【文档说明】教培用药物动力学在临床药学中的应用课件.ppt，共(84)页，686.935 KB，由小橙橙上传

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药物动力学在临床药学中的应用临床最佳给药方案•最低有效血药浓度(MEC)–能获得治疗作用的最低血药浓度•最低中毒血药浓度(MTC)–能够产生毒性反应的最低血药浓度•有效治疗浓度–在MEC与MTC之间的血药浓度范围临床最佳给药方案•设计临床给药方案的目的•在于力求使患

者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。•当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。–若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。–对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。决定给药方案的因素•与药物的有效性

和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性•药物动力学因素•患者的生理状态•给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等因素制定给药方案的步骤•已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物，制定临床给

药方案的步骤。–根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂–根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔–根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量–前三步确定的试用方案用于病人，观察

疗效与反应，监测血药浓度，进行安金性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案生物半衰期与给药方案设计•药物按t1/2的长短可分为四大类–超速处置类药物该类药物的t1/2≤1h•阿莫西林t1/2为1h，胰岛素t1/2为0.1h–快速处置类药物该类药物的t1/2在1—4h之间–中速处

置类药物该类药物t1/2在4～8h之间–慢或极慢处置类药物该类药物t1/2>8h•地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒苷t1/2为120h，给药方案•中速处置类药物–多采用按t1/2给药(τ=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案•t1/2很短的药物–若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量

，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平–若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。给药方案•t1/2较长的药物–若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动–多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血

药浓度波动性生物半衰期的变动•剂量效应–非线性药物动力学特征的药物•尿液pH的影响•个体差异•年龄的影响•药物相互作用•生理及疾病因素的影响平均稳态血药浓度与给药设计•单室•双室==ClFXkVFXCss00FkVCXss10=

kVCFXss0=VFXVkFXCss01100==FVkCXss11100=1100VkCFXss=•P280例子稳态血药浓度与给药方案设计•药物治疗指数（TI）•指药物中毒或者致死剂量与有效剂量之比值ssssCCMECMTCTIminmax==TI

CCessssk=minmaxTItln44.121TItln693.021稳态血药浓度设计给药方案例子•多剂量静脉注射•多剂量血管外给药方案设计•静脉滴注给药–静脉滴注与静脉注射同时给药–先静脉

注射后滴注–间歇滴注TItln693.021非线性药物动力学给药方案设计SSmSSmCKCVR+='0XR=0FXR=ssmssssm0CKVCVX+=0ssmssmXVCVCKss+=+

=)(ssssm0CKFVCVXmss0ssmssm)(XVCVFCKss+=1.静脉滴注给药R=k02.重复静脉注射给药3.血管外重复给药抗菌药物的设计•原则–最大疗效，最低不良反应•明确致病病原体的前提下–主要考虑给药剂量和给药间隔两因素–结合抗菌药物的性

质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点4．合并用药目标——延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MICRitschel一点法与重复一点法fe——原形被排泄的部分基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节精确度很差，实用价值不大。按小儿体表面积计算——适

用于成人、各年龄小儿吸收——肝硬化时药物的生物利用度提高根据消除速率常数与肌酐清除率的关系式计算消除速率常数。所有代谢过程都发生在肝脏（1）肝脏药物代谢——一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。新生儿及

婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物较易经皮肤吸收。监测系列药物浓度，当＜1μg/ml时给予下一个剂量在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关00293×Clcr+0.•（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案–衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)

或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC(或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。抗菌药后

效应（PAE)系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。•在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC0～24•抗菌药物PK/PD综合参数：–AUC0-t/MIC(AUIC）——血清抑菌浓度-时间曲线下面积–Cm

ax/MIC–AUC0-t＞MIC——药-时曲线图中MIC以上的AUC部分–T＞MIC——给药后血药浓度大于MIC的持续时间药物动力学-药效学相关性模式图•根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为：–浓度依赖型抗菌药物–时间

依赖型抗菌药物抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖型AUC0~24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、酮内酯时间依赖型短PAET＞MICβ-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类、氨曲南、恶唑烷酮类、氟胞嘧

啶长PAEAUC0~24/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑、替考拉林表13-1抗菌药物的PK/PD分类1．浓度依赖型抗菌药物✓药物浓度愈高，抗菌活性愈强✓有较长抗菌药后效应（PAE）✓抗菌效果主要与其血清浓度有关✓评价疗效参数：C

max/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC），AUC0～24/MIC在免疫健全患者至少要求＞25～30，免疫抑制患者要求＞100；Cmax/MIC要求达8～10倍✓临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时

