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食管癌术前新辅助治疗2015-06-26食管癌术前新辅助治疗1OUTLINE◆新辅助放疗◆新辅助化疗◆新辅助放化疗◆需要关注的问题食管癌术前新辅助治疗OUTLINE◆新辅助放疗◆新辅助化疗◆新辅助放化疗◆需要关注的问题食管癌术前新辅助治疗Pre-OpRTProlongsOSinOp

erableEC:ARandomized,MulticenterStudyofPre-OpRT&CT•111例术前放疗35Gy/４周•术前放疗组１~３年生存率明显高于单纯手术组•WorldJ.Surg.16,1104--1110,199

2食管癌术前新辅助治疗食管癌术前放疗前瞻性临床研究DT40Gy/20次/4周,间隔2～4周进行手术汪楣等.中华放射肿瘤学杂志,2001,10(3):168-172食管癌术前新辅助治疗手术切除率和降期术前放疗组（%）

单一手术组（%）p手术切除率90.385.70.0857术后LN（-）77.859.2<0.000LN（+）22.240.8术后分期Ⅰ11.80.4<0.000Ⅱa46.226.9Ⅱb11.34.9Ⅲ30.366.8Ⅳ0.50.9结论：术前放射治疗起到降期的作用食管

癌术前新辅助治疗生存率生存率术前放疗组单一手术组P1年72.064.20.0423年47.640.05年42.833.1食管癌术前新辅助治疗结论•提高了手术切除率•缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率•降低局部及区域复发率•治疗反应与生存正相关•R+S组生存优

于S组食管癌术前新辅助治疗牛津大学荟萃分析(5个研究)IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,41(3):579-583.食管癌术前新辅助治疗结果•术前放疗组:2ys、5ys分别为34%和18%手术组:30%和15%分别改善了4%和3%•

术前放射治疗是有益的,术前放疗组的死亡危险率下降11%,差异无统计学意义。•提出增加研究组病例数至2000例,可能会有统计学意义。食管癌术前新辅助治疗PreoperativeRTandSvsSalone(6RMT)BMCMedicine2004食管癌术前新辅助治疗Preoperativerad

iotherapydoesnotimprovesurvivalcomparedwithsurgeryalone.食管癌术前新辅助治疗剂量放疗效应(%)5年生存率（Gy）轻度中度重度(%)10～2959.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/5

2)21(20/95)30~3928.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)40~4922.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)≥507.7

(3/39)35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49)术前放疗剂量与放疗反应程度食管癌术前新辅助治疗5年生存反应程度例数%P重度12/24-51/9750-52.6<0.001中度10/32-22/

9031-24.4轻度4/12-8/5333-15.1放疗效应程度与5年生存食管癌术前新辅助治疗•提高手术切除率•降低局部复发率•不增加手术死亡率•不增加术后吻合口瘘的发生率•是否能提高远期生存率？需要高质量的多中心随机对照试验进一步验证术前放疗总结选择适合的病例(重度反应

)优化术前放射野改进照射方法确定合理放疗剂量严格QA/QC控制食管癌术前新辅助治疗OUTLINE◆新辅助放疗◆新辅助化疗◆新辅助放化疗◆需要关注的问题食管癌术前新辅助治疗•RTOG8911入组443例患者,分为新辅

助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47％，结果:3年生存率均为39％。新辅助化疗图1新辅助化疗并没有提高OS图2R0切除患者生存时间明显延长食管癌术前新辅助治疗•Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果:新辅

助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42％、30％和26％、17％)和DFS（HR=0.72,P=0.02）。新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比BoonstraJJ,KokTC,W

ijnhovenBPL,etal.Chemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryaloneinpatientswithresectableoesophagealsquamouscell

carcinoma:long-termresultsofarandomizedcontrolledtrial[J].BMCcancer,2011,11(1):181.食管癌术前新辅助治疗•法国FNCLCC和FFCD:224例可切除胃食管腺癌，结果:新

