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胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素治疗的回顾与现状1胰岛素的发现⚫1921年夏天，多伦多大学⚫FrederickGrantBanting外科医生⚫CharlesH.Best医学院学生⚫J.J.RMacleod生理

学教授⚫JamesB.Collip生物化学家胰岛素治疗的回顾与现状21923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：Charl

esHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)胰岛素治疗的回顾与现状3历史上第一位接受胰岛素注射的患者⚫14岁的男孩，处于死亡边缘⚫1922年1月1日接受胰岛素注射,注射部位形成脓肿⚫1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射,血

糖正常，尿糖及尿酮体消失⚫生存到35岁LeonardThompson胰岛素治疗的回顾与现状4TedRyder—(1917-1993)首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素治疗的回顾

与现状5胰岛素制剂的发展史⚫1923年第一代胰岛素（RI）⚫30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI⚫40年代NPH⚫50年代慢胰岛素系列（lenteinsulin）⚫70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）⚫1980年第四代胰岛素（单

组分胰岛素）⚫70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素⚫90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物胰岛素治疗的回顾与现状6不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素

丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrC

ysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素治疗的回顾与现状7动物胰岛素的副作用⚫免疫反应⚫胰岛素抵抗⚫高血糖、低血糖反复发生胰岛素治疗的回顾与现状8人胰岛素生产的历史生产

年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen胰岛素治疗的回顾与现状9人胰岛素的生产过程质量控制和包装胰岛素治

疗的回顾与现状10胰岛素的纯度⚫结晶胰岛素结晶提纯，纯度70-90%⚫单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯，纯度98%⚫单组分胰岛素离子交换提纯，纯度99.9%胰岛素治疗的回顾与现状11胰岛素种类⚫短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，单组分人胰岛素—诺和灵R，优泌林R⚫中效类：诺和灵N，

优泌林N，预混胰岛素—诺和灵30R，优泌林70/30⚫长效类：PZI胰岛素治疗的回顾与现状12胰岛素使用适应征⚫1型糖尿病⚫2型糖尿病–口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)–急性并发症或严重慢性并发

症–应激情况(感染,外伤,手术等)–严重疾病(如结核病)–肝肾功能衰竭⚫妊娠糖尿病⚫各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等)胰岛素治疗的回顾与现状13胰岛素分泌与血糖的关系20010007891011121

23456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay胰岛素治疗的回顾与现状14胰岛素生理模型40单位/

日基础＋餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6－8u/餐前(进餐合理及INS敏感性好）胰岛素治疗的回顾与现状1580年代初胰岛素的应用⚫根据尿糖注射胰岛素⚫动物普通胰岛素应用为主⚫无血糖监测概念胰岛素治疗的回顾与现状169

0年代初胰岛素应用⚫血糖仪开始应用，试纸供应困难⚫动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶⚫空腹血糖难控制胰岛素治疗的回顾与现状17目前胰岛素的应用如何？胰岛素治疗的回顾与现状18胰岛素在1型糖尿病中的应用⚫多次多成分胰岛素注射受

益于DCCT胰岛素治疗的回顾与现状19DIABETESCONTROLANDCOMPLICATIONSTRILDCCTNATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES胰岛素治疗的回顾与现状20INTENSIVETHERAPYMET

HODS⚫3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP⚫4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILY⚫FREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALS⚫MONTHLYCLINICVISITS⚫INT

EGRATEDTEAMCARE胰岛素治疗的回顾与现状21INTENSIVETHERAPYGOALS⚫SAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT-PLUS–⚫MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOS

SIBLE⚫PRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl<180>65（3.8-6.7mmol/L）（10mmol/L）（3.6mmol/L）胰岛素治疗的回顾与现状22SUMMARYINTENSIVETHERAPYREDUCE

DCLINICALLYMEANINGFUL⚫RETINOPATHY27~76%⚫NEPHROPATHY34~57%⚫NEUROPATHY60%胰岛素治疗的回顾与现状23SEVEREHYPOGLYCEMIACOMBINEDCOHORTEPISODES/100PATON

TYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00—P<0.001胰岛素治疗的回顾与现状24MSII实施原则⚫初

始剂量：0.30.6/kg/d⚫不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%⚫每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am⚫调整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相应增加12u，<5.6mmol/L，每减2.8mmol/L

相应减少12u⚫空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量⚫2am血糖用以判断黎明现象或Somogyi效应胰岛素治疗的回顾与现状25多次多成份胰岛素治疗方案三短一中B短效NPH胰岛素治疗的回顾与现状26胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大⚫空腹血糖>13.8mmol/

L—胰岛功能衰竭⚫新诊断的2型糖尿病—胰岛细胞休息疗法胰岛素治疗的回顾与现状27UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100−10−9−8−7−6−5−4−3−2−10123456年限-细胞的功能(%)AdaptedfromUKPr

ospectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.胰岛素治疗的回顾与现状282型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念⚫通过降低高糖毒性

提高胰岛素的敏感性⚫针对胰岛细胞功能逐年减低⚫降低一切与糖尿病相关的死亡风险⚫ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素胰岛素治疗的回顾与现状292型糖尿病进行胰岛素治疗的

利与弊⚫利：降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化⚫弊：体重增加低血糖胰岛素治疗的回顾与现状302型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA＋睡前胰岛素）针对应

用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者◆维持原OHA治疗方案◆睡前(22:00),NPH(H),0.1u~0.2u/kg（或晚餐时应用70/30预混胰岛素）胰岛素治疗的回顾与现状3106001200180024000

600睡前NPH+OHA方案Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照磺脲类降糖药＋睡前胰岛素血浆葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS胰岛素治疗的回顾与现状32Yki

-Järvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各种OHA＋睡前NPH方案(FINFATStudy)021−1.93.90.93.64.624203653−2.5−2.1−2.0(2/24)8(5/

24)21(1/24)4(0/24)0435−3−2−1002040600515102520睡前NPH+:优降糖二甲双胍优降糖+二甲双胍早晨NPHHbA1c(%)体重(kg)退出率(%)胰岛素剂量(U)胰岛素治疗的回顾与现状332型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每

天二次胰岛素）针对应用白天OHA＋睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者◆停用先前OHA◆每天二次胰岛素治疗方案（70/30预混胰岛素）胰岛素治疗的回顾与现状34每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B胰岛素治疗的回顾与现状35每天注射2次胰岛素⚫依从性

好⚫空腹血糖控制不良⚫必要时可睡前增加1次强调睡前加餐：咸饼干3~5块+牛奶1袋⚫有争论胰岛素治疗的回顾与现状36预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性⚫2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG

＞10mmol/L⚫睡前加一次诺和灵30R0.15±0.03U/Kg，同时加餐⚫30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照⚫观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性胰岛素治疗的回顾与现状3730R不同注射次数时血糖控制比较024681012141618FBGPBG血糖（m

mol/l）两次注射三次注射胰岛素治疗的回顾与现状38停用睡前诺和灵30R后血糖变化05101520FBGPBG血糖（mmol/l）停药前停药后胰岛素治疗的回顾与现状39不同胰岛素注射前后体重变化比较65.56666.56767

.56868.5三次注射四次注射体重（kg）胰岛素治疗的回顾与现状40不同胰岛素注射低血糖发生率比较05101520两次注射三次注射四次注射低血糖事件发生率（%）胰岛素治疗的回顾与现状41不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较020406080胰岛素总量脱落率三次注射四次注射胰岛素治疗的回

顾与现状42预混胰岛素30R三次注射的结论⚫加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降⚫与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异⚫低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义胰岛素治疗的回顾与

现状43每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindström,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.0300250200150100500800120016002000240004

