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影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeuticsContentsChapter2.PharmacokineticsChapter3.FactorsinfluencingeffectofdrugChapter4.Anti-

neoplasticsChapter1.PharmacodynamicsBasicConceptofPharmacology影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药2Chapter4.Antineoplastics(抗恶性肿瘤药)SectionⅥ.PharmacologicalBasisofT

herapeutics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药3Part2.AntineoplasticsincommonusePart3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombine

dtreatmentprinciplesContentsPart1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药41.

Classificationofantineoplastics:(1)classificationofantineoplasticsaccord-ingtochemicalstructureandsource:①Alkylatingagents(烷化

剂:氮芥类等)②Antimetabolite(抗代谢物:MTX,5-FU等)③Antineoplasticantibiotic(抗肿瘤抗生素)④Antineoplasticplantdrugs(抗肿瘤植物药)⑤Horm

ones(激素及其拮抗剂)⑥Others(其他:铂类配合物和门冬酰胺酶)Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药5(2)classificationofantineop

lasticsaccord-ingtobiochemicalmechanism:①drugsinterferingbiosynthesisofnucleicacid(MTX,5-FU,6-MP,etc.);②drugsdirectlydestroyingDNAstru

ctureandfunction(HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);③drugsinterferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);④drugsinterf

eringproteinsynthesisandfunction(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);⑤drugsinterferingHormonebalance(prednison,androgen,estroge

n,etc.)Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药6干扰激素平衡类:糖皮质激素,雄激素,雌激素,等影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药72.Affectionofantineopl

asticstocellgenerationcycle:(1)cellgenerationcycle:cellgenerationcyclecanbedividedinto:G0phase,G1phase,S(synthesis)phase,G2phaseandM(mitosis)pha

se.G0phasecellisnon-proliferatingcellpopulation,G1phasetoMphasecellareproliferat-ingcellpopulation.P

art1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药8SPhaseDNAsynthesisG2PhasePostsyntheticpha

seMPhaseMitosisG1Phase(Presyntheticphase)G0PhaseRestingphasePart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药9(2)growthfract

ion(GF,生长比率):proliferatingcellpopulationGF=TotalcellpopulationGF值越大,对抗肿瘤药物越敏感;GF值越小,对抗肿瘤药物越不敏感.Part1.T

hepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药10(3)classificationofantineoplasticsac-cordingtocellgenerationcycle:①cellcycle-nonspecificagen

ts(CCNSA):可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞.alkylatingagents(烷化剂),antitumorantibiotics(抗肿瘤抗生素),preparationofplatinum(铂制剂),etal.②cellcycle-specificagents(CCSA

):这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用.Ara-C(阿糖胞苷)和HU(羟基脲):抑制核酸合成,对S期作用显著;VLB(长春碱):选择性作用于M期.Part1.Thepharmacologicalbasiso

fantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药11Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药12抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细

胞的量效曲线Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药13Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics3.Resist

anceanditsmechanism:(1)natureresistance(天然耐药性)(2)acquiredresistance(获得耐药性)Biochemicalmechanismofresistance:①reducingdrugincell;②changereceptorortarg

etenzyme;③alternatemetabolism.(3)multidrugresistance,MDRP-glucoprotein(P-gp,P-糖蛋白)——drugeffluxpump,与多药耐药基因(mdrl)的过度表达有关.影响药物作用的因素

和抗恶性肿瘤药14Chapter4.AntineoplasticPart2.Antineoplasticsincommonuse影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药15Part2.AntineoplasticsincommonuseClassificationofa

ntineoplasticsaccor-dingtobiochemicalmechanism:ⅠDrugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid(MTX,5-FU,6-MP,HU,Ara-C,etc.);ⅡDru

gsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction(HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);ⅢDrugsinterferingtranscriptproces

sandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);ⅣDrugsinterferingproteinsynthesisandfunction(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);ⅤDrugsinterferingHormonebalance(predni

son,androgen,estrogen,etc.)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药16Part2.Antineoplasticsincommonuse本类药物的化学结构类似正常的代谢物质,例如叶酸(folicacid)、

嘧啶碱(pyrimidine)和嘌呤碱(purine)等结构的人工合成类似物,与有关物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸合成,尤其是DNA的生物合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖.所以又称为抗代谢药(anti-metabolites)

