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原发性肝癌治疗现状及展望1AddYourTextconceptConceptConceptConcept中国为HCC高发地区•全球新发病例626,162•中国病例占55％，约344,000•男性高发于女性(2.67:1)2内容•原发性肝癌（

简称肝癌，HCC）治疗规范•治疗方法选择及评价•展望4内容•原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范•治疗方法选择及评价•展望5评估•全身状态，并发症•体质评分KPS(Karnofsky)，ECOG(美国东部肿瘤协作组）•肝功能Child-Pugh，吲哚氰绿(ICG)清除试验•分期TNM，巴塞罗

那7分级描述0完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制1重体力劳动受限，但可以走动并可以从事轻体力劳动，例如：轻家务劳动和办公室工作2能够走动和自理，但无法从事任何工作，白天卧床时间不超过50%3仅具有部分自理能力，需要卧床，卧床时间白天超

过50%4无任何自理能力，完全卧床不起5死亡8项目/评分123单位胆红素<34(<2)34-50(2-3)>50(>3)μmol/L(mg/dL)白蛋白>35>3.528-352.8-3.5<28<2.8g/Lg/d

L凝血酶原时间（INR）1-3(<1.7)4-6(1.7-2.2)>6(>2.2)秒(延长)(-)腹水无少中-肝性脑病无Ⅰ-ⅡⅢ-Ⅳ-ChildA=5-6,ChildB=7-9,ChildC=10-159临床分期•巴塞罗那临床

分期（BarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)StagingSystem）分期PST肿瘤特征肝脏功能评分0期（极早期肝癌）0单个肿瘤《2cmChild-PughAA期（早期HCC)0单个肿瘤Child-PughA—BB期（中期HCC）0多个肿瘤Child-Pu

ghA—BC期（进展期HCC）1—2血管浸润或肝外转移Child-PughA—BD期（终末期HCC）3—4任何肿瘤Child-PughC11HCC治疗的发展史19世纪末1950s1960s1970~80s术后辅助化疗2000s1990s•2001发表首项术后化疗Meta分析免疫

治疗•90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC•1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术•1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖•放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果化疗•多项化疗RCT未显示

生存获益12根治手术姑息手术肝移植消融治疗（射频、微波、无水乙醇）肝动脉介入治疗（TACE等）精确放疗（适形，或立体定向）分子靶向治疗化疗中医药支持对症治疗治疗手段手术治疗局部治疗系统治疗13HCC0期PST0，Child-PughA级

A-C期PST0-2,Child-PughA-B级D期PST>2,Child-PughC级极早期（0）1HCC<2cm原位癌早期（A）1个HCC或3个结节<3cm，PST0中期（B）多结节，PST0晚期（C）门脉侵

犯,N1,M1,PST1-2终末期（D）1个HCC3个结节≤3cm门脉压力/胆红素正常升高相关疾病无有手术切除肝移植消融术TACE索拉非尼根治疗法姑息疗法对症治疗14HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外

转移Child-PughA/B无有肿瘤数目·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗1个2~3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融肝移植·手术切除·局部消融≤3cm·肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m·支持治疗·肝移植•

TACE•放疗•分子靶向治疗•系统化疗等•支持治疗中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议15内容•原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范•治疗方法选择及评价•展望16手术治疗适应症•（1）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、

肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-PughA级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤17•（2）根治性肝切除的局部病变，必

须满足下列条件：①单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织<30%；或受肿瘤破坏的肝组织>30%②多发性肿瘤，结节<3个，且局限在肝脏的一段或一叶内18•（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段19病灶数量/大小及肝功能是各国指南推荐手术治疗时

共同考虑的因素组织区域或国家治疗推荐NCCN1美国肝切除术是可行的根除性治疗方案（2A）•Child-PughA且无门静脉高压•单一病灶且无血管侵袭•术后能保留≥20%的肝脏，或肝硬化（术后能保留至少30%~40%的肝脏，足够的血管和胆道流量）AASLD2美国如患者为非肝硬化，或有肝硬化但肝储

备功能仍维持良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度<10mmHg，则单一病灶应予以外科切除术（levelII）EASL3欧洲BSG4英国单一病灶（直径≤5cm）或3个病灶以内（直径≤3cm）的非肝硬化（包括纤维板层变种）患者，肝切除术应作为首选治疗方法（

levelIIa）APASL5亚太地区对于局限于肝脏、解剖可行、肝功能储备满意的单一或多病灶HCC，肝切除术是一线根治性治疗（2b，B）JSH6日本单一病灶或3个病灶以内（直径≤3cm）且肝功能良好的患者推荐进行肝切除术治疗（gradeB）中国卫生部7中国对于非肝硬化或有肝硬化但肝储备功能

仍维持良好、单发病灶或3个病灶以内（直径≤3cm），外科手术切除是首选治疗手段21TACE治疗适应症（1）TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍（2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目（3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部