0008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰岛素治疗的回顾与现状44

胰岛素治疗的并发症⚫低血糖反应⚫皮下脂肪萎缩⚫胰岛素过敏⚫胰岛素抵抗⚫胰岛素性水肿（4~6周）⚫眼屈光不正⚫高血压？胰岛素治疗的回顾与现状45UKPDS研究中体重的增加-2.50.02.55.07.510.00246810kg随访年限C

hlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide胰岛素治疗的回顾与现状46UKPDS研究中体重的增加-505100246810weightchange(kg)随访年限ChlorpropamideCo

nventionalGlibenclamideInsulinMetformin胰岛素治疗的回顾与现状47胰岛素与二甲双胍联合应用InsIns+MetInsIns+MetInsIns+Met研究对象例数241922212220研究时间(月)12126644最终胰

岛素剂量(U/d)53361209213699最终HbA1c(%)7.97.27.66.57.07.1体重增加(kg)4.60.93.20.50.5−1.4平均体重增加(kg)单独应用胰岛素2.8胰岛素联合二甲双胍0Yki-JärvinenAvi

lés-SantaBergenstalAvilés-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(s

uppl1):A89.Abstract347;Yki-Järvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.胰岛素治疗的回顾与现状48低血糖⚫高龄/丧失自理能力⚫未按时就餐,药物和运

动过量⚫酗酒(抑制拮抗激素反应)⚫肝肾功能异常⚫药物作用(B受体阻滞剂,ACEI)⚫改换注射部位胰岛素治疗的回顾与现状49UKPDS研究中的低血糖发生任何事件主要事件主要研究饮食控制1.2<1Glyburide（优降糖）18<

1Insulin362.3二甲双胍研究(肥胖患者)饮食控制<1<1Metformin（二甲双胍）4<1Glyburide（优降糖）18<1Insulin342.5根据不同的治疗方案：每年每个患者低血糖的

发生率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.胰岛素治疗的回顾与现状5

0注射部位的反应胰岛素治疗的回顾与现状51超短效胰岛素类似物胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短胰岛素治疗的回顾与现状52单个氨基酸替代AspB28A2

1B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinV

alAsnPheB20B30A1胰岛素治疗的回顾与现状53超短效胰岛素类似物的特性⚫基因技术重组合成⚫B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)所替代⚫减少六聚体聚合反应⚫比常规胰岛素吸收更为迅速胰岛素治疗的回顾与现状54常规人胰岛素超短效胰岛素类似物起效更迅速胰岛

素类似物Aspart峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织胰岛素治疗的回顾与现状55超短效胰岛素类似物的优点⚫更好的餐后血糖控制⚫更灵活的生活方式⚫较少发生低血糖胰岛素治疗的回顾与现状56慢作用长效胰岛素类似物⚫Novotard与血液

循环中的白蛋白结合⚫Novotard-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似⚫临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖⚫目前用于大规模的IGT干预⚫甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究胰岛素治疗的回顾

与现状57胰岛素类似物的临床应用⚫作用机制与人胰岛素相同⚫应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血糖患者⚫可能通过胎盘危害胎儿，不能应用于孕妇胰岛素治疗的回顾与现状58胰岛素注射系统的进展⚫目前越来越多的患者使用笔型注射系统，取代了传统注射器⚫将血糖监测和

胰岛素注射一起进行的装置⚫电子笔型注射器⚫更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统胰岛素治疗的回顾与现状59传统注射器笔形注射器高科技电子给药器胰岛素注射系统的发展1922年1985年1999年胰岛素治疗的回顾与现状60胰岛素泵：持续性皮下胰岛素输注(CSI

I)⚫按生理要求设置胰岛素注射程序⚫吸收率优于皮下注射⚫提高血糖控制水平胰岛素治疗的回顾与现状61CSII适应症⚫1型和2型糖尿病⚫脆性、难治型⚫反复出现低血糖⚫黎明现象⚫妊娠糖尿病⚫择期手术和应急状态胰岛素治疗的回顾与现状62CSII应

用方法⚫用泵总量=用泵前总量×70-80%⚫基础量占50%，按24小时计算每小时基础量⚫餐前量也占50%，三餐前各占1/3胰岛素治疗的回顾与现状63胰岛细胞休息疗法(1)B-CELLRESTTHERAPY对象：新诊断的2型DM（n＝13M：11F：2）饮食＋运动（30Kcal/kg)3至6周后