.它们主要作用于S期,属于细胞周期特异性药物(CCSA).Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药17Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofn

ucleicacid1.抑制二氢叶酸还原酶:MTX2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:5-FU3.阻止嘌呤类核苷酸合成:6-MP4.抑制核苷酸还原酶:HU5.抑制DNA多聚酶:Ara-C主要有以下五种类型:影响药物作用的因素

和抗恶性肿瘤药181.抑制二氢叶酸还原酶:Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)(1)pharmacologicaleffects:MTX的化学结构与叶酸(folicacid)相似,能够抑制二氢叶酸还原酶,是抗叶酸药(anti-folates).MTX×

dihydrofolatereductaseFH2dTMPN5,10methyleneFH4dUMPⅠ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药19Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicac

idMTX的抗肿瘤作用机制:①inhibitingdihydrofolatereductase(抑制二氢叶酸还原酶):MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使5,10-甲撑四氢叶酸(N5,10methyleneFH4)合成不足,使脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,从而影响DNA

合成;②inhibitingsynthesisofpurinicnucleotide(抑制嘌呤核苷酸):由于嘌呤环上的第2和8位碳原子是由FH4携带的一碳基团(如HCO–,=C–)提供的.因MTX抑制二氢叶酸还原

酶,使N5,10methyleneFH4合成不足,阻碍了嘌呤核苷酸(purinicnucleo-tide)合成,因而干扰RNA和蛋白质合成.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药20Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid(2)c

linicalUses:①Acuteleukemiainchildren(儿童急性白血病);②Chorioepithelioma(绒毛膜上皮癌).在治疗中,可用甲酰四氢叶酸(formyltetra-hydrofolicacid)拮抗MTX的毒

性.所以现在主张先用大剂量MTX治疗,随后用甲酰四氢叶酸作为“救援剂”(rescueagents),可以保护骨髓正常细胞.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药21Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucle

icacid(3)adversereaction:因MTX的毒性较大,故其不良反应较多.可以引起:骨髓抑制(myelosuppression),胃肠道损害(gastrointestinaldamage)

和脱发(baldness),因为胃肠道粘膜上皮、骨髓、发根等处细胞生长迅速,也容易受到MTX的抑制.实际上,大多数抗恶性肿瘤药都有这些不良反应.MTX引起上述不良反应与MTX造成这些组织细胞中四氢叶酸(FH4)缺乏有关.此外,孕妇使用MTX可引起畸胎

(teratism),死胎(deadfetus)和流产(abortion).影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药22Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:F

luorouracil(氟尿嘧啶,5-FU)5-FU是尿嘧啶的衍生物,在尿嘧啶环第5位的H被F取代.故5-FU是一个抗嘧啶药(pyrimidineantagoist).(1)pharmacological

effects:5-FU5-FURRNA:inhibitsproteinintumorcellsynthesis.5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸)dUMPdTMP:inhibitsDNAsynthesis.thymidylatesynthase(脱氧胸苷酸合成酶)×影

响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药23Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid5-FU的抗肿瘤作用机制:①InhibitDNAsynthesis:5-FU在肿瘤细胞内转变为5FdUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸),抑制thymidylatesy

nthase(脱氧胸苷酸合成酶),阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成为脱氧胸苷酸(dTMP),从而抑制DNA合成.②Inhibitproteinsynthesis:此外,5-FU在体内转化为5-FUR(

5-氟尿嘧啶核苷)后,以伪代谢产物掺入RNA中干扰蛋白质合成,所以对其他各期的细胞也有作用.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药24Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid(2)clinicaluses:对多种实体瘤有效,特别对消化道癌症和乳房癌疗效较好,对卵

巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.(3)adversereaction:①主要有胃肠道出血,骨髓抑制和脱发等,这是因为5-FU对胃肠道粘膜上皮,骨髓,发根等生长迅速的细胞也有抑制作用.②临床上,5-FU是通过静脉注射给药的,因其刺激性很强,可引起静脉炎和动脉内膜炎.③偶