射频或微波消融治疗者（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿（5）肝癌切除术后，预防复发22*数据来源于2008—2009年的中国肝癌特征和治疗分析调研TACE91.44%N=2058应用比例（%）介入治疗是目前

我国HCC不能手术切除的中晚期患者最重要的治疗手段TACE是最主要的介入治疗方式放射治疗消融治疗系统药物手术治疗介入治疗1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%24射频消融（RFA）•适应症RFA对3-5cm的肿瘤具有根治率高、所需治

疗次数少和远期生存率高的显著优势25RFA治疗中晚期HCC主要有三大难题（1）大的肿瘤不易整体灭活；（2）邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症；（3）侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（即“热沉效应”），造成肿瘤易残留复发26RFA局限性

•对于＞5cm肿瘤，RFA治疗难以获得根治性疗效；易遗漏小卫星灶，而造成复发率高；RFA难以控制转移射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外，也不适用于位于影像盲区的肝癌27无水乙醇注射（PEI）•适应症适用于直径≤3cm以内的小肝癌及复发小肝

癌的治疗。对>3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用28化疗治疗:单药疗效不佳作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Falk

sonetal.Cancer1987顺铂3517Pattetal.Cancer2004卡培他滨3711O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999诺拉曲塞268Gishetal.Jc

linoncol2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizar

asoetal.ProAmSocClinOncol2004伊罗夫文297单药化疗有效率低，肿瘤缓解率均未超过20%•自上世纪50年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善29分子靶向药物各类分子靶向药物作用

于HCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用31HCC进入分子靶向治疗时代1950s1960s1970198019902007肝叶切除首次用于HCC的治疗19世纪晚期尝试不规则肝切除治疗HCCStarzi进行了首例肝移植AFP应

用于临床筛查，早期发现HCC成为可能TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC局部治疗全身治疗32索拉非尼：双重抑制、多靶点作用RASRAS内皮细胞或外周血管

增殖转移血管发生：小管形成PDGF-VEGFVEGFR-2PDGFR-旁分泌刺激分化线粒体程序性死亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvival线粒体EGFHIF-2细胞核VHL内分泌环ApoptosisERKERKRAS

RASMEKMEKRAF细胞核ERKERKMEKMEKRAFRAFRAF多吉美多吉美多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR2、VEGFR3、PDGFRb、FLT3和cKIT索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用:•通过抑制血管内皮生长因子受体

(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成•通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖33SHARP研究结果LlovetetalNEJM2008;359:378-390及安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚

期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44%；TTP延长73%*有统计学意义的O’Brien-Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间TTPOS34国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析本统计分析纳入自2

008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例35索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析p经4周或8周确认的CR77例，PR64

2例，SD2180例p总体有效率（CR+PR）为24.18%p临床获益率（CR+PR+SD）97.51%p中位TTP为8.07月p中位索拉非尼治疗时间9.1月p索拉非尼长期应用的耐受性好中位TTP(月)95%CI下限95%CI上限Log-ra

nk检验P值总人群(N=2973)8.07007.80008.3300TTP36更多的HCC靶向治疗药物正在研究中37内容•原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范•治疗方法选择及评价•展望38原发性肝癌治疗展望•1、探

讨发病机制•2、癌前疾病治疗预防•3、早期诊断•4、各种治疗方法改进•5、综合治疗的研究391、HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/Statpath

wayVEGFRpathwayHCC分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：l信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活Ø异常的生长因子激活(TGF-β,EGFR)Ø细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)Ø抗细胞凋

亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展40肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年内发展至肝硬化肝硬化患者的HCC年发病率约为3-6%90%的肝癌患者伴发肝炎、肝硬化2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部

治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证有肝可治41血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素HVG（n=30）LVG（n=34）P值1年复发率26.7%9.4%—3年复发率

71.1%42.2%0.016HVG：HBVDNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治疗LVG：HBVDNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治疗HVGLVGHCC累积复发率（%）随访时间（年）42抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率降低

病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法433、早期诊断NCCN指南中HCC筛查建议44新的诊断技术的建立•1、影像技术实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88%，明显优于CT多层螺旋CT增强扫描中,特别是在癌灶的动脉期,其检出敏感性为92%,综合多时相

薄层扫描敏感性为96.3%3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列,实现了肝脏真正的多期动态扫描,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋CT，分别为98%、90%、95.6%，特别在小于1cm的小结节灶中，检出率可达90%以上45•2、病理学在区分

不同分化级别的PLC时，单靠病理组织形态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72%、96%，可进一步提高P

LC尤其是早期肝癌的病理诊断水平46•3、血清学诊断microRNA异常凝血酶原(DCP)高尔基体蛋白73（CP73）甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）。。。474、各治疗方法的进展外科治疗进展随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高姑息手术联

合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获益正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值48AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriai

fany3-yearsurvival(%)5-yearsurvival(%)Cesconetal.2010283Milan75Pelletieretal.20092898Milan65cDuffyetal.2007467MilanUSCF7964bOnacaetal.20071206

