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大肠癌内科治疗最新进展1.发病情况（万）美国1974年9.91984年13.010年增加31.3%法国每5年发病数增加10%.日本1947-1978年死亡数增加1.53倍.2.我国大肠癌发病率占恶性肿瘤第4-

6位.经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.“大城市多于小城市”其中：直肠癌占56-70%乙状結肠癌--12-14%降結肠癌--3-4%脾曲--0.6-3%横結肠癌--3%肝曲--0.7-2.7%确诊时约50%已属晚期.3.我国上海：据1963年统

计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第5-6位.发病率80年代比60年代增加3倍,90年代发病率呈迅速↑.4.临床各期大肠5年生存率TＮMAJCCDukes5Y(%)ⅠT1,T2A1,B185-95N0M0ⅡT3,T4B2,B360-80N0,M0ⅢAnyTC30-60N1-

3,M0ⅣAnyTC≤5AnyN,M15.影响予后因素㈠年龄：1988年Domergue报道大肠癌中80%年龄≤30的病人确诊时病期已为Duke’sC或D.症状常不明显.㈡病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（≤30岁病例约占

46.4%)病灶≥4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N及微血管,微淋巴管癌栓(+).6.㈢肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予后好.但直肠下段1/3Duke’sC期病人的5年生存率较低.㈣术前D

uke’sB.C期病人CEA↑异倍体↑予后差.正倍体——5年生存率43%.异倍体——5年生存率19%.7.大肠癌治疗策略局部可切除肿瘤晩期(50-70%)(30-50%)术前辅助治疗手术部晚转移（5%）（25%）治愈术后助化疗术前辅助化疗全身化疗(45%）或局部

放疗复手术进展术后辅助化疗㆓线化疗发㆓线化疗8.大肠癌单纯手术治疗——5年生存率徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗(1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支

等.（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海医大肿瘤医院报道(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率25%”Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.

M率降低50%.9.Mohiuddin(1984)随访研究：远处转移发生率（%）单纯手术组57术前放疗组24上海医大肿瘤医院随访研究：Duke’sA(%)远处M率(%)5年生(%)手术组22.120.341术前放36.85.271

10.术后放疗—减少局部复发,提高生存率.Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：组别复发率（%）Duke’sC单纯手术45-65术后放疗9-10Duke’sBLN(-)单纯手术25-30术后放疗5-611.

Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究分组5年生存率%Duke’sB单纯手术44术前放疗76Duke’sC单纯手术23术前放疗程5212.Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果分期单纯手术术后放疗

(%）Duke’sB24776Duke’sB32769DuKe’sC12569Duke’sC22734Duke’sC301313.术前放疗+手术+术后放疗（三明治式方案）(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系Duke’sA.不再

放疗)(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.Mohiuddin(1985)报道Duke’sC患者经三明式治疗,5年生存率可达78%.对Duke’sB病人未见改善.14.晚期大肠癌化学治疗15.转移性大肠癌的化疗评价与最佳支持治

疗相比有望延长生存约6月.可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.16.结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）药物例数客观有效率%5FU35917FUDRIVB14722MMC6912BCNU759CCNU6910Chlorozotocin668Me-CCNU3818F

T-2073614ICRF-1592512Triaznate291717.5FU各种用法治疗结直肠癌的结果用法例数客观有效率(%）IV.SLD135519IV.SLD+QW13439IV.QW19721M

odifiedSLD227308-24hinfusion10617Oral8819Total21072118.结直肠癌联合化疗的结果方案例数客观有效率%5FU,MMC136185FU,Me-CCNU133165FU,Me-CCNU

,VCR137275FU,Me-CCNU,DTIC101155FU,DDP1381919.5FU类药治疗结直肠癌的结果药物例数客观有效率（%）5FU230121FT-2078411UFT--27HCFU

3043Furtulon769.2FUDR--1420.5FU治疗的重大发展：生化调节生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：在靶细胞内