尔也会引起肝、肾功能损害.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药25Ⅰ.InhibitingbiosynthesisofnucleicacidMercaptopurine(6-MP,巯嘌呤)(1)pharmacologicaleffec

ts:6-MP是腺嘌呤(adenine)环6位上的–NH2被-SH取代形成的衍生物,能干扰嘌呤(purine)代谢,因此,6-MP是抗嘌呤药(Anti-purinicagents).6-MP在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸(thioinosinicacid),而阻止肌苷酸(

inosinicacid)转变为腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP),干扰嘌呤(purine)代谢和阻止核酸合成,主要作用在S期细胞,对其他期细胞也有一定作用.3.阻止嘌呤类核苷酸合成:影响药物作用的因

素和抗恶性肿瘤药26Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid(2)clinicaluses:①6-MP治疗儿童急性淋巴性白血病(acutelym-phoblasticleukemiainchildren)疗效显著,但起效较慢,需要维持

给药(维持化疗,main-tenancechemotherapy).②大剂量6-MP也可用于治疗绒毛膜上皮癌(cho-rioepithelioma),有一定疗效.(3)adversereaction:主要是骨髓抑制(myelos

uppression)和胃肠道粘膜损害等.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药27Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid4.抑制核苷酸还原酶:Hydroxyurea(HU,羟基脲)(1)pharmacologicaleffects

:抑制核苷酸还原酶(nucleotidereductase),能阻止胞苷酸(CMP)转变为脱氧胞苷酸(dCMP),因此可抑制DNA合成.选择性地作用于S期细胞.(2)clinicalUses:①治疗慢性粒细胞白血病,急性变化者

也有效;②对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用.用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化疗药,以提高抗肿瘤对化疗和放疗的敏感性.(3)ADR:骨髓抑制和胃肠道反应,可致畸.▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药28Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid5.抑制DNA

多聚酶:Cytarabine(阿糖胞苷,Ara-C)(1)pharmacologicaleffects:Ara-C与胞嘧啶核苷的化学结构相似:①在体内经脱氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷,进而抑制DNApolymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制

DNA合成;②可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡.主要作用于S期细胞,所以是CCSA.▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药29Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid(2)clinicaluses:成人急性粒细胞白血病和单核细胞白血

病.(3)ADR:可引起严重的骨髓抑制(Myelosuppression)和胃肠道反应(GIreactions).▲▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药30Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤

药31Part2.AntineoplasticsincommonuseⅡ.DrugsdirectlydestroyingDNAstru-ctureandfunction:1.Alkylatingagents(烷化剂):2.Platinumcoordinationcomplexesdestr

oyingDNA(破坏DNA的铂类配合物)3.AntibioticsdestroyingDNA(破坏DNA的抗生素类)4.Topoisomeraseinhibitors(拓扑异构酶抑制剂)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药32Ⅱ.Drugsdirectlyd

estroyingDNAstructureandfunction1.Alkylatingagents(烷化剂):又称烃化剂,是最早用于治疗癌症的一类药物.氮芥(Nitrogenmustard)是第一个烷化剂,在1963年用于临床治疗恶性肿

瘤.烷化剂具有活泼的烷化基团,能与细胞的DNA或者蛋白质中的氨基,巯基,烃基,羧基和磷酸基形成交叉联结;或引起脱嘌呤作用,使DNA断裂,在下一次复制时,又可使碱基配对错码,造成DNA结构和功能损害,甚至导致细胞死亡.这一作用也称之为“细胞毒作用”.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤

药33Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction主要烷化剂的种类:Nitrogenmustard(HN2,氮芥);Cyclophosphamide(cytoxan,CTX,环磷酰胺;Thiotepa

(TEPA,噻替派);Busulfan(白消安,myleran,马利兰);Carmustine(卡莫司汀,BCNU,卡氮芥),等.它们都属于CCNSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药34Ⅱ.Drugsdirectlydestroyin

gDNAstructureandfunctionNitrogenmustard(HN2,氮芥)(1)clinicaluses:主要用于治疗恶性淋巴瘤,静脉注射给药,作用迅速和短暂,但是毒性很大.治疗头颈部肿瘤,用区域动脉内给药或者半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环),可提高肿瘤局

部的药物浓度和减少全身毒性.(2)adversereactions:发生率高,主要有胃肠道反应和脱发等.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药35Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructure

andfunctionCyclophosphamide(环磷酰胺,CTX,Cytoxan,又名Endoxan,癌得星)(1)pharmacologicaleffects:CTX在体外无活性,在体内经肝细胞微粒体酶作用转变为醛磷酸胺(aldophosphamide),在

