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晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshuliu,M.D.,Ph.D.ZhongshanHospital,FudanUniversityDeptofMedicalOncologyCenterofEvidence-based整体治疗策略的应用显著

延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s19902000s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.

Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM200

4;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012改善mCRC生存的关键◼提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗◼创造“

治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）◼采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法改善mCRC生存的关键◼提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗◼创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）◼采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗

中采用最佳疗法一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS突变状态器官功能社会经济因素BRAF突变状态合并症生活质量患者预期和偏好mC

RC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+/-贝伐珠单抗化疗+/-靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗+/-贝伐珠单抗化疗+/-贝伐珠单抗化疗+

/-西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征化疗+/-西妥昔单抗OXACPT-11靶向药物BEV、CETFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFL

XELIRI……5-FUCAPE中国可获取的药物氟尿嘧啶的作用机制1.LongleyDB,etal.NatRevCancer2003;3:330–338;2.PetersGJ.TherAdvMedOncol2015;7:340–356;3.WilsonPM,et

al.NatRevClinOncol2014;11:282–298;4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9;5.LonsurfUSPI,September2015;6.TaihoPharmaceuticalsCo.Ltd

.Ailblttihj卡培他滨5’dFCR5’dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5’-hydroxytegafurCarboxylesteraseCytidinedeaminase80%ofsystemic5-FUissubjecttohepat

icDPD-mediateddegradationTAS-102ThymidinekinaseThymidinephosphorylaseThymidinekinaseDNAdamageRNAdamageUMP-CMPKNDK

NDKUMP-CMPKOPRTThymidinephosphorylase/uridinephosporylaseUridinephosporylaseTFT-MPTegafurS-1TFT-TPdTTPdepletionduetoinhibitionofthy

midylatesynthaseThymidylatesynthase5-FU5’dFURUridine-cytidinekinaseFdUMP5-FU雷替曲赛奥沙利铂1,2奥沙利铂和伊立替康的作用机制1.AdaptedfromBoulika

sT,etal.CancerTher2007;5:537–583;2.OxaliplatinSmPC,September/2008;3.AdaptedfromFreseS,DiamondB.NatRevRheumatol2

011;7:733–738;4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9545001).Withoxaliplatin,likecisplatin,repairedbythe

nucleotideexcisionliplatin,likecisplatin,isdetoxifiedbyrelatedenzymes.roducesthesametypeofinter-anddcross-

linksascisplatinbuthasaityandmechanismsofactionandntfromthoseofcisplatinandellularandmolecularaspectsoftheonofoxaliplatinhavenotyet

beenHowever,theintrinsicchemicalandsticsofthenon-hydrolyzablecancer(DeVitaetal,2005).Thedoselimitingadve

rsereactionofoxaliplatinisneurotoxicity(sodiumchannelinactivation)andthekineticsarealteredafterexposureofanimal

stooxaliplatin.Theresultsfrompreliminaryclinicalstudiesindicatethatthesodiumchannelblockerscarbamazepin

eandgabapentinmaybeeffectiveinpreventingneurotoxicity(Lerschetal,2002).Fludarabineincreasesoxaliplatincytotoxicity;inhibitionbyfludarabineo

ftheactivityoftheDNAexcisionrepairpathwaysactivatedbyoxaliplatinadductsappearstobethemechanismofsynergyofthetwodrugsstudiedinlymphocytesf

rompatientswithchroniclymphocyticleukemia(Moufarijetal,2006).adductsformedbyoxaliplatin.DNAsynthesisCelldeathInter-andintra-stran

dDNAcross-links伊立替康Inductionofapoptosis晚期结直肠癌尽量暴露于所有有效药物的理念11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细

胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长AdaptedfromGrothey&Sargent.JCO200501020304050607080静滴5-FU/LV+伊立替康静滴5-FU/LV+奥沙利铂静注5-FU/LV+伊立替康伊立