辅助化疗可明显提高OS(5年:38%vs24%)和DFS(5年:34%v19%)新辅助化疗图A新辅助化疗与单纯手术OS对比图B新辅助化疗与单纯手术DFS对比YchouM,BoigeV,PignonJP,etal.Perioperativechemo

therapycomparedwithsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenter

phaseIIItrial[J].JournalofClinicalOncology,2011,29(13):1715-1721.食管癌术前新辅助治疗材料与方法：新辅助化疗vs手术（9项，n=1981）新辅助放化疗vs手术（12项，n=1854）新辅助放化疗vs新辅助化疗

（2项，n=194）评价指标：2年生存率食管癌术前新辅助治疗术前化疗显著改善了患者生存LancetOncol.2011Jul;12(7):681-92.Epub2011Jun16.食管癌术前新辅助治疗生存获益主要来自腺癌而非鳞癌LancetOncol.2011Jul;1

2(7):681-92.Epub2011Jun16.食管癌术前新辅助治疗•新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。•无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。•如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。新辅助化疗小结食管癌

术前新辅助治疗OUTLINE◆新辅助放疗◆新辅助化疗◆新辅助放化疗◆需要关注的问题食管癌术前新辅助治疗2003-AmJSurg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异2003-AnnSurgOncol:

新辅助放化疗不提高2年总生存率，且增加治疗相关死亡率3.4%食管癌术前新辅助治疗2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率2005-Surgery:新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义食管癌术前新辅助治疗2007LancetOnco

logymeta分析：•较2005年Surgery增加4个随机临床研究•2006年CALGB研究对最终结果影响较大食管癌术前新辅助治疗2011LancetOncologymeta分析：•较2007年LancetOncol

ogy增加3个随机临床研究•新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰食管癌术前新辅助治疗2011LancetOncologymeta分析：•鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益食管癌术前新辅助治疗•材料与方法:33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌术前放化疗

、术前化疗、术前放疗的疗效分析。•结果：N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异；N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案；N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式；对于术后围手术期并发症各治疗方案间无

明显差异。•结论:相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最理想模式。ABayesianMultiple-treatmentmeta-analysisofneoadjuvanttreatmentforlocalAdvancedresecta

bleesophagealcancerASCO2014食管癌术前新辅助治疗•对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。•NCCN指南:对于临床分期为T1bN+或T2～T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅

助治疗。食管癌术前新辅助治疗OUTLINE◆新辅助放疗◆新辅助化疗◆新辅助放化疗◆需要关注的问题食管癌术前新辅助治疗治疗前分期的不确定性放疗剂量、分割不一致化疗方案差异较大放化疗有效与否的筛选早期或cT4患者是否获益?放化疗达CR者,后续治疗?新辅助VS

根治性同步放化?生物靶向治疗是否获益?食管癌术前新辅助治疗食管癌术前分期的准确评估食管癌术前新辅助治疗食管癌术前分期的准确评估☁结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期☁术前I期预测准确性68%Ⅲ期为70%而预测ⅡAⅡBⅣ准确性均<50%总分期准确性56%食管癌术前新辅助

治疗新辅助放疗剂量分割发表时间/作者放疗剂量分割方式HR1983/Nygaard35Gy1.75Gy/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/

F/day，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bidday，4周0.882006/G

ALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50食管癌术前新辅助治疗不同放疗剂量随机对照研究•FFCD9102：444例，T3-4N0-1M0•GroupA：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT）•Grou

pB：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy），15Gy/5F1周，间隔2周重复（SC-RT）BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168食管癌术前新辅助治疗•P-RTvsSC-RT•临床缓解率：67%vs68%，P=0.09•pCR：27%vs23%•肉眼残留率：27

%vs50%，P=0.026；镜下残留率：40%vs25%•2年局部无复发生存：76.7%vs56.8%，P=0.002•2年总生存：37.1%vs30.5%，P=0.25•结论——降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率不同放疗剂量随机对