进入癌细胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),后者与DNA发生烷化作用,形成交叉联结,破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药36Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionC

TXaldophosphamidephosphamidemustard磷酰胺氮芥可与DNA发生烷化作用,形成交叉联结,从而破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.inhepaticcellP450intumorcell(磷酰胺氮芥)(醛磷酸胺)影响药物作用的因素和抗

恶性肿瘤药37Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCTX对多种肿瘤有效,是目前临床上应用最广泛的一个抗肿瘤药,对恶性淋巴瘤疗效最显著,对多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效.以静脉注射给药,也

可口服.(3)adversereactions:主要有胃肠道反应、脱发和抑制骨髓造血.对膀胱的刺激性严重,可引起血尿和蛋白尿.(2)clinicaluses:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药38Ⅱ.Drugsdirectlyd

estroyingDNAstructureandfunctionThio-tepa(TEPA,噻替派)其结构中有三个性质活泼的乙撑亚胺基,能够与DNA的碱基结合,影响癌细胞分裂.TEPA对癌细胞选择性较高,并且抗癌谱较广,主要

用于治疗乳腺癌,卵巢癌,肝癌和恶性黑色素瘤等,可以iv,im和ia给药.不良反应主要是骨髓抑制,但比氮芥轻一些,胃肠道反应较少是其优点.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药39Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstr

uctureandfunctionBusulfan(白消安,Myleran,马利兰)(1)pharmacologicaleffectanduses:Busulfan在体内解离后起烷化作用.对粒细胞膜的通透性较大,小剂量就可明显抑制粒细胞生成.对慢性粒细胞白血病(chronicgra

nulocy-ticleukemia)疗效显著,临床缓解(clinicalre-missions)为80%～90%.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药40Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction但

是对慢性粒细胞白血病急性病变(acutechangeofchronicgranulocyticleukemia)和急性白血病(acuteleukemia)无效,对其他肿瘤也无明显疗效.(2)adversereactions:主要为骨髓抑制,胃肠道反应较

少.对生殖腺有抑制作用,久用可致闭经和睾丸萎缩.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药41Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCarmustine(卡莫司汀,卡氮芥,BCNU)BCNU脂溶性大,能透过血脑屏障

进入脑组织中,对脑肿瘤有效.用于治疗原发性脑瘤(primarycerebroma),脑转移瘤(metastaticencephaloma)和脑膜白血病(meningealleukemia)等.主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应和

肺部毒性.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药42Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction2.Platinumco-ordinationcomplexesdes-troyingDNA(破坏DNA的铂类配合物)Cisplatin(顺铂,DDP,

Cis-diaminodichoro-platinum)可与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结,也能形成双链间的交叉联结,从而破坏DNA的结构和功能.治疗睾丸瘤疗效好,与BLM

和VLB联合应用可得到根治;对卵巢癌,膀胱癌,肺癌,鼻咽癌,淋巴瘤等也有效.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药43Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionDDP的主要不良反应为肾毒性和消化

道反应,还可引起听力减退和神经系统反应.Carboplatin(卡铂,CBP)结构与DDP类似,抗癌作用与DDP相同,不良反应与DDP有些不同,主要是骨髓抑制.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药44Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandf

unction3.AntibioticsdestroyingDNA(破坏DNA的抗生素类)MitomycinC(丝裂霉素C,MMC)(1)pharmacologicaleffects:MMC结构中有乙撑亚胺基团和氨甲酰酯基团,有烷化作用,能与DNA的双链交叉

联结,可抑制DNA复制,也能使部分DNA发生断裂,属CCNSA.抗瘤谱广,可用于治疗胃癌、肺癌、乳房癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等.(2)clinicaluses:主要为骨髓抑制和胃肠道反应.影响药物作用

的因素和抗恶性肿瘤药45Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionBleomycin(博来霉素,BLM)(1)pharmacologicaleffects:BLM为多种糖肽抗生素的混

