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胰岛素抵抗医学知识2型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担无症状糖尿病患者已有明显的心血管疾病•糖尿病的诊断较晚：50%新诊断的糖尿病患者中已经患有心血管疾病•在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加2倍•无症状的2型糖尿病患者

经颈动脉超声和电子束CT检查发现已经有明显的血管粥样硬化•糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel,AHJ,1990;NDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Harris,D.Care1998;Haffner,NEJM1998

;Bonora,Diabetologia2000;Schugrin,D.Care2001胰岛素抵抗医学知识22型糖尿病中的动脉粥样硬化带来巨大的负担发生心血管事件后生存率降低•四个住院病人中患心血管疾病的要占3个•住院以前的死亡

率增加了两倍以上•发生心梗以后28天，一年和五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50%•发生心梗后，糖尿病患者的住院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多NDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Miettinen,D.Care,1998;Kas

tratiJACC1998;Elezi,JACC1998;Standell,Diabetologia2000;Yu,AmJCardiol,2000;Lowel,Diabetologia2000;Schofer,JACC2000胰岛素抵抗

医学知识3住院和其他的治疗(59.1%)急性并发症(3.3%)其他心血管疾病(1.3%)中风(3.7%)晚期肾病(10.6%)截肢(3.7%)冠心病(17.1%)眼(1.2%)*与没有糖尿病但具有相同条件（身体情况、年龄、性别和地理位置）的人群相比，超出的健康费用

SelbyJVetal.DiabetesCare.1997;20:1396-1402.总计超额*:$282.7百万糖尿病相关的各种费用所占的比例胰岛素抵抗医学知识4HaffnerSM,etal.NEnglJMed.

1998;339:229–234.012345678020406080100既没有糖尿病又没有患过心肌的病人(n=1304)有糖尿病但没有心梗病史的病人(n=890)既有糖尿病又患过心梗的病人(n=69)没有糖尿病但有心

梗的病人(n=169)生存率(%)时间（年）患有或者没有心肌梗塞的2型糖尿病患者的死亡情况胰岛素抵抗医学知识5胰岛素抵抗医学知识6胰岛素抵抗内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病IGT高胰岛素血症b-细胞失代偿微血管并

发症中枢性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常多囊卵巢CusiK,DiabetesCare,2000胰岛素抵抗医学知识7什么是胰岛素抵抗？•靶器官对胰岛素的反应性降低。•胰岛素抵抗除了常存在于骨骼肌外，还包括肝脏和脂肪组织。•是由遗传因素决定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏运动，可以使其恶化。胰岛素

抵抗医学知识8血浆胰岛素(mg/dl)血糖(μu/ml)010080604020血浆胰岛素胰岛素钳夹法评价胰岛素敏感性86420时间（min）血糖-60-40-20020406080100120葡萄糖输入率“M”(m

g/kg,min)“M”“M”=葡萄糖输入率=葡萄糖代谢胰岛素抵抗医学知识9胰岛素抵抗综合征的临床意义•到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。•它在２型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。•作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和２型糖

尿病。胰岛素抵抗医学知识10100%胰岛素抵抗综合征胰岛素刺激下葡萄糖的摄取（胰岛素钳夹法）健康人葡萄糖储存(糖原)葡萄糖氧化胰岛素刺激下葡萄糖的摄取肥胖肥胖的糖尿病患者消瘦的糖尿病患者没有糖尿病的高血压患者没有糖尿病的高血脂患者胰岛素抵抗医学知

识11糖代谢的主要步骤葡萄糖转运因子4葡萄糖丙酮酸糖原G-6-PCO2+H2OHKII糖原合成酶IRS-I?PDHPFK葡萄糖胰岛素抵抗医学知识12骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆膜葡萄糖转运因子4胰岛素受体SypGrb2IRS-1转

运因子脂肪合成糖原合成胰岛素抵抗医学知识13在肥胖和２型糖尿病患者中，胰岛素传递缺陷的研究肥胖2型糖尿病胰岛素受体的磷酸化胰岛素受体底物络氨酸的磷酸化P85和胰岛素受体底物相互间的关联正常PI3激酶和胰岛素受体底物的关联MA