Milan62Yaoetal.200170USCF75aFiguerasetal.2001307Milan63Jonasetal.2001120Milan71Mazzaferroetal.199648Milancriteria74(4-year)Ringeetal.199161None15.2Bi

smuthetal.199360None47Iwatsukietal.1991105None47近10年来肝移植生存率稳步提高49AuthorYearNumberofpatientsInclusioncriteriaifany3-yearsurvival(%)

5-yearsurvival(%)Hungetal.2011229Milan79.3Huangetal.2010115Milan9276Canteretal201094ExceedingMilan66Yamakadoetal200862Milan9381Ishi

ietal.2008162Milan8970Shietal.2007169SolitaryHCCc7961Poonetal.2001136a241bNone47623649IwatsukiandStarzl198855None25代偿良好的早期HCC首

选肝切除**HCC肝切除的生存率10年来显著提高50改进栓塞材料和技术及其他治疗手段联合应用，TACE及分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点pTACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方法pTACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，不能处理全

身情况等如何提高TACE治疗肝癌的疗效？介入治疗进展54TACE栓塞材料及相关器材的发展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol铁磁微球32P-玻璃微球无水乙醇白芨土贝母皂甙微囊ContourSe微球海藻

酸钠微球丝线……碘油磁液DCB55靶向药物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性3002.3%10.7vs7.9(对照组)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34271-6.5vs4.

2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期3

89%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibII期

一线550%10Finnetal.AmAssocfortheStudyofLiverDiseaseAnnualmeeting2009二线460%9.5III期–失败BRISKFL一线研究：2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OSBRISKPS二线研究：2011年底宣布结果为阴性

：跟安慰剂相比不能显著延长OSLapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JC

linOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Ca

ncer2007LinifanibIII期–进行中http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01009593—Afinitor(everolimus)Iii期-进行中http://www.cli

nicaltrials.gov/ct2/show/NCT01035229—内科治疗进展57003691221PFSprogression-freesurvivalmPFS7.1个月（95%CI:1.6~19.9）

时间（月）100806040200OS%mOS10.2个月（95%CI:2.1~20.5）151803691221151880604020%纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究100SECOX:

奥沙利铂IV(85mg/m2)，第1天：卡培他滨(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（连续给药）.2周为一个疗程，SECOX方案可显著延长晚期HCC患者的生存时间SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS

60这是一项大型、开放、随机对照、多中心的Ⅲ期临床试验包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参及ArmA(FOLFOX4):-OXA85mg/m2iv.h0–h2Day1-LV亚叶酸钙200mg/m2iv.h0–h2Day1,2-5FU400mg/m2iv.bolusDay1,2then600

mg/m2over22hoursinDay1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin):阿霉素-Doxorubicin50mg/m2iv.onDay1,every3weeks随机分组(N=371)N=184N=187分层因素-不同国家和地区-疾病状态

-BCLC分期化疗新进展——EACH研究试验设计：61FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mPFS(months)(95%CI)2.97(2.53,3.67)1.80(1.67,2.43)0.0003FOLFO

X4(N=184)DOX(N=187)P-value*mOS(months)(95%CI)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.0425FOLFOX4:mPFS2.97个月DOX:mPFS1

.80个月FOLFOX4:mOS6.47个月DOX:mOS4.90个月EACH研究ITT分析结果（305事件）结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显62◆肿瘤是一种全身性疾病，单一或者

联合的局部治疗方式，并不能解决全部问题WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病。HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用。MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CT

C)。汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预。1996年2009年1931年2006年5、综合治疗:局部及系统治疗方式的联合63综合治疗手术/移植消融术/介入局部治疗消除/减少瘤负荷索拉非尼全身治疗抑制

肿瘤/减少复发保肝/抗病毒治疗伴发疾病治疗改善肝癌预后/减少复发综合治疗让肝癌患者获得最大生存获益内科医生发挥巨大作用64STORM研究p索拉非尼作为根治性切除术或局部消融(RFA/EPI)后辅助治疗的III期随机、双盲、安慰剂对照研究p预计2013年底出结果根治

术或RFA/EPI后CR的HCC索拉非尼400mgBID安慰剂400mgBID最长治疗4年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准65TACE+PEI66TACE+RFARFA1年79.4%66.7%3年60.6%44.2%4年

54.8%38.9%TACE+RFA组的无复发生存率明显优于单独RFA组TACE+RFA671008060402000510152025中位PFS：3.7个月（95%CI:1.9~5.5）时间（月）10080604020005

10152025中位OS：7.4个月（95%CI:3.2~11.6）索拉非尼联合小剂量5-FU索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，可延长患者中位PFS和中位OS

延长患者中位PFS和中位OS一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。69总结•1、术前评估肝功能、临床分期及体质评分对选择治疗方法非常重要•2、早期肝癌仍以手术治疗为主•3、介入治疗是中晚期肝癌患者最重要的治疗

方法•4、全身治疗及综合治疗在未来肝癌治疗中举足轻重•5、肝癌预后改善依赖于机制诊断方法治疗方法的进步71ThankYou!72