替康,+奥沙利铂静注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO三药治疗患者比例(%)一线治疗方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007DouillardJY,eta

l.Lancet2000;355:1041–1047.*Primaryendpoint.TTPOSp<0.001p=0.031PFSprobabilityMonthsOSprobabilityMonthsRandomizedPhaseIIItrialofFOL

FIRIvs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)p-valueORR,%*35220.005

4.46.714.117.4FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRIvs5FU：显著的生存获益*Primaryendpoint.FOLFOXvs5FU：显著的生存获益RandomizedPhaseIIItria

lofFOLFOX4vs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFOX4(n=210)5-FU/LV(n=210)Oddsratiop-valueORR,%50291.840.0001deGramontA,etal.JClinOncol

2000;18:2938–2947.PFS*PFSprobabilityMonthsFOLFOX(n=210)5-FU/LV(n=210)1008060402000510152025p=0.00016.29.0OSOSprobabilityMonthsFOLFOX(n=210)5-FU/LV

(n=210)1008060402000510153040p=0.1214.716.2202535化疗药物的次序分布mCRC交叉研究设计V308疗效结果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237.A

组FOLFIRI-FOLFOXn=109n=81B组FOLFOX-FOLFIRIn=111n=69中位一线无进展生存8.5月8.0月中位二线无进展生存4.2月*P=0.0032.5月一线缓解率二线缓解率56%15%*P=0.0554%4%接受二线化疗的比例74％62％中

位总生存21.5月20.6月FOLFOXIRIvsFOLFIRI：结果不一致1.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670–1676;2.SouglakosJ,etal.BrJ

Cancer2006;94:798–805.*Primaryendpoint;NR,notreported.GONO,GruppoOncologicoNordOvest;HORG,HellenicOncologyResearchGroup.FOLFOXIR

I(n=122)FOLFIRI(n=122)HR(95%CI)p-valueMedianPFS,months9.86.90.63(0.47–0.81)0.0006ORR,%*6641NR0.0002FOLFOXIRI(n=137)FOLFIRI(

n=146)HR(95%CI)p-valueMedianTTP,months8.46.90.83(0.64–1.08)0.17ORR,%4334NR0.168ItalianGONOstudy1GreekHORGstudy2OSPFSpr

obabilityMonths100806040200061218243016.722.8OSOSprobabilityMonths1.00.80.60.40.20010506019.521.53040—FOLFOXIRI(n=122)—FOLFI

RI(n=122)HR=0.70(95%CI:0.39–0.84)p=0.005—FOLFOXIRI(n=137)—FOLFIRI(n=146)20分子靶向治疗肿瘤细胞表达水平正常细胞靶点•细胞受体•

信号转导•细胞周期•血管生成VEGF及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEndothelialprogenitorrecruitmentMigration/invasionProlife

rationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands:VEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-ELigands:VEGF-CVEGF-DLigands:VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF

-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;2.AvastinSmPC,October/2015;3.ZaltrapSmPC,Se

ptember/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CyramzaPI,Ail/2015PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-A

VEGF-DVEGF-CLigands:VEGF-AVEGF-CVEGF-DVEGF-ELigands:VEGF-CVEGF-DLigands:VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF

-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;2.La

mbrechtsD,etal.JClinOncol2013;31:1219–30;3.ZaltrapSmPC,September/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CPIAil/2015Endothelialprogenit

orrecruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成药物的作用机制apatinib贝伐珠单抗一线治疗AVF2107——药物注册研究Hu

rwitz,etal.NEJM2004贝伐珠单抗一线治疗:NO16966研究贝伐珠单抗一线治疗的III期研究ARTIST（中国本土数据）1.00.80.60.40.20.006121824时间(月)13.4m18.7mOS贝

伐珠单抗+mIFL(n=142)mIFL(n=72)HR=0.62P=0.0141.00.80.60.40.20.061218240mlFL(n=72)贝伐珠单抗+mlFL(n=142)时间(月)PFSHR=0.44;95%CI=0.31-0.63P<0.0014