P激酶途径正常正常Cusi,Maezono,Osmanetal,JCI,105,311-320,2000胰岛素抵抗医学知识14胰岛素在血管平滑肌细胞中的作用途径胰岛素胰岛素受体RAS-MEKK胰岛素受体底物-1MAP激酶PI3-激酶血管平滑肌细胞的增长和迁移葡萄糖转

运胰岛素抵抗医学知识15高胰岛素血症对血管平滑肌细胞的促动脉粥样硬化作用胰岛素抵抗者存在高胰岛素血症胰岛素受体RAS-MEKK胰岛素受体底物-1MAP激酶PI3-激酶血管平滑肌细胞的增长和迁移葡萄糖转运胰岛素抵抗医学知识16胰岛素抵抗综合征•高胰岛素血症

•糖耐量异常和２型糖尿病•高血压•甘油三酯升高•高密度脂蛋白降低•向心性肥胖•小而密LDL•餐后脂血症•内皮功能障碍•纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)•多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后

”的描述胰岛素抵抗医学知识17２型糖尿病中，产生胰岛素抵抗的已知机制•大量的脂肪溶解和游离脂肪酸增多(Randlecycle假说)•高血糖(葡萄糖毒性假说)•内皮功能障碍•年龄•缺乏运动•肥胖•吸烟胰岛素抵抗医学知识18游离脂肪酸在２型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛

素分泌受损↑游离脂肪酸=↑高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多胰岛素抵抗医学知识19逐渐增加血浆游离脂肪酸水平，可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)30ml/hr9.54.96.74.460ml/h

r90ml/hr__________________________甘油三酯输入速率盐水胰岛素抵抗医学知识20在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损•有２型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛

素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是：–第一阶段胰岛素分泌减少–第二阶段胰岛素反应失代偿04080120160血浆胰岛素(uU/ml)-20020406080100120时间(min.)Data#2输入TG(FFA升高)

输入盐水(对照)+125mg高血糖钳夹1º阶段2º阶段胰岛素抵抗医学知识21胰岛素抵抗是怎样造成２型糖尿病的心血管疾病的？胰岛素抵抗医学知识22胰岛素抵抗综合征２型糖尿病中枢性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原内皮功能障碍

心血管疾病多囊卵巢胰岛素抵抗—高胰岛素血症胰岛素抵抗医学知识23“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病?Cusi,2000２型糖尿病中枢性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原多囊卵巢胰岛素抵抗医

学知识24胰岛素抵抗综合征•高胰岛素血症•糖耐量异常和２型糖尿病•高血压•甘油三酯升高•高密度脂蛋白降低•向心性肥胖•小而密LDL•餐后脂血症•内皮功能障碍•纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)•多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛

素抵抗医学知识25腰/臀比一个判断腹部肥胖还是周围型肥胖的指数高腰臀比(≥0.95男性)(≥0.80女性)低腰臀比(＜0.95男性)(＜0.80女性)胰岛素抵抗医学知识26胰岛素抵抗综合征•高胰岛素血症•糖耐量异常和２型糖尿病•高血压•甘油三酯升高•高密度脂蛋白降低•向心性肥胖

•小而密LDL•餐后脂血症•内皮功能障碍•纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)•多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识27内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡功能障碍正常的内皮细胞异常的内皮细胞LDL-胆固醇高血压糖尿病吸烟血管弹性延缓血小

板和白细胞的粘附抑制SMC的增生和迁移阻止LDL-胆固醇转化为VLDL和甘油三酯血管收缩血小板和白细胞的粘附增加SMC的增生和迁移脂质沉积增加消除减少AdaptedfromOmoiguiandDzau.