合物,能与铜(Cu)或铁(Fe)离子络合,使DNA单链断裂,阻止DNA复制,而干扰细胞分裂繁殖.作用于G2及M期细胞,并能够延缓S/G2边界以及G2期时间.属于CCNSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药46Ⅱ.Drugsdirectl

ydestroyingDNAstructureandfunction(2)clinicaluses:主要治疗鳞状细胞上皮癌(squamousepi-thelioma),包括头部,颈部,口腔,食管,阴茎,外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌.(3)adversereactions:主要是肺纤维化,与使用的

累积剂量有密切关系.对骨髓和免疫系统的抑制较轻,胃肠道反应也不严重.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药47Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction4.Top

oisomeraseinhibitors:喜树碱类Camptothecin(喜树碱,CPT)为我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱,其系列药有羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,OPT),拓扑特肯(topotecan,TPT)等.DNA复制、转录和修复需要DNA拓朴异

构酶(topoisomerase)Ⅰ和Ⅱ的调节.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药48Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction喜树碱类药物可抑制DNA拓朴异构酶Ⅰ,从而阻止DNA复制,并

干扰DNA结构和功能.可用于治疗胃癌,绒毛膜上皮癌,恶性葡萄胎,急性及慢性粒细胞白血病等.其主要不良反应为骨髓抑制和消化道反应.CPT的不良反应较多,而OPT的不良反应和毒性相对较小.影响药物作用的因

素和抗恶性肿瘤药49Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素是鬼臼植物的活性成分,能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成,由于其毒性严重,无临床应用价值,现仅作为原料药.etoposid(依托泊甙,VP-

16)和teniposide(替尼泊甙,VM-26)是鬼臼毒素经结构再改造后获得的半合成衍生物.VP-16和VM-26能抑制DNA拓朴异构酶Ⅱ,从而阻止DNA复制,常与顺铂(DDP)联合用于治疗肺癌和睾丸肿瘤.主要不良反应有骨髓抑制和胃肠道反应.影响药物作用的因素和抗恶性

肿瘤药50Part2.AntineoplasticsincommonuseⅢ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis:Dactinomycin(放线菌素D,DACT)(1)pharmac

ologicaleffects:DACT是多肽类抗生素,能嵌入到DNA双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA,特别是mRNA的合成,而妨碍蛋白质合成

和抑制肿瘤细胞生长.对G1期作用强,并可阻止G1期向S期的转变.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药51(2)clinicaluses:主要治疗恶性葡萄胎,绒毛膜上皮癌,淋巴瘤和肾母细胞瘤,横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等,疗效

较好.(3)adversereactions:主要为胃肠道反应,骨髓抑制和脱发等.Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药52Ⅲ.Drugsinterfering

transcriptionandinhibitingRNAsynthesisDoxorubicin(多柔比星,Adriamycin,阿霉素,ADM)(1)pharmacologicaleffects:ADM与DACT作用类似,能嵌入DNA碱基对

中,破坏DNA的模板功能,阻止转录过程而抑制DNA复制和RNA合成.属CCNSA.▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药53Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingR

NAsynthesis(2)clinicaluses:抗瘤谱较广,疗效高,用于多种联合化疗,治疗非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.(3)adversereactions:主要为骨髓抑制,同时心脏毒性比

较明显,可引起各种心率失常、心肌损害和心力衰竭,与累积总剂量有关.ADM的心脏毒性使其临床应用受到一定限制.▲▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药54Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药55Part2.Ant

ineoplasticsincommonuseⅣ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions:1.Microtubulininhibitors(微管蛋白活性抑制剂):●Vincaalkaloids(长春碱类):Vinblastin(长春碱,V

LB)andVincristin(长春新碱,VCR)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药56Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(1)pharmacologicaleffect

s:VLB和VCR均为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱,在细胞M期时可与微管蛋白结合,使其变性,从而影响微管装配和纺锤丝(spindlefibers)的形成,阻止细胞的有丝分裂,使之停止在中期.VLB作用比V

CR作用强,但VCR的作用不可逆.它们均属于CCSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药57Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(2)clinicaluses:VLB主要用于急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌.VCR对小儿急性淋巴

细胞白血病疗效较好,起效快,可与泼尼松合用作诱导缓解药.常常与其他类型的抗癌药合用,组成多种联合化疗方案.(3)adversereactions:VLB有骨髓抑制和脱发等反应,iv可引起血栓性静脉炎;VCR对

骨髓抑制不明显,主要为神经系统反应,如肢端麻木和外周神经炎.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药58Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions●紫杉醇类:紫杉醇