.2m8.3mEGFR单抗1.MartinelliE,etal.ClinExpImmunol2009;158:1–9;2.BrandTM,WheelerDL.SmallGTPases2012;3:34

–39.EGF,epidermalgrowthfactor.TGF𝛂,transforminggrowthfactor-𝛂.VEGF,vascularendothelialgrowthfactor.RASCetuximabPanitumumabx西妥昔单抗的一线治疗CRYST

ALtrialVanCutsemE,etal.JClinOncol26HR=0.69(0.54–0.88)p=0.0024Δ=8.2monthsHR=0.796(0.67–0.95)p=0.0093HR=0.878(0.77–1.00)p=0.0419Δ=3.

5monthsΔ=1.3months1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;

369:1023–1034;4.ErbituxSmPCJune2014;5.VectibixSmPCFebruary2015.FigureadaptedfromdatafromVanCutsemE,etal.2Cetuxi

mabandpanitumumabareapprovedinpatientswithRASwtmCRC.4,5CetuximabandpanitumumabarenotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshav

eRASmutationsorforwhomRAStumorstatusik45Cetuximab+FOLFIRI(n=178)FOLFIRI(n=189)0.00.20.40.60.81.0Months54

42481861224303628.420.20Months54424823.520.00.00.20.40.60.81.0180612243036Months5442480.00.20.40.60.8

1.0180612243036OSestimate19.918.6Cetuximab+FOLFIRI(n=599)FOLFIRI(n=599)Cetuximab+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350)RASwt2KRASexon2wt1ITT(unselected)1西妥昔单抗的

疗效与RAS状态有关HR,hazardratio;IRC,independentreviewcommittee;ORR,overallresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesu

rvival.*Inthecaseofnon-PDtreatmentdiscontinuation,tumorassessmentiscontinued.Endpoints◦Primary:PFS(byIRCaccordingtoRECIST1.0),targetHR=0.70◦Keys

econdary:OS,ORR,safety/tolerabilityStatisticalassumptionfortheprimaryendpoint◦247eventsrequired,80%power,α=0.05(2

-sided)TAILORStudyDesign1:1RFirst-line,RASwtmCRCTreatmentuntilprogressivediseaseorunacceptabletoxicity*ArmA:

Cetuximab+FOLFOX-4ArmB:FOLFOX-4aloneSurvivalfollow-upEfficacy:PrimaryEndpointofPFSbyIRCAddingcetuximabtoF

OLFOX-4significantlyimprovedtheprimaryendpointofPFSbyIRCRASWT一线治疗的选择——头对头研究结果1.HeinemannV,etal.ASCO2013(Abstrac

tNo.LBA3506);2.NaughtonMJ,etal.ASCO2013(AbstractNo.3611);3.NCT00265850;4.SchwartzbergLS,etal.ASCOGI2013(AbstractNo.446)FIRE-31(IST)C

ALGB804052,3PEAK4PatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN=592RCetuximab+FOLFIRIBevacizumab+FOLFIRIPatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN≈

1200(aftertrialmodification)Cetuximab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI**Armclosedtoaccrualasof09/1

0/2009RPanitumumab+mFOLFOX6Bevacizumab+mFOLFOX6REfficacydataexpectedQ22014PhaseIIPhaseIIIPatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN=285ORROSPFSPrimaryen

dpointIST,investigator-sponsoredtrial1.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506)2.StintzingS,etal.