JVascMedBiol.1991;3:382-391.胰岛素抵抗医学知识28游离脂肪酸和内皮功能障碍腿部血流量最大值50040030020010游离脂肪酸(μmol)y=1361.182x0.310r=0.497p<0.005St

einbergH,BaronADetaJCI100,1230,19970100020003000400050006000胰岛素抵抗医学知识29胰岛素抵抗综合征•高胰岛素血症•糖耐量异常和２型糖尿病•高血压•甘油三酯升高•高密

度脂蛋白降低•向心性肥胖•小而密LDL•餐后脂血症•内皮功能障碍•纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)•多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛素抵抗医学知识30纤溶系统的途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白

纤维蛋白原降解产物胰岛素抵抗医学知识31PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原纤溶酶活性血栓形成胰岛素抵抗医学知识32胰岛素抵抗和1型纤溶酶原激活物抑

制剂(PAI-1)•PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用•在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高•用二甲双胍治疗２型糖尿病可以恢复PAI-1水平，起到预防心

血管事件的作用胰岛素抵抗医学知识33颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关发生动脉硬化的机率比2nd1.01.51.21.63rd4thPAI-1的四种水平1st1.21.41.61.0ARICStudyCirculation91,284,1995胰岛素抵抗医学知

识34胰岛素抵抗综合征•高胰岛素血症•糖耐量异常和２型糖尿病•高血压•甘油三酯升高•高密度脂蛋白降低•向心性肥胖•小而密LDL•餐后脂血症•内皮功能障碍•纤溶系统异常(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)•多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛素抵

抗医学知识35多囊卵巢综合症的临床表现•不育和月经紊乱–月经稀发50%–闭经20%•雄激素增多•胰岛素抵抗综合征–２型糖尿病（发生机率增加7倍）–心血管疾病（发生机率增加４倍）–高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中枢性肥胖

胰岛素抵抗医学知识36探索多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征–不育–月经紊乱–雄激素增多•痤疮•多毛症•男性化胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗医学知识37雄激素增多的治疗•抑制卵巢–口服避孕药–环丙孕酮醋酸酯,胃泌素促进剂／拮抗剂•抑制肾上腺–糖皮质激素•雄激素受

体抑制剂–螺内酯–氟他氨–环丙孕酮醋酸酯•5a-还原酶抑制剂–非那司提胰岛素抵抗医学知识38治疗胰岛素抵抗和２型糖尿病1.胰岛素抵抗－2001年:–我们需要诊断胰岛素抵抗，尽早地治疗心血管危险因素2.治疗胰岛素

抵抗和２型糖尿病:–二甲双胍能减少胰岛素抵抗综合征相关的危险因素（溶化冰山，从而减少２型糖尿病患者的心血管疾病）胰岛素抵抗医学知识39治疗前“理想”药物Cusi,2000治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病胰岛素抵抗-高胰岛素血症２型糖尿病中枢性肥胖高血压TGHDLPAI-1纤维蛋白原多囊卵巢

胰岛素抵抗医学知识40*P<0.01vslowesttertile†P<0.05vslowesttertileKuusistoJ,etalDiabetes.1994;43:960–967发生率在3.5年内(%)05

10152025冠心病死亡率所有冠心病事件*†糖化血红蛋白可作为2型糖尿病患者冠心病事件的预测值HbA1CTertile<6%6%-7.9%>7.9%<6%6%-7.9%>7.9%HbA1CTertile胰岛素抵抗医学知识41*P<0.049;P=0.0

05用相应的危险分析统计后以百分比表示OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103-117疾病进展的危险性降低(%)-100-75-50-250*Kumamoto研究:同常规治疗

相比，强化血糖控制对2型糖尿病患者的影响视网膜病-65-40-70严重视网膜病微蛋白尿-57肾病胰岛素抵抗医学知识43UKPDS：心肌梗塞和微血管并发症的发生率与HbA1C水平的关系UKPDS,BMJ,20002010%11%7%9%8%6

%HbA1C心肌梗塞微血管终点30405010605%每1000名患者每年的发生率(%)胰岛素抵抗医学知识44在主要的2型糖尿病血糖控制的干预研究中,强化血糖控制对心血管事件的影响CusiK,TheEndocrinologist,2001年龄持续时间强化治疗常规治疗P值UGDP600Insu

lin53小于1年12.5没有检测20.620.2NSKumamoto110Insulin498.58.0↓2.2%7.212.7NSVACSDM153Insulin608.02.3↓2.0%3220.5NSUKPDS

-mainarm3,867Insulin/SU53小于1年10.0↓0.9%20.722.8NSUKPDS-obesearm1,362Insulin/SU53小于1年10.7↓0.6%22.225.5NS342Metformin53小于1年10.7↓0.6%16.