照结果食管癌术前新辅助治疗适用阶段方案证据级别术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+

顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂

2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐转移或局部进展肿瘤的化疗（不推荐化放疗）DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）1类推荐ECF方案（表

柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐紫杉醇为主的方案2B类推荐曲妥珠单抗2A类推荐食管癌指南推荐的全身治疗食管癌术前新辅助治疗筛选方法？•功能显像•18F

-FDG-PET•生物学标记物•lncRNA•miRNA食管癌术前新辅助治疗功能显像77.8%24.2%AnnSurg2006pCRmicro：显微镜下肿瘤残留<10%食管癌术前新辅助治疗77.8%24.2%AnnSurg2006P=0.00518F-FDG-PET

或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应食管癌术前新辅助治疗Kaplan-MeiersurvivalanalysisofassociationbetweenlncRNALOC285194expressionleveland(A)DFSand(B)OSof142ESCCpatientstreat

edwithCRTTongＹ，JTranslMed.2014食管癌术前新辅助治疗Overall(I-squared=36.9%,p=0.134)StudyMathe(ESCC,noncanceroustissue)Zha

o(ESCC)Komatsu(ESCC,plasma)Hu(EAC)Zhao(ESCC,noncanceroustissue)Mathe(EACwithBarrett)Hamano(EC)Mathe(ESCC)1.52(1.17,1.98)HR(95%CI)4.71(1.74,12.79)1.53

(0.82,2.78)2.27(0.55,9.46)0.87(0.34,2.23)1.72(0.93,3.17)0.79(0.39,1.60)1.94(1.06,3.56)1.17(0.53,2.57)100.00Weight(%)

7.0218.773.457.9018.5814.0219.0411.211.1110miR-21与食管癌预后异质性：I2=36.9%,P=0.134采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=1.52(95%CI:1.17-1.98,P=0.002)miR-21高表达的食管癌患者预

后较差8个研究入选558例患者包括鳞癌与腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.BiochemBiophysRes

Commun2014Apr18;446(4):1197-203.食管癌术前新辅助治疗Overall(I-squared=0.0%,p=0.547)Li,J(ESCC)Mathe(ESCC)StudyKong(ESCC)Mathe(EAC

withBarrett)Mathe(ESCC,noncanceroustissue)Komatsu(ESCC,plasma)Mathe(EACwithoutBarrett)0.53(0.39,0.73)0.59(0.

35,0.98)0.46(0.20,1.05)HR(95%CI)0.54(0.20,1.45)0.29(0.13,0.66)0.56(0.25,1.25)0.07(0.00,5916.80)1.45(0.41,5.12)100.0037.9514.63Weight(

%)10.2515.2415.530.086.311.1110miR-375与食管癌预后miR-375低表达的食管癌患者预后较差异质性：I2=0%,P=0.547。采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=0.53(95%CI:0.39-0.73,P<0.00

1)5个研究入选238例患者包括鳞癌与腺癌FuC,DongW,LiBS,etal.(2014)TheexpressionofmiR-21andmiR-375predictprognosisofesophagealcancer.Bioch

emBiophysResCommun2014Apr18;446(4):1197-203.食管癌术前新辅助治疗•195例Ⅰ期、Ⅱ期食管癌患者入组•鳞状细胞癌：约70％•放疗方案:RT45Gy/25f/5w•化疗方案：5-FU+DDP@2周期•中位随访:93

.6个月早期食管癌新辅助放化疗?--FFCD9901MarietteC,DahanL,MornexF,etal.SurgeryaloneversuschemoradiotherapyfollowedbysurgeryforstageIandIIesophagealcancer:finalanaly

sisofrandomizedcontrolledphaseIIItrialFFCD9901[J].JournalofClinicalOncology,2014,32(23):2416-2422.食管癌术前新辅助治疗早期食管癌新辅助放化

疗?FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比中位生存期(月)3年生存率（%）5年生存率（%）新辅助放化疗组31.847.541.1单纯手术组41.253.033.8提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。新辅助vs手