ECC2013(AbstractNo.LBA17)33.1months25.6months─Cetuximab+FOLFIRI(n=171)─Bevacizumab+FOLFIRI(n=171)0.01224364860720.751.00.500.250.0OSestim

ateOSestimate28.7months25.0months0.7551.00.500.2550.0122436486072MonthssincestartoftreatmentKRASwt(exon2)1R

AS*wt(KRASandNRASwt)2─Cetuximab+FOLFIRI(n=297)─Bevacizumab+FOLFIRI(n=295)Δ=3.7monthsΔ=7.5monthsMonth

ssincestartoftreatment*IncludingKRASexon2,3,4andNRASexon2,3,4HR0.77(95%CI0.62–0.96)p=0.017HR0.70(95%CI0.53–0.92)p=0.011FIR

E-3:KRAS以外RAS的意义——OS的获益00主要研究终点2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（—）ORR（—）OS（—）贝伐珠单抗VS西妥昔单抗29VS29.9P=

0.34贝伐珠单抗VS帕尼单抗10.1VS10.9P=0.353贝伐珠单抗VS西妥昔单抗58VS62P=0.1832016年之前的观点，一线治疗中两类靶向药物总体疗效相当右半结肠癌30-40%左半结直肠癌60-70%胚胎起源

中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见MSI（微卫星不稳定）↑锯齿状通路信号传导通路突变频率↑BRAF突变较少见染色体不稳定EGFR或HER

2扩增、EREG↑信号传导通路突变频率↑2016：左右半结直肠癌具有不同的特点1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.Snaebjorns

sonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.EREG：表皮调节素，EGFR配体CALGB/SWOG80405的左右半数据结果——KRASW

T预测作用预后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P<0.0001Be

v24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!!”BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCet

Bev;right1.53(1.13,2.08)Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight1.26(0.98

,1.63)p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,s

ex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效VenookAP,etal.2016ASC

OAbstract350480405研究及FIRE-3*研究：不同肿瘤部位的中位OS(RAS全野生型患者)*StintzingMD，个人口头交流**Stintzingetal,LancetOncology,2016VenookA,etal.Pre

sentedat2016ESMO.右1°中位OS(月)左1°中位OS(月)P(校正后)RAS全野生型N=474N=149N=325CET13.639.30.001BEV29.232.60.50FIRE-3研究RAS全野生型N=394N=88N=306CET18.338.3<0.00001BEV

23.028.00.038预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤ArnoldD.Presentedat2016ESMO.FOLFIRI±CETFOLFIRI：+CETvs.+BEVFOLFOX：+PMABvs.+BEVFOLFOX±PMABFOLFIRI±PMAB化疗：+CETvs.+BE

V一线治疗二线治疗预测分析：OSOS-左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；右侧肿瘤：化疗及贝伐珠单抗更好ArnoldD.Presentedat2016ESMO.交互检验的异质性：P=0.53交互检验的HR=1.53;95%CI:1.21-1.93;P<0.001

改善mCRC生存的关键◼提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗◼创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）◼采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法结直肠癌肝转移外科切除价值延长生存，获得治愈R.Adam,etalOncol

ogist.2012;17(10):1225-39.0123456789100102030405060708090100P≤0.0001切除(n=90)手术但未切除(n=68)年生存率01234567891001020304050607080901

00P≤0.001起始切除是(n=91)否(n=87)年生存率1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年切除90746049423632292725未切除68412411864生存率(%)生存率(%)起始切除1年2

年3年4年5年6年7年8年9年10年是91766352463936322928否87695341332925212020不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗转化治疗的目标:转移灶的R0切除或毁损转化目标1转化目标2MDT讨论初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初

始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0手术围术期以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治

疗强度组0手术转化优先2016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不可切CRLM化疗+/-靶向E+化疗ORR首要疗效标准首选治疗方案左半结肠右半结肠改善mCRC生存的关键◼提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗◼创造“治愈的机会”-转移灶的手

术切除（和其他局部毁损性治疗）◼采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法多线治疗的最佳策略总结维持治疗在强烈治疗疾病控制后减弱治疗强度，使用靶向药物或者单药维持可以减轻毒副反应而不影响生存的获益二线治疗选择◦根据一线治疗方案

更换全新二线治疗方案◦保持一线治疗中靶向药物更换化疗药物（跨线治疗）PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐NO16966持续治疗组12个月10.4个月OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX29个月8.7/8.6个