(paclitaxel,taxol),从短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分.其特点:(1)能促进微管聚合,同时抑制微管解聚,从而使纺锤体失去正常功能,终止细胞有丝分裂;(2)对一些耐药的肿瘤细胞有效.clinicaluses:(1)对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效;(2)对肺癌,食管癌,大肠癌

,黑色素瘤,头颈部癌,淋巴瘤,脑瘤等多种肿瘤也有一定疗效.其类似物紫杉特尔(taxotere)来源不同,但结构和作用相似,不良反应较小.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药59Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthes

isandfunctions2.Interferingthefunctionofnucleo-protein:Harringtonine(三尖杉酯碱)是从我国特有的三尖杉属植物中提取的生物碱,主要抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白分解,但是对mRNA和tRNA与核蛋白体的结合无抑制

作用.主要用于治疗:①急性粒细胞白血病;②单核细胞白血病,疗效较好.不良反应主要为白细胞减少和胃肠道反应.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药60Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions3

.Interferingthesupplyofaminoacid:L-Asparaginase(L-门冬酰胺酶)L-门冬酰胺是重要的氨基酸,但某些肿瘤细胞不能自行合成,必需从细胞外摄取.L-门冬酰胺酶可以将血清中的门冬酰胺酶水解而使肿瘤细胞

缺乏门冬酰胺供应,使这些需要门冬酰胺的肿瘤细胞生长受到抑制.由于正常细胞能自行合成门冬酰胺,所以很少受影响.因此,该药的不良反应较少.clinicaluses:主治急性淋巴细胞白血病.adversereactions:胃肠道反

应,偶有过敏反应,使用前应做皮试.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药61Part2.AntineoplasticsincommonuseⅤ.Drugsinterferinghormonebalance一些与内分泌有

关的肿瘤常与相应的激素失调有关,用某些激素或者其拮抗药,可以抑制这些肿瘤的生长.这些激素类药物都没有骨髓抑制这类不良反应.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药62Ⅴ.Drugsinterferinghormone

balanceAdrenocorticoids(肾上腺皮质激素)能抑制淋巴组织,并使淋巴细胞分解.对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有效,起效快,但作用短暂,易产生耐药性.常用药有泼尼松(pre-dnison)和泼尼松龙(prednisolone).对慢性淋巴细胞白血病也有一定疗效,

可减少淋巴细胞数量,还可缓解伴发的自身免疫性贫血.对其他癌症无效,并可使机体免疫功能下降而有利肿瘤扩展.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药63Ⅴ.DrugsinterferinghormonebalanceEstrogens(雌激素)主治前列腺癌(prostatecancer).

通过抑制下丘脑和垂体,减少促间质细胞激素(GnRH)分泌,进而减少睾丸分泌睾酮(tes-tosterone),并减少肾上腺皮质分泌雄激素(an-drogens).常用的雌激素(estrogens)是己烯雌酚(di-ethylstibestrol

).影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药64Ⅴ.DrugsinterferinghormonebalanceTamoxifen(他莫西芬,TAM,三苯氧胺)是一个人工合成的雌激素受体的部分激动药,具有雌激素样作用,但是较弱,仅为雌二醇的

½.可在靶细胞上拮抗体内雌激素的作用,从而抑制依赖雌激素的肿瘤细胞生长.主要用于主要用于治疗晚期乳腺癌(latemastocarcinoma),与雄激素相比,其优点是没有男性化的副作用.影响药物作用的因素

和抗恶性肿瘤药66Ⅴ.DrugsinterferinghormonebalanceAminoglutethimide(氨鲁米特,AG)能特异性的抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶,从而阻止雄激素转变为雌激素.绝经期妇女的雌激素主要来源是雄激素,因此,AG可以抑制绝经期妇女雌

激素的合成,用于治疗绝经期后的晚期乳腺癌.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药67Part3.Thetoxicreactionofanti-neoplasticsandcombinedtreatmentprinciples(抗恶性

肿瘤药的毒性反应和联合用药)Chapter4.Antineoplastic影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药68Ⅰ.Toxicreactionsofantineoplastics:1.Near-termtoxicity(近期毒性):(1)commontoxicity(共同

