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糖尿病的胰岛素治疗1主要内容•胰岛素分泌与血糖的关系•胰岛素治疗的适应症•胰岛素治疗的方法•胰岛素替代治疗注意点•诺和锐临床应用状况2胰岛素分泌与血糖的关系3胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.

m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay4胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖

时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍5胰岛素

治疗的适应症6胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.Karg

erAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）7细胞功能

衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)NoImage诊断后年数UKPDSUKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制

在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要92型糖尿病合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素8

01201602空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)10胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分

型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗11胰岛素治疗的方法12胰岛素补充治疗•补充治疗的适应症•补充治疗的方法13空腹高血糖的原因●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：14在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素

的理论依据•能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖•中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）•最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测

血糖，避免出现低血糖•依从性好，操作简单、快捷15合用胰岛素的建议➢继续使用口服降糖药物➢晚10点后使用中效或长效胰岛素➢初始剂量为0.2units/kg➢监测血糖➢3日后调整剂量，每次调整量在2-4units➢空腹血糖控制

在4-8mmol/L(个体化)16睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下面积降低50%(P<0.001)睡前胰岛素治疗时间CusiK,Cunningha

mG,ComstockJ,D.Care18,843,199540030020010008am10121416182022242468pm17口服降糖药联合睡前NPH高宜国男562型糖尿病病程11年BMI24

.5NoImage18睡前胰岛素(BIns)联合治疗方案比较•随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年•组别：•BIns+格列苯脲BIns+二甲双胍•BIns+格列苯脲+二甲双胍BIns+早上Ins•用药：•二甲双胍，早、晚餐前各500mg•格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg•2种口服药的安

慰剂•BNPH按空腹血糖由病人自己调节•起始剂量:1单位/1mmol/L空腹血糖194种方案比较(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列本脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2

.1-1.9体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年终剂量/晚*243369203243*用格列本脲及2次Ins者，BIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关2

0盛光斗男732型糖尿病病程15年BMI25.6NoImage21胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日>2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂22糖尿病的胰岛素替代治疗23胰岛素补充治疗替

代治疗•外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代•先停口服药－INS替代治疗•INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）24MIMICKINGNATUREWITHINSULINTHERAPYIns

ulinandGlucosePatternsBasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2DiabetesRiddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.PlasmaGlucose(m

g/dL)200100006001200TimeofDay18002400Type2DiabetesNormal060015025050BasalhyperglycemiaMealtimehyperglycemia254:0025507516:0020:0024:004:00Brea

kfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time26胰岛素替代治疗的注意点•替代治疗：内生胰岛功能极差状态•或口服药治疗禁忌症•替代治疗要

求：内生胰岛功能极差时：•1）符合生理模型40单位/日•基础＋餐前大剂量•基础：1u/h,约24u/day•(无IR状态)•餐前大剂量：6－8u/餐前•进餐合理及INS敏感性好）27替代治疗的注意点•替代治疗的方案选择：•一，两次注射/日：两次预混或自己混合R＋中长效•优点：

简单，减少午餐前注射的不便利•缺点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右低血糖•克服10Am左右小量加餐•2）午饭后血糖很难控制－午餐前加餐量较难控制•量－血糖波动－午餐后血糖升高NPH不能覆•盖午餐时口服药a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍•3）晚

餐前易出现低血糖－活动或晚餐进餐晚•4）晚餐前中NPH过量－前半夜低血糖•NPH不足－FPG控制不满意28替代治疗的注意点•替代治疗方案的选择•一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70％NPH覆盖白天、晚餐前1/3日剂量

左右，30R或50R(注意NPH量)•适应症：1型DM－尚存部分内生胰岛功能•2型DM－自我监测及知识性好•禁忌症：内生胰岛功能差的DM•29NoImage每日两次分别注射诺和锐TM和NPH30胰岛素替代治疗的注意点替代治疗要求：2）基础设定：NPH:起效时间3小时，达

峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。睡前H_对FBG最好，故NPH一次/日，不能全部覆盖NPH,10PmH_基础空白区2Pm--晚餐前(若用超短效晚餐后3小时－12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am±10Pm±长效胰岛素，能覆盖24小时较好！基

础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大31NoImage基础量胰岛素的选择32基础胰岛素用量估计•如46/日55/日•BaSal量/日•(1)2/3/日•(2)50%/日•(3)40--50%/日•(4)体重50.3/天33胰岛素替代治疗的注意点•替代

治疗要求：•3）餐前设定•基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要并•不小•4）替代治疗的胰岛素日剂量：•A：应在生理剂量范围，过高外源性高胰岛素••体重低血糖促进动脉硬化•34替代治疗的注意点二：三次注射RRR+NPH接近生理状态缺点：量大时12Am-3A

m低血糖NPH晚餐前Ⓗ量小时FBG控制不好35替代治疗的注意点三：四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者(NPH14-16H)36替代治疗的注意点四：五次

注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前Ⓗ两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗37胰岛素替代治疗注意点替代治疗要求：4：替代治疗的胰岛素日剂量B:如果存在胰岛

素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)a—糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老