月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XelQuali研究XELOX+贝伐化疗+贝伐贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐MACROSTOP&GO/MACRO8.3/10.4个月9.7个月13/11个月维持治疗的方案8个月观察XELOX+贝伐CARIO

-3CARIO-3/STOP&GO8.6个月贝伐珠单抗二线治疗mCRCn治疗方案OS(月)PFS(月)ORR(%)Bendell,etal.ASCOGI201151Avastin+FOLFIRI15.76.921.635Avastin+FOLFOX14.1

6.420.0Moriwaki,etal.ESMO2010*104Avastin+FOLFIRI23.17.527.035Avastin+FOLFOX18.57.413.1Odabas,etal.ESMO201035Avastin+FOLFIRI12717.1Kwon,WorldJGastroe

nterol200714Avastin+FOLFIRI10.93.928.5Giantonio,etal.JCO2007（E3200）271Avastin+FOLFOX12.97.322.7271FOLFOX10.84.78.6BOND-1(ITT)1EPIC(KRASWT)2三线(K

RASWT)3西妥昔单抗±伊立替康伊立替康±西妥昔单抗西妥昔单抗/BSCn218vs11897vs95125vs100OS(月)8.6vs6.910.9vs11.69.5vs4.8HRNR1.280.55p值0.48NR<0.001PFS(月)4.

1vs1.54.0vs2.83.7vs1.9HRNR0.770.4p值<0.001NR<0.001ORR(%)23vs1010vs713vs0p值0.007NR<0.001西妥昔单抗二线及三线治疗1.Cunningha

m,etal.NEJM20042.Langer,etal.ESMO2008;3.Peeters,etal.JCO20103.1.Karapetis,etal.NEJM2008NR=未报告一线使用贝伐珠单抗进展后，跨线使用贝伐珠单抗相比单用化疗，有更多生存获益跨线治疗的研究00.20.

40.60.81.006121824303642TML（主要终点）CT+BEV(n=409)：中位11.2个月CT(n=410)：中位9.8个月P=0.0062时间（月)OS00.20.40.60.81.0046810

1214BEBYP(主要终点)时间(月)PFSCT+BEV(n=92)：中位6.77个月CT(n=92)：中位4.97个月P=0.0062转移性结直肠癌中生物靶标的意义1.Sorich.2015;2.Sayar.2008.RAS/BRAFWTR

AS/BRAFMT约8%有BRAF突变Meta分析了>3,000位随机临床研究中的患者1KRASWTKRASMT13.7%有其他RAS突变(KRAS外显子3和4,和NRAS突变)无数已知存在于mCRC的额外基因突变拥有预测和/或预后的功能PIK3CAPTENFGFR3ERBB2CRC中的突

变状态有预后作用:野生型>RASMT>BRAFMTSinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)010203040506070809010001234731126523621519727023318716314814

0282218151313332726231919595146444039243648605-yrDFS率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-7

3-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件生存,%P-

值=.0142Reference:SinicropeFA,etal.Gastroenterol.2015;148(1):88-99.Slide12BRAFMTdeck无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差一线研究靶向药物全WTBRAFMTOS月

(n)OS月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(

n=53)200501814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93ǂ)14.

9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAFWT;ǂRAS和BRAFWT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.20

12;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.

目前其他新研药物国外上市药物◦帕尼单抗：EGFR◦阿柏西普：VEGF◦瑞格菲尼：多靶点小分子在研呋喹替尼阿帕替尼…患者特征——不同患者给予不同治疗强度三药治疗±靶向•诱导+维持双药治疗±靶向•持续治疗•诱导+维持单药治疗±靶向治疗强度患者特征肿瘤特征——不同RAS基因

状态不同治疗选择•准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS•不同分子分型指导不同靶

向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%Sorich,etal.AnnOncol2014更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免

疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征——不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤

病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;•1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%