参考半衰期尽可能减少•氨基糖苷类一日一次给药的原因：①本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC。只有将日剂量集中

一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。②氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床

使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。突变选择窗（MSW)是以防突变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。防突变浓度（MPC）是指突变的发生频率是10-7～10-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度

。③本类药物有首剂效应(FEE)④一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生

儿和孕妇等感染患者。即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。2．时间依赖型抗菌药物✓在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关✓药物浓度超过MIC4～5倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间✓

分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型（1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖关键——药物浓度在MIC以上的时间应用时尽量延长T＞MIC老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等（2

）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物◆主要评价指标——AUC/MIC◆目标——延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC◆新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等•联合使用抗菌药物抗菌药物按其作用性质可分为四大类：–第一

类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等–第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等–第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等–第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。第一类与第二类合用

常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。第三类与

第二类合用可获得相加或协同作用。第三类与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。

判定标准为：–两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长＞1h为协同–大致相等为相加–与单用PAE较大值相近为无关–比单用较小值还小为拮抗（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间•抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药

物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。•对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。•在抗生素浓度-时

间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大。（三）关闭或缩小“突变选择窗”•防突变浓度(MPC)是防止耐药突变菌株被

选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。•突变选择窗(MSW)表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。•如果药物的浓度仅仅大于MIC，则容易选择耐药

菌株。因此，为了防止耐药菌株的产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍（1）首先计算消除速率常数根据消除速率常数与肌酐清除率的关

系式计算消除速率常数。k=0.00293×Clcr+0.014（13-18）（2）计算表观分布容积•当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，体重正常患者的表观分布容积为0.26L/kg。–若患者的体重超出理想体重30%以上，

则用下式计算表观分布容积V=0.26[IBW+0.4(TBW-IBW)]（13-19)式中，IBW为理想体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）–当患者摄入过量液体或有腹水时，则用下式计算表观分布容积V=(0.26×DBW)+(TBW-DBW)（13-20）式中，DBW为患者干体重（kg）

，TBW为实际的总体重（kg）•还有其它因素会影响药物的表观分布容积，如囊肿性纤维化患者的表观分布容积为0.35kg/L。（3）选择合适的药物动力学模型及公式通常用单室模型进行计算，以30min或1h静脉滴注。–当肌酐清除率＞30ml/min

，用静脉滴注公式计算。–当肌酐清除率≤30ml/min，用静脉注射公式计算峰浓度。（4）选择稳态血药浓度根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。➢常规剂量时：◆稳态峰浓度严重感染——庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为8～10μg/ml，阿米卡

星为25～30μg/ml。中度感染——庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为5～7μg/ml，阿米卡星为15～25μg/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或与青霉素或其它抗生素协同应用治疗革兰阳性菌引起的感染（如感染性心内膜炎）时——庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为3μg/ml～5μ

g/ml，阿米卡星为12～15μg/ml。◆稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2μg/ml，阿米卡星小于5～7μg/ml。➢延长给药间隔的给药方案：◆稳态峰浓度：严重感染——20～30μg/ml。◆稳态

谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1μg/ml。（5）计算给药剂量•根据患者的肾功能，按相应的公式计算给药剂量。（6）必要时，计算负荷剂量2．Hull-Sarubbi列线图法•当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病

时，则可用简单的列线图处理具有标准表观分布容积的患者。•当患者的体重超过理想体重30%以上时，应使用调整后的体重（ABW，ABW=IBW+0.4[TBW-IBW]）计算。氨基糖苷类常用负荷剂量（mg/kg）希望的血药峰浓度（μg/ml）庆大霉素妥布霉素萘替米星

1.5～2.04～10阿米卡星卡那霉素5.0～7.515～30表13-2氨基糖苷类的剂量图Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12h（%）24h（%）＞902～390——903.184——803.48091—703.97688—60

4.57184—505.36579—406.5577292308.4486386259.94357812011.93750751713.63346701515.13142671217.927376110*20.42434567*25.91928

475*31.51623412*46.81116300*69.381121所需维持剂量相当于负荷剂量的百分比表13-3由所选择的给药间隔时间确定（1）首先计算患者肌酐清除率男性女性（2）选择期望的稳态血药浓度（3）据表13-2选择负荷

剂量（4）确定估算的消除半衰期、维持剂量、给药间隔时间crs140Cl(kg)72C−=年龄体重crs140Cl(kg)0.8572C−=年龄体重3．Harford列线图法（适用于延长给药间隔时间的给药方案）•肾功能正常患者的延长给药间隔时间的给