年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间38胰岛素用量估计•2型糖尿病>1.0/kg/日•1型糖尿病0.7--0.8/kg/日39胰岛素强化治疗适应症•IIT主要适应1型病人•妊娠期糖尿病•在理解力和自觉性高的2型DM•（当用相对简单的

胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）40胰岛素强化治疗的禁忌症1.有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者

(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者7.多数2型病人不需要41DCCT强化治疗的结果美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病

变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网脉病变等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%;临床神经病变发生率↓60%422型DMINS强化治疗日本Kumamoto110例2型DM6年研究,INS强化治疗:强化组对照组p

视网脉病变发生7.7%32%0.039视网脉病变恶化19.2%44%0.049DM肾病发生7.7%28%0.0343英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%,微血管病变↓25%,P=0.0099心肌

梗塞↓16%,P=0.052白内障摘除↓24%,P=0.046视网膜病变↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.000644胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRI

RI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI45ITT胰岛素初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50单位；多数病人可从每日18～24单位。国外主张1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；

2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重46ITT胰岛素一日量分配早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%CSII40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前

10%(可少量进食)47外源胰岛素对个体降糖作用的估计•X（mg/1u）=1500÷Y•Y为ITT达标后的胰岛素一日总量•x为每单位胰岛素可降血糖mg数48改善β细胞功能和对口服降糖药的反映，重新恢复口服药

治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除判断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗49一）夜间基础不补充FBG造成三餐前R剂量过大，血糖波动R剂量过大下

餐前低血糖低血糖后高血糖R：20－40u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但剂量过小，FBG不满意一般NPH睡前剂量：肥胖者10－15u非肥胖者5－10u胰岛素治疗中的一些不妥之处50治疗的不足之处•夜间NPH不补充FPG↑,酮体（＋＋）•F

PG↑,三餐后血糖↑R用量过大•R用量过大下次低血糖反复发作•血糖更难控制51•例一：图一•刘XX,male,30岁,1型DM,3年,70Kg,1.72M早中晚睡前全天剂量INS开始使用量R:24uR:16uR:20u—60u/day治疗后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后

2h晚餐后2h睡前mmol/l15-1717-1815±17－2018±酮体水平＋＋早中晚睡前全天剂量调整INS用量R:12uR:10uR:14uNPH:14u46u/day调整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l10-1213±11±

15±16±酮体水平－52例一：图二早中晚睡前全天剂量再次调整INS用量R:10u+NPH:10uR:10uR:12uNPH:10u52u/day调整后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐后2h睡前mmol/l8±8-148-108-108

±胰岛素使用量的改变：60U/day52U/day0.75U/kg/day53例2：图一李XX,男，25岁，1型DM5年，酮症酸中毒起病,内生胰岛功能极差，70Kg,1.78M早中晚睡前全天剂量入院前治疗（诺和灵）R：14uR:12uR:16uNPH:10u52u/day治疗后血糖水平空腹血糖早餐

后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l10-1211±8-1014－1612－1412±调整第一步：早中晚睡前全天剂量为达FBG7－8mmol/l，调整诺和灵用量R：14uR:12uR:16u

NPH:12u54u/day54例2：图二3－5天后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l10±11±8-1014－1612－1412±调整第二步：早中晚睡前全天剂量胰岛素治疗量（诺和灵）R：10uNPH:10UR:

10uR:12uNPH:10u52u/day治疗一周后血糖水平空腹血糖早餐后2h午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前mmol/l8±8－108-108－108－108－1055治疗中的经验•基础补充充分，约占全天剂量的40％•睡前血糖下降满意FBG满意•三餐前R压力减轻56治疗中

的经验三）晚餐后血糖控制较难晚餐前低血糖反跳需早餐前后NPH补充晚餐进餐量大，不活动晚餐前后基础量的第二个高峰睡前血糖仍高FBG57诺和锐TM(NovoRapid®)使用指南58普通胰岛素治疗的不足•达峰时间慢－90分钟达峰，较难与血糖达峰同步•由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂量偏大。

•餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖•长期加餐体重•不加餐进餐固定，生活局限性大•低血糖发生较多59诺和锐TM人胰岛素诺和锐六聚体单聚体60进行基础量－餐时量治疗优化试验的原因与人胰岛素比较，胰岛素Aspart在基础量

－餐时量治疗模式中能更好的控制血糖，并减少低血糖的发生但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的，–这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚?因此，进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处Tamasetal.

DiabetesResClinPract2001;54:105-140656124小时控制—1型糖尿病Homeetal.DiabetesCare1998;21:1904-1909.晚餐Insulatard早餐中餐p<0.0001p<0.000

1p<0.01诺和锐普通人胰岛素时间血浆血糖(mmol/l)68101214161806001200180024000600基础量－餐时量模式剂量优化研究:概述•为期12周，多中心，随机，平行组研究，有426例1型糖尿病患者

，年龄18–70岁•患者接受基础量－餐时量模式治疗，基础量采用NPH:–餐时注射Aspart(进餐前0–5分钟),或–普通人胰岛素(进餐前30分钟之内)•优化调整餐时或基础胰岛素剂量•评定:9个时间点血糖谱,HbA1c,低血糖,•不良反应,生活质量Tamase

tal.DiabetesResClinPract2001;54:105-1463