各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.21.IVLV/5FUvs5FU:meta分析（JCO1992.10:896-903）例数：1381例来源：9项随机对照临床试验（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genov

a,Toronto,CityofHope,RPCI,Bologna）结果：ORM.S.(m)IVLV/5FU23%(181/803)11.55FUalone11%(64/578)11.022.结直肠癌：LV生化调节Met

a分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.DeGramont(双周）方案欧洲广泛使用.23.Mayo(NCCTG)regimen(据Poon等，1989)Leucovorin20mg/m2

IVBolus5FU425mg/m2Qd5（每4-5周重复）24.DeGramontregimen（据DeGramont等，1995）Leucovorin200mg/m2IVover2h5FU400mg/m2IVbolus5FU600mg

/m2IVinfusion(22h)d1-d2,每2周重复25.5FU400mg/m2IVbolusLeucovorin400mg/m22h5FUCI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次2048h26.DeGramont方案

与Mayo方案比较（III期随机临床试验）项目LV5FU2NCCTG/MAYOP值例数217216--有效率（%）32.614.40.0004中数PFS（周）27.622.00.0012中数OS（周）62.0

56.80.06730-40毒性（%）11.123.80.0004主要毒性手足征口炎、腹泻--27.长期持续静脉灌注（PVI）5Fu5Fu为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（ProtractiveVenousInfusion)PVI毒性低,可用至很高剂量.Lokich

(1989)报告用300mg/m2/日，可连用6—8周,有效率30%.Meta分析：1219例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日×3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W）,有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12

%）.中数缓解:7.1:6.7月,毒性:3/4G,血液4%:31%,手足征为34%:13%.28.治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂（Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecita

bine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan,Campto)29.叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点:1.不需

要代谢活化.2.不易迅速分解.3.不能插入核酸（RNA，DNA）中.4.竞争物（5,10-CH2FH4）为维生素,无蓄积毒.5.直接抑制靶酶.30.叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD1694).MTA(LY231514多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thym

itaq,AG337).ZD9331.31.Raltitrexed(Tomudex,ZD1694)Ⅰ期毒性：BM↓、肝功异常、乏力，推荐3mg/m2，每3周1次.Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR4例.Ⅲ期：与FU/FA疗效

相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：提高5FU峰浓度，AVC(先R.后F).与CPT-11有序贯协同作用,亦可与Oxal合用增加直肠癌对放射敏感性.32.Nolatrexed(Thym

itaq,AG-337)亲脂性,可被动进入细胞.5天灌注毒性与5FU相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达-PR),5F与Raltitrexed无交叉抗药.33.LY231514（MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR

（二氢叶酸还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）Ⅰ期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。Ⅱ期：39例中CR1，PR5，SD18，有效16%34.ZD9331Ⅰ期：主要毒

性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗16例肠癌，14例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.35.新型口服氟嘧啶类药优福啶（UFT）+L

VS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)36.UFT+LVUFTFT207/Uridin=¼.UFT+LV:连续性双重生化调节.L

V-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV150mg/d（分5次），有效42.2%(45例中CR1例,PR1

8例).III期:正在与iv5FU/LV比较及用于辅助化疗.37.S-1FT207/CDHP/OXO=1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.

毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%，肠癌（62例）有效35.5%.38.Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解C

NDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周）毒性：食欲不振、腹泻、BM↓、恶心、呕吐.II期：NSCLC62例，有效18%，胰腺癌34例，有效20.6%.3

9.Eniluracil(776C85)为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产生最大灭活.毒性：

乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU1mg/m2,Eniluracil10mg/m2,每日服2次，共28天，每5周一疗程，45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.40.Xeloda:结直肠癌II期临床试验观察项目持

续疗法间歇疗法+Leucovorin(n=39)(n=34)(n=35)客观有效率（%）212423（95%可信区间）9-3611-4110-40CR（%）536*PR（%）152117SD（%）516263PD（%）2199TTP（m)4.27.55.4(95%CI)

2.8-7.04.0-9.02.9-5.7*为确认后的疗效41.希罗达：肿瘤有效率希罗达®(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.716.7p<0.0002病情稳定(%)47.852.2IRC*PR+CR(%)22.4p<0

.0001病情稳定(%)52.957.6*IRC=独立审查委员会IntegratedCRC研究者13.242.希罗达：总生存率IntegratedCRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604