药方案为：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为4mg/kg～7mg/kg，阿米卡星为11mg/kg～20mg/kg。•对于肾功能减退患者的延长给药间隔时间的给药方案可应用Harford列线图法，剂量为7mg/kg（见表13

-4）。剂量7mg/kg庆大霉素、妥布霉素的列线图23456789101112131467891011121314滴注开始到取样的时间间隔（h）浓度（μg/ml）计算的Clcr（ml/min）初始给药间隔时间≥60q24h40～59q36h20～39q48h＜20监测系列药物浓度

，当＜1μg/ml时给予下一个剂量q24hq36hq48h表13-4延长给药间隔时间的氨基糖苷类的Harford列线图k=0.应用时尽量延长T＞MIC二、肝功能改变患者的给药方案调整根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。若X0不变，则肾病患者给药周期为（2）选择期望的稳

态血药浓度第二节患者的给药方案调整β-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类、氨曲南、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤。4．合并用药精确度很差，实用价值不大。目标——延长药物接触时间，允许药物浓度在

相当大时间区间低于MIC（二）Wagner法建立在大量统计的基础上平均稳态血药浓度与给药设计（1）口服给药——新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤。（2）获得给药后6～14h的一定时间的血药浓

度（第一个剂量的数据最佳）。计算的Clcr（ml/min）吸收——肝硬化时药物的生物利用度提高（1）首先按表中初始给药间隔时间给予7mg/kg庆大霉素或妥布霉素。（2）获得给药后6～14h的一定时间的血药浓度（第一个剂量的数据最佳）。（3）根据列线图区域改变给药间隔时间，高于q48h的区域，则

监测系列药物浓度，当＜1μg/ml时给予下一个剂量。①首先计算患者肌酐清除率男性女性②根据表13-4计算初始剂量及给药间隔时间③应用血药浓度监测确定给药间隔时间crs140Cl(kg)72C−=年龄体重crs140Cl(kg)0.8572

C−=年龄体重一、肾功能减退患者的给药方案调整根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案Wagner法Giusti-Hayton法Ritschel一点法与重复一点法（一）根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案•肌酐清除率（Clcr）——反映肾功能成年男性Clcr–肾功能

正常——100～120ml/min–肾功能轻度减退——50～80ml/min–肾功能中度减退——10～50ml/min–严重减退——Clcr<10ml/min•药物体内总清除率（Cl）假如Clnr与肾功能无关，Clr与Clcr成正比肾功能减退患者:药物总清除率Cl（r）药物消除速度常

数k（r）rnrClClCl=+crnrrClClClA=+()crnrraClkk=+()若F和V与肾功能减退程度无关若τ不变，则肾病患者给药剂量为若X0不变，则肾病患者给药周期为0(r)r0rrr

ssFXFXCkVkV==()()()()0(r)0rrXXkk=()()r0(r)0kXXk=()(r)0(r)0ClClXX=rrkk=()()r(r)ClCl=()表13-5肾功能减退

患者剂量调节（二）Wagner法建立在大量统计的基础上k：消除速度常数a：非肾消除速度常数b：比例常数Clcr：肌酐清除率crr100abClk=+()crrabClk=+()r0(r)0kXXk=

()(13-25)表13-2（三）Giusti-Hayton法若已知原形药物的肾排泄分数，可用此法进行肾功能减退患者的给药方案设计。假设Giusti-Hayton因子r(r)cr(r)rcrClClkk=cr(r)r(r)rcrClClkk=则r(r)nrrkkk=+()cr(r)r

nrrcrClClkkk=+()cr(r)rrnrcrClClkkkkkk=+()cr(r)recrCl11ClkfGk=−−=()二、肝功能改变患者的给药方案调整1．肝功能改变对药动学的影响–代谢——药物代

谢酶P450的活性将受影响–分布——血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强–吸收——肝硬化时药物的生物利用度提高–对药物半衰期的影响•肝硬化——大多数药物半衰期延长，少数药物不变•急性病

毒性肝炎——大多数药物半衰期不变•少数药物的半衰期缩短•不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异2．肝功能改变患者的剂量调整•基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节•假设：–所有代谢过程都发生在肝脏–所有原形药物均由尿液排泄•代谢符合线性动力学特征•蛋白结合率低或没有特定的结合•患者残余的肝脏功能fe

——原形被排泄的部分,HHClRLCl=患者0,0RL(1-)XeeXClffCl==+患者患者(13-30)三、老年人药物动力学的变化（一）年龄增加对药物吸收的影响1.胃酸缺乏及pH升高——影响药物解离度、脂溶度2.胃排空速度——老年人胃排空