一般资料：年龄：50.6±2.9岁BMI：26.9±0.8FBG:12.1±1.1mmol/lPG2h：16.9±1.8mmol/lHbA1c:11±0.7%胰岛素治疗的回顾与现状64胰岛细胞休息疗法（2）⚫胰岛素泵（CSII）2周⚫停止胰岛素泵后的第1、2、4周和每月测餐

前、餐后2h血糖、胰岛素、C肽及HbA1c水平胰岛素治疗的回顾与现状65胰岛细胞休息疗法（3）⚫血糖控制时间：12/13例：1.9±0.8天⚫CSII：基础：0.27±0.06U/Kg.day餐前量：0.34±0.15U/Kg.day⚫血糖稳定时间：9/13例：44W3/13例：

药物治疗胰岛素治疗的回顾与现状66Subject620patientswithdiabetesmellitusandacutemyocardialinfarctionIntensivetreatment:Standardtreatmentplus

insulin-glucoseinfusionforatleast24hoursfollowedbymultidoseinsulintreatment(306patients)Control:Standard

treatment(314patients)StudyDesign胰岛素治疗的回顾与现状67ActualmortalitycurvesduringlongtermfollowupAbsolutereductioninri

skwas11%;relativerisk0.72(0.55to0.92);P=0.011胰岛素治疗的回顾与现状68肺吸入胰岛素临床经验（1）⚫独特装置—AERXiDMS⚫专门的胰岛素吸剂片，7u=1uiH⚫吸入颗粒为1~3um,可达下呼吸道⚫药效学与皮下注射一致⚫副反应：烟雾效应上呼

吸道感染及气道敏感性增加组织细胞畸变胰岛素治疗的回顾与现状69肺吸入胰岛素临床经验（2）⚫3次餐前吸入+NPHiH与MSII比较⚫两组基线一致，NPH剂量一致⚫HbA1c均下降0.7%⚫吸入组空腹血糖下降更好—肺能持续提供Ins胰岛素治疗的回顾与现状70肺吸入胰岛素临床经验（3

）⚫吸烟者起效早，浓度高，用量少⚫哮喘者通气无变化，吸入量少，需要量增加⚫动物观察9月，可见有丝分裂，与对照无差异⚫低血糖频率：吸入组少，但无统计学差异⚫肺通气总量、弥散功能无变化⚫适合于T2DM,也适合T1DM胰岛素治疗的回顾与现

状71病例（1）⚫患者男，48岁，糖尿病史6年⚫H：168cm，W：80kg，BMI：27.9⚫治疗前五点血糖：13.4，13.6，17.7，12.9，11.4mmol/L⚫口服二甲双胍、卡博平，睡前注射诺和灵N1

0-22u⚫治疗后五点血糖：8.0，10.2，9.3，8.4，6.5mmol/L胰岛素治疗的回顾与现状72病例（2）⚫患者男，60岁，糖尿病3年⚫H：175cm，W：83kg，BMI：27⚫治疗前血糖：>27.8，27.4，>27.8，19.4，13

.1mmol/L⚫诺和灵R1.6u/h持续泵入，10u三餐前追加泵入2天⚫五点血糖：7.7，9.8，10.7，9.1，7.61mmol/L⚫诺和灵R16，14，14u三餐前，诺和灵N16u睡前注射2天⚫五点血糖：8.7，7.6，5.6，12.1，8.6mmol/

L⚫诺和灵30R30u早晚餐前注射2天⚫五点血糖：7.1，12.1，8.8，7.9，6.4mmol/L胰岛素治疗的回顾与现状73小结⚫胰岛素应用指征在扩大⚫胰岛素应用方法多元化MSIICSIIBIDQN⚫胰岛素类似

物有代替人胰岛素之势⚫低血糖和体重增加需特别关注胰岛素治疗的回顾与现状74