)中位生存期(CI)希罗达®:13.1(12.0–14.1)5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.1051015202530时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.2043.Irino

tecan(CPT-11,Campto.开普拓)喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶Ⅰ，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.Ⅰ期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减

少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide2mgQ2h）控制.Ⅱ期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8%(15-32%)，二线17.7%(17-27%).与支持疗法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%与5FU比较，中数TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:

7.4月).44.CPT-11、5FU/LYVS5FU/LYVSCPT-11（Saltzetal,ASCO1999#898）1%1%1%药物相关死亡11%37%23%粒细胞减少G430%13%22%G3/4腹

泻12.012.614.4(P=0.173)中数S(月)3.13.85.0(P=0.005)中数TTF(月)4.24.46.9(P=0.008)中数PFS(月)17%18%33%(P=0.001)ConfiOR29%2

7%49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221222可评例数CPT-11(125mg/m2/w)×4/6wFL(425,20)×5d/4wIFL(125,500,20)QW×4方案45.草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙

利铂)双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.Ⅰ期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌

疗效10%(二线)与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为53%,(对照组)仅32%.46.草酸铂联合化疗的其他经验与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%.与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%.与L-OHP合

用（XELOX），正探索不同剂量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.47.EloxatinandIrinotecaninACC毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗

.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用I是最好的安排.已有多项临床Ⅰ/Ⅱ期研究作为第二线方案，疗效从25%—42%.48.FOLFOX→FOLFIRIVSFOLFIRI→FOLFOX法国Ⅲ期最后结果(Tournigand等，

ASCO2001#494)Oxaliplatin(100mg/m2)orCPT-11(180mg/m2+deGramond)3%6%呕吐8%17%神经炎8%4%腹泻34%17%WBC↓7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一

线）3/42(7%)10/46(21%)RR（第二线）61/106(57.1%)61/109(56%)RR（第一线）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G毒性49.N9741：OxalorCPT-11+5Fu/LYorOxal+CPT-11inACC(G

oldberg等，ASCO2002，#511)Oxal(Wasserman):6个协作组(Mayoclinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期结直肠癌(ACC)入组，随机分：IFL(Saltz方案)：CPT-11125mg+LV20mg

/5Fu500mgd1.8.15.22Q6wFOLFOx4(deGramont)：Oxal85mgd1+LV200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg22hCId1，2.Q2WIR.+Oxal85mg+CPT-11200mgd1Q3W随机(795例)50.N9741：疗效分析（Goldbe

rg等，ASCO2002#511）0.800.67-危险比例2838(P=0.03)29RR(%)6571(P=0.002)581年生存率(%)16.718.614.1OS(月)6.78.8(P=0.0009)6.9TTP(月)264267264例数(wasserman)IR+

OX(deGramont)FOLFOX4(Saltz)IFL研究组注:疗效及生存均以FOLFOX4较佳51.N9741：毒性死亡分析（goldberg等，ASCO2002#511）其它毒性肿瘤GI+血管血管征死于:G

I征入组60天内死亡例数研究组3323613279(Saltz)IFL22-1-5269(deGramont)FOLFOX422--15265(wasserman)IR.+OX.注:毒性死亡以IFL方案最明显.52.N9741：WHO3级以上毒性（ASCO2002，#5

11）111012感染9215发热中性粒↓374847中性粒↓255血栓261137腹泻638脱水21410呕吐14610乏力IR.+OX.%FOLFOX4IFL毒性(≥3°)注:总体毒性以FOLFOX4最轻。53.小结(1)5Fu/LV是晚期肠癌最基本的

治疗方案,5Fu为时间依赖性药物，长时间灌注(PVI)，deGramont方案粘膜毒性比Mayo方案轻，疗效较好.其它有效新药包括:Oxaliplatin,CPT-11，ZD-1694MTA口服UFT/LV，Xeloda等.经初步临床比较，联合方案以CPT-1

1，Oxal与Fu/LV(Mayo，deGramont)或xeloda合用较有效，但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性较轻.54.小结(2)目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值.进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧化酶（COX-2）抑制剂epoth

ilones，金属蛋白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗HER2/Neu,抗EGFR，抗VEGF,抗TGF-2，C-225，Iressa）等.55.