毒性肝损害肝衰竭诊

断与治疗史继学43脑内氨浓度的升高主要引起ATP消耗ATP生成脑内ATP供应谷氨酸代谢丙酮酸代谢干扰改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系①②中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学44血氨增多对中枢神经

系统的损害氨+α-酮戊二酸谷氨酸+三羧酸循环不能正常进行消耗了大量还原型辅酶Ⅰ消耗了大量的α-酮戊二酸妨碍了呼吸链中递氢过程脑功能紊乱甚至昏迷氨谷氨酰胺合成酶+ATP谷氨酰胺ATP减少中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学45中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学46GABA/苯二氮卓假说Hepatol

ogyandGastroenterology,1995中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学47星形细胞肿胀脑水肿颅内压升高神经病理学符合AHF时的脑水肿✓星形细胞肿胀✓脑水肿✓颅内压升高中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学48诊断中毒性肝损

害肝衰竭诊断与治疗史继学49❖急性肝细胞损伤❖胆汁淤积型❖慢性肝炎❖肝血管病变❖脂肪肝❖肝磷脂病❖肉芽肿性肝炎❖肝脏肿瘤❖特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学50病史：

用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学51临床表现肝损害常有的症状

：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学52辅助检查肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血

清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学53基本条件❖有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性

者短则数周、数月，长则1年以上❖排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常❖一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2～3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应改善中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学54参考条件

❖肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊断❖血嗜酸性粒细胞增多(＞6%)❖免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性❖组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪

肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等❖偶尔因再次给药，迅速激发病变复发中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学551687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物

124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌

剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼

吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤化学药物中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学56◼雷公藤◼昆明山海棠◼千里光◼苍耳子◼艾叶◼蓖麻子◼一叶秋◼油桐子◼黑面叶◼相思子◼望江南子◼野百合◼鱼藤◼合欢皮◼猪屎豆◼苦楝

子◼苦楝皮◼贯众◼钩吻◼及己◼黄药子◼藤黄◼大风子◼常山◼薄荷◼棉花子◼喜树◼马桑叶◼冬青叶◼地榆▪小柴胡汤▪麻黄▪大白屈菜▪石蚕属植物▪金不换▪阔叶灌丛叶▪鼠李糖▪番泻叶▪芫花▪土荆芥▪萱草根▪丁香▪天花粉20

00年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学57诊断药物性肝病时，➢详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。➢全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学58几个需要重视

的临床问题1.药物性肝炎“潜伏期”问题；2.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3.药物引起的重型肝炎；4.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药物现状与后果；7.药物配置过程中外泄与药物的危害；8.特殊工种

流行病学意义。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学59AHF临床表现-早期症状起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速黄疸有3个特点✓短期内迅速加深，TB＞171μmol/L，肝功能严重损害。若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆✓持续时间长

：若经2～3周黄疸仍不退，提示病情严重✓黄疸出现后病情无好转持续低热黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症一般情况极差如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学60AHF临床表现-早

期症状➢明显消化道症状频繁恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹➢出血倾向凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等➢性格改变性格开朗忧郁睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍行为怪癖

，随地便溺等➢心率加快、低血压与内毒素血症内出血有关中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学61AHF临床表现-后期肝性脑病中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学62AHF临床表现-后期症状脑水肿：球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功能衰竭肾功

能异常达70%电解质酸碱平衡紊乱低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等其他低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学63AHF实验室检查➢血清胆红素测定进行性增高➢凝血酶原时间(PT)明显延

长:最有价值的指标之一，有助于早期诊断➢凝血因子测定II、V、VII、IV、X等因子减少➢胆碱脂酶测定严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低➢胆-酶分离提示预后不良➢AST/ALT比值正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即＞1➢氨基酸（AA）测定尿AA总量明显增加，血清中

芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降为＜1，提示预后不佳中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学64⚫急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:⚫①极度乏力,并有明显

厌食、腹胀、⚫恶心、呕吐等严重消化道症状⚫②短期内黄疽进行性加深⚫③出血倾向明显,且排除其他原因⚫④肝脏进行性缩小如何诊断急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学65肝功能衰竭诊断格式AHF不是一个独立的临床诊断,而是一种功能判断。在临床实际应用中,AHF完整的诊断应包括病因

、临床类型及分期,例如●药物性肝炎急性肝功能衰竭●病毒性肝炎急性肝功能衰竭●四氯化碳中毒急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学66处理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学67处理原则✓确定是否需

要停止使用导致肝损害药物；✓在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；✓合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；✓重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；✓慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学68治疗措施✓急性中毒时血液净化治

疗；✓肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;✓利胆、退黄药物；✓保护和维持肝脏功能；✓合理使用糖皮质激素;✓积极有效地治疗药物性重型肝炎;✓特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂量维生素B6静点。中毒性肝损害肝衰竭诊断

与治疗史继学69病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病肝纤维化肝硬化✓炎症反应肝癌肝功能衰竭✓细胞异常增生，基质增加对因治疗✓肝细胞膜损伤非酒精性脂肪肝✓脂质代谢紊乱✓能量代谢紊乱肝细胞坏死✓自由基损伤肝病发展不同阶段及治疗重

点保肝药物作用靶点对症治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动自身免疫性、代谢性其他中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学70常用保肝药物✓还原型谷胱甘肽✓多烯磷脂酰胆碱✓S腺苷蛋氨酸✓甘草酸制

剂中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学71是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。还原型谷胱甘肽氧

化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用机制ROS还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学72◆易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。◆多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂

一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。◆具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。多烯磷脂酰胆碱作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学73甘草酸制剂的研发历程中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学74甘草酸作用机制✓直接保护肝细胞膜：抑制磷