725.5<0.022HbA1C心血管事件研究病例数强化治疗随访(年)参加者特征胰岛素抵抗医学知识45UKPDS目的比较下列药物强化血糖控制的效果:–磺脲类–胰岛素–二甲双胍相对常规治疗而言，强化血糖

控制对微血管和大血管并发症的影响Lancet352:837-865,1998胰岛素抵抗医学知识46UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对微血管并发症的影响绝对事件每1000名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)11.4强化治疗(n=2729)9.0(

25%)0.01二甲双胍常规治疗(n=411)9.2强化治疗(n=951)7.7(16%)0.38二甲双胍(n=342)6.7(29%)0.19胰岛素抵抗医学知识47UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗

对任何糖尿病相关事件的影响绝对事件每1000名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)46.0强化治疗(n=2729)40.9(12%)0.03二甲双胍常规治疗(n=411)43.3强化治疗(n=951)40.1(7%)0.46二甲双胍(n=342)29.8(32%)

0.002胰岛素抵抗医学知识48UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心肌梗塞的影响绝对事件每1000名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)17.4强化治疗(n=2729)14.7(16%)0.0

52二甲双胍常规治疗(n=411)18.0强化治疗(n=951)14.4(21%)0.11二甲双胍(n=342)11.0(39%)0.01胰岛素抵抗医学知识49UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对糖尿病相关死亡的影响绝对事件每1000名患者每年P值磺脲类/胰岛素常

规治疗(n=1126)11.5强化治疗(n=2729)10.4(10%)0.34二甲双胍常规治疗(n=411)12.7强化治疗(n=951)10.3(20%)0.19二甲双胍(n=342)7.5(39%)0

.02胰岛素抵抗医学知识50UKPDS:磺脲类、胰岛素或二甲双胍的治疗对心血管死亡率的影响绝对事件每1000名患者每年P值磺脲类/胰岛素常规治疗(n=1126)10.8强化治疗(n=2729)10.1(6.4%)NS二甲双胍常规治疗(n=411)12.

9强化治疗(n=951)10.8(21%)NS二甲双胍(n=342)7.3(43%)0.02胰岛素抵抗医学知识51UKPDS:血糖控制的结论•磺脲类或胰岛素治疗–能减少微血管的并发症,但减少大血管的并发症不

很明显–二者对心血管后果都没有不良的影响–二者都有可能导致低血糖的发生,明显的体重增加和高胰岛素血症胰岛素抵抗医学知识52UKPDS:结论•二甲双胍、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）•二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血管并发症的发生（死亡

、心肌梗塞、中风）胰岛素抵抗医学知识532型糖尿病药物治疗中的问题•应该首选什么样的药物？•剂量应该以什么样的速度增加？•希望达到控制的血糖水平是什么？•何时开始联合治疗？•2-3种药物如何联合治疗较好？•这些药物的安全性如何？胰岛素抵抗医学知识542型

糖尿病的药物治疗策略二甲双胍+磺脲类二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮类二甲双胍+睡前胰岛素+噻唑烷二酮类二甲双胍和/或噻唑烷二酮类多剂量胰岛素+多剂量胰岛素调整磺脲类剂量调整磺脲类剂量睡前加用胰岛素胰岛素抵抗医学知识55胰岛素抵抗综合征的临床意义•到60岁50%的病人有胰岛素抵抗。•它在２型糖尿

病、动脉粥样硬化、高血压、血脂紊乱和多囊卵巢综合征中起主要作用。•作为临床医师，我们要尽早诊断和治疗胰岛素抵抗，预防由它导致的心血管疾病和２型糖尿病。胰岛素抵抗医学知识56