术：术后死亡率分别为11.1％和3.4％(P=0.049)食管癌术前新辅助治疗cT4患者新辅助放化疗发表时间/作者病例数放化疗切除率生存率2005/Fujita2636Gy，同期DDP+5-FuQ3w*258%（R0切除42%）26%（5y）2007/Manzoni5130Gy，同期DDP+5-F

uQ3w*278%（R0切除：39%）8.8%（3y）2007/Yasuyuki60Gy,同期同期DDP+5-FuQ3w*259例手术（R0切除76%）37%（3y）cT4患者放化疗后切除率：58-78%JSurg

Oncol2005,90:209；JSurgOncol2007,95:261；CancerSci,2007,98:937cT4患者放化疗后20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择食管癌术前新辅助治疗48放化疗vs.放化疗+手术－德国研究StahlM

.JCO,2005,23:2310-2317食管癌术前新辅助治疗49组别年龄病理性别体重下降%PS评分临床分期岁鳞癌男女<10≥1001T3T4A组n=865737-70866917662064227016B组n=865736-71866917652155317313病例资料Stah

lM.JCO,2005,23:2310-2317食管癌术前新辅助治疗50亚组分析StahlM.JCO,2005,23:2310-2317诱导放化疗缓解者诱导放化疗未缓解者手术非手术手术R0切除非手术3年生存率％555517.9329.4食管癌术前新辅助治

疗结果/结论诱导放化疗后病灶缓解与否，是唯一的独立预测生存的因子(P=0.0001)治疗组别不是独立预测生存的因子(P>0.05)应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的根治性治疗策略StahlM.JCO,2005

,23:2310-2317需要设计严谨的临床试验加以验证食管癌术前新辅助治疗BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168444例T3-4N0-1M0胸段食管鳞癌/腺癌46Gy/23次/4.6周5-FU0.8g

/m2,d1-5,22-26DDP75mg/m2,d2,23115例放化疗无效＋70例因故退出259例放化疗有效手术组129例放化疗组130例PFx3+20Gy/10次FFCD9102-治疗流程食管癌术前新辅助治疗总生存（intenttot

reat)BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168食管癌术前新辅助治疗FFCD9102-研究结论对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌，在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完成放化疗相比，没有治疗获益准确判定肿瘤对诱导放化疗的反

应是进行后续治疗选择的关键BedenneL.JCO,2007,25:1160-1168食管癌术前新辅助治疗新辅助VS根治性同步放化?CancerTreatmentReviews201238599-604六项

前瞻性研究共929例病人JCO2005;23:2310-7；JClinOncol2007;25:1160-8JCO2005;23(16S):4018.abstract;JCO2008;26(20S):4530.abstractJGastrointestS

urg2005;9794-802ChinJOncol2006;28:784-7JCO2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol2007;25(18S):4530.abstract.食管癌术前新辅助治疗56结论：化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科综合治

疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹杂病的食管癌鳞癌患者。食管癌术前新辅助治疗目的:比较手术参与（单纯手术、新辅助化疗、新辅助放化疗）与根治性CRT治疗的疗效结果：727个病人，回归调整偏移后521例纳入分析(手术：277，dCRT：244)，局部和远处复发率手

术组分别为10·1%和22·0%，dCRT：26·2%和11·9%(P<0·001).中位OS、2年、5年生存率手术组/dCRT：分别为27个月/28个月,53·8%/54·2%和31·0%/31·9%(P=0·918).结论:无差异Propensityscoreanalysis

ofECtreatedwithsurgeryordefinitiveCRTKarranA，BrJSurg.2014食管癌术前新辅助治疗新辅助放化疗+/-靶向药物组别pCR(%)降期(%)稳定(%)升级(%)放化疗（

1）29.584.14.5511.4放化疗（2）27.083.812.24.1放化疗+靶向40.086.713.30.00CourtesybyWangJH食管癌术前新辅助治疗路漫漫兮，我们仍需不断努力！ThanksforYourAttention食管癌术前新辅助治疗此课件下载可自行编辑修

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