毒性):①myelosuppression(骨髓抑制):excepthormones,L-Asparaginaseandbleomycin.②GIreaction(胃肠道反应);③baldness(脱发).Part3.Thetoxicreactionofantineo-

plasticsandthecombinedtreatmentprinciples影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药69Ⅰ.Toxicreactionsofantineoplastics(2)specialtoxicity:①cardiactoxicity:ADM(多柔比星)②lungtox

icity:BLM(博来霉素);③hepatictoxicity:L-门冬酰胺酶,DACT(放线菌素D),CTX(环磷酰胺);④renalandbladdertoxicity:DDP(顺铂);CTX;⑤neurotoxicity:VCR(

长春新碱),MTX(甲氨蝶呤),5-FU(氟尿嘧啶),DDP(顺铂);⑥allergy:L-门冬酰胺酶,BLM;(紫杉醇).影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药70Ⅰ.Toxicreactionsofantineoplastics2.Forwardtoxicity(远期毒性):(1)secondpri

maryneoplasm(第二原发恶性肿瘤)(2)sterilityandteratogenesis(不育和致畸)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药71Part3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombinedtreatmentp

rinciplesⅡ.Theprinciplesofcombinedtreat-ment:抗肿瘤药的不良反应多,毒性大,而且在治疗过程中瘤细胞容易产生耐药性.为了提高疗效,延缓耐药性的产生和减少毒副反应,现在临床上治疗恶性肿瘤经常采用联合用药(c

ombinedtherapy).一般均遵循以下5方面原则:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药72Ⅱ.Theprinciplesofcombinedtreatment:1.Accordingtothecellproliferatingcycle:(1)recruitm

ent(招募),orsequentialtherapy(序贯治疗):①增长缓慢的实体瘤:此时G0期细胞较多,可先用CCNSA,杀灭增殖期细胞和部分G0期细胞,使瘤体缩小,并驱使G0期细胞进入增殖周期,继而用CCS

A将进入繁殖期的细胞杀死.②生长比率高的肿瘤:急性白血病可先用杀死S或M期的CCSA,随后再用CCNSA杀死其他各期细胞,等G0期细胞进入周期时再重复上述疗程.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药73Ⅱ.Theprincipleso

fcombinedtreatment:(2)synchronization(同步化):先用细胞周期特异性药物(如羟基脲),将肿瘤细胞阻滞于某一时相(如G1期),待药物作用消失后,肿瘤细胞即同步进入下一时相,再用作用下一时相的药物.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药74Ⅱ.Thepri

nciplesofcombinedtreatment:2.Accordingtothemechanismsofan-tineoplastics:以不同作用机制的抗肿瘤药联合应用可增强疗效,例如MTX与6-MP合用,由于作

用靶点不同,所以可增强疗效,与此同时,它们的毒性却不会明显增加.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药75Ⅱ.Theprinciplesofcombinedtreatment:3.Accordingtothetox

icityofantineo-plastics:多数抗肿瘤药都能抑制骨髓,而VCR,BLM和prednisone对骨髓抑制作用较轻,将它们与其他药物联合应用可提高疗效,并降低毒性.有时也应用一些可降低某

种抗肿瘤药物毒性的其他药物来降低抗肿瘤药的毒性.例如用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎,用甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨喋呤的骨髓毒性.▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药76Ⅱ.Theprinciplesofco

mbinedtreatment:4.Accordingtothespectrumofanti-neoplastics:急性白血病:宜选用6-MP,MTX,VLB等;胃肠道腺癌:宜选用5-FU,CTX,HU,MMC等;鳞癌:可选用BLM,MTX

等;肉瘤:可选用CTX,DDP,ADM等.▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药77Ⅱ.Theprinciplesofcombinedtreatment:5.Methodsofadministration:应采用病人能够耐受的最大剂量进行治疗,即所谓大剂量

间歇用药法.因为大剂量间歇用药法比小剂量连续用药法的一般治疗效果要更好.其理由是:①大剂量抗恶性肿瘤药杀灭瘤细胞数量更多,②间歇用药有利于造血系统等正常组织的修复,③同时也有利于提高机体的抗肿瘤能力,④并可减少耐药性的产生.▲▲▲影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药78Ch

apter4.AntineoplasticTheclassisoverThankyou!影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药79