脂酶A2活性✓抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生✓类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内灭活，中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗

史继学75✓免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、γ－干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用✓抑制病毒增殖、灭活病毒作用✓抗癌作用：对病变过程中DNA损伤修复有明显保护作用✓清除氧自由基，抗内毒素作

用甘草酸作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学76如何治疗急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学77克服悲观的论点⚫劳而无功⚫人才两空⚫不治之症病死率呈下降趋势国外：20世纪80年代80%90年代64.1%20

10年20-25%我国：20世纪70年代80%80年代55.1%90年代43.27%2010年20-25%中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学78治疗⚫基本原则✓早期诊断，早期治疗；✓加强监护，发现问题及时处理；✓抓住重点，个别对待✓防治并发症中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学79内科治疗中毒性肝损

害肝衰竭诊断与治疗史继学80肝性脑病治疗-基本措施✓低蛋白饮食✓清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖✓鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生,AHF?✓复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转

病程✓左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学81内科治疗-并发症治疗✓脑水肿脱水剂20～30min内滴完地塞米松与脱水剂合用、降温治疗✓出血防治补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶✓感染防治加强护理

，严格消毒隔离、无菌操作，净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症，细菌感染✓肾衰防治控制液体入量,避免用损害肾的药物、利尿改善微循环、预防高血钾、透析✓电解质酸碱平衡失调防治据血气分析和电解质变化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学82内科治疗-针对肝坏死的措施✓胰高糖素-胰岛

素疗法:能防止肝细胞坏死，促进再生✓肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96%✓前列腺素E1：改善生化和组织学指标，改善微循环✓N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提高生存

率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学83肝干细胞移植✓干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞✓多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术✓将自体骨髓干细胞直接注入肝脏✓采集方便,不存在免疫排斥反应✓干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被

冷藏保存性”✓在AHF治疗中有一定优势中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学84生物人工肝支持治疗●原理体外分离有生物活性的异种肝细胞替代肝脏的合成和解毒功能●主要类型★非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附

再循环★生物人工肝：将同种或异种的全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成的体外装置★混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学85生物人工肝支持治疗问题✓临

床治疗不够规范，方法也比较单一✓需不断总结提高✓基础研究相对薄弱✓缺乏大规模、严格的随机对照研究✓临床试用结果并不如预期那样满意中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学86大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）原代培养5d后的骨髓间充质干细

胞(×50)原代培养第3代的骨髓间充质干细胞(×50)中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学87HGF诱导大鼠BMSCs合成AFP与PAS⚫HGF诱导BMSC第7天AFP免疫细胞化学染色×400⚫HGF诱导BMSC第14

天糖原染色×400中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学88骨髓间充质干细胞对大鼠急性肝损伤修复的影响大鼠肝脏病理变化（HE×400）．A，B：3d；C，D：7d；A，C：CCL4+BMSCs组；B，D：CCL4组．中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学89急性肝衰竭及肝再

生⚫Kuo建立了一个CCL4诱导的致死性爆发性肝功能衰竭模型，在患有重症复合性免疫缺陷病的小鼠中，通过脾内或外周静脉注入骨髓间充质干细胞（MSCs）和MSCs衍生的肝细胞，能分化为有功能的肝细胞，有效改善肝功能。⚫Tabei等将小鼠早期胚胎干细胞分化而来的肝样细胞，移入肝衰竭小鼠模型的脾

脏中，小鼠脾脏转变成肝脏样结构,同时观察到白蛋白和胆红素的生成，小鼠的生存时间延长了3个月。⚫KuoTK,Gastroenterology2008;134:2111–2121.⚫TabeiI,TransplantProc2005;37(1):262-264中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学90

动物实验⚫ParekkadanB应用MSCs移植治疗肝衰竭大鼠，发现MSCs可以分泌多种细胞因子，能够促进肝细胞增殖及肝脏血管再生，抑制免疫细胞增殖及向肝脏迁移，调节肝衰竭大鼠肝脏及全身免疫炎症反应，提高大鼠生存率。⚫杜智等采用

D-氨基半乳糖制备大鼠暴发性肝功能衰竭模型,以同系大鼠来源的肝干细胞经肝脏移植,结果表明肝干细胞移植组大鼠一般情况改善,中位生存时间延长,治疗组的血氨、谷丙转氨酶及总胆红素等指标明显低于对照组，肝脏病理损伤减轻,可见核/浆比例较大的小细胞增殖。⚫ParekkadanB，PLosone，2007，

2：941-950．⚫杜智,等.生物医学工程与临床,2006,10(6):346O349.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学91AHFTreatmentGetbetterliverorGetliverbetter中毒性肝损害肝衰竭诊

断与治疗史继学92肝移植（Livertransplantation）◼最长存活者达30年◼手术死亡率＜10%，1年存活率＞80%，5年达75%◼手术方式：✓同种异体肝移植✓异种肝移植✓异位肝移植✓原位肝移植中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学93问题和展望⚫AHF

死亡率高⚫综合治疗仅延长生存期⚫为实行肝移植争取时间⚫肝移植风险大⚫术后并发症多⚫费用高⚫供肝紧缺⚫技术难度大⚫寻求更好治疗途径⚫深入探讨HF坏死和再生的病理、生理机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学94➢药物性肝炎能够预防吗？➢为什么要预防？➢如何预防？预防策略：✓1.仔细询问药物

过敏史；✓2.选择性用药；✓3.药物配伍艺术；✓4.减少同时使用的药物种类。预防中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学95不容忽略的几个问题✓药物大多数是在肝脏代谢✓药物间相互作用不可预测✓药物直接损害作用✓药品制剂的纯度中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学96谢谢THANKS中毒性肝损害肝衰竭

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