速度减慢，Ka和Cmax下降，吸收半衰期和tmax延长3.胃、肠活动程度和吸收面积——老年人的胃、肠运动较少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收面积和吸收细胞减少4.胃肠及肝血流——老年人胃肠道及肝血流减少（二）年龄增加对药物分布的影响1.机体成分——老年人体内水分下降，

脂肪组织增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反2.药物与血浆蛋白的结合——老年人血浆白蛋白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，表观分布容积增加，作用增强，甚至出现毒性反应3.年龄与药物的分布容积——老年人体液总量减少（三）年龄增加对药物代谢的影响•年龄增加，功能性肝细

胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少——药物半衰期较长（四）年龄增加对药物肾排泄的影响•年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低——主要经肾排泄的药物消除缓慢，消除半衰期延长四、孕妇的药物动

力学变化（一）母体药物动力学的变化1．药物的吸收——胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。2．药物的分布——血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。3．药物与血浆蛋白结合——血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占

据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。4．药物的代谢（1）肝脏药物代谢——一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。（2）胎儿-胎盘药物代谢——胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。

5．药物的排泄——肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。（二）胎盘1．胎盘的药物转运–药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质、

药物在母体的药动学以及胎盘的结构和功能状态。–转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环2．胎盘的药动学（1）分布——随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。（2）代谢——胎盘可代谢某些药物（三）胎儿

1．吸收——经胎盘转运，一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。另外：羊水肠道循环2．药物的分布——从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。–胎儿血循环中蛋白质含量较低，将增加游离型药物进入组织的量。–胎儿的肝脏、脑相对较大，血流

多，肝内药物分布增高。–胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。3．药物的代谢——胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。4．药物的排泄–胎儿体内药物的排出要通过母体。药物代谢后极性大，不易

通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积蓄。–胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。五、小儿的药物动力学（一）小儿药动学特点1．药物的吸收（1）口服给药——新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少（2）胃肠道外给药–新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物较易

经皮肤吸收。–新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药。婴幼儿静脉给药为首选途径。2．药物的分布（1）机体组成的变化–新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。（2）血浆蛋白结合率低–新生

儿血浆蛋白含量较少，亲和力低，血pH较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积增加，游离药物浓度升高。（3）血脑屏障未发育完全3．药物的代谢–新生儿的药物代谢功能较低，主要参与药物代谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，半衰期延长，可能造成

药物蓄积中毒。–另一方面新生儿血浆蛋白结合率低，血浆游离药物浓度升高，使药物代谢加速。–应综合考虑分析（二）哺乳妇女用药–乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液（三）小儿药物剂量计算–按小儿

体表面积计算——适用于成人、各年龄小儿•小儿体表面积计算公式–Augsberger公式：–Gostell公式：•给药剂量计算：–按药物动力学参数计算•首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学参数，用药时再根据这些参数计算出达

到有效血药浓度的剂量100357m2+=年龄（岁））体表面积（90kg7kg4m2++=）体重（）体重（）体表面积（8.1体表面积成人剂量小儿剂量=•治疗药物监测(TDM)：–以药物动力学与药效动力

学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。•治疗药物监测目的：–实现给药方案个体化，提高疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果–药物过量中

毒的诊断提供依据–患者是否按医嘱用药提供依据血药浓度分析技术临床药理学TDM两个重要组成部分一、血药浓度与给药方案的个体化选择药物及给药途径确定给药方案给药观察疗效测定血药浓度数据处理，求出药动学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案

。明确诊断给药方案个体化程序图示二、治疗药物监测的指征•仅下列情况需进行血药浓度监测：1．治疗指数低的药物2．具有非线性动力学特征的药物3．肝、肾、心及胃肠功能损害4．合并用药5．治疗作用与毒性反应难以区分三、治疗药物监测的临床意义1．指导临床合理用药、提高治疗水平2．确定合并用

药的原则3．药物过量中毒的诊断4．作为临床辅助诊断的手段5．作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段第三节群体药物动力学•定义–将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的

群体规律，研究药物动力学参数的统计分布及影响因素的药物动力学分支学科。•群体方法(pop—ulationapproach)–能定量描述群体内的变异，并且用患者的协变量，如年龄、体重、疾病状态等来解释。•群体

药物动力学参数–包括药物动力学参数的群体均值及它的方差(或标准差)•群体分析方法–应用经典药物动力学基本原理结合统计学方法研究参数的分布特征群体药物动力学研究目的•更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息；•定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以

优化个体化给药方案。估计群体药物动力学参数的方法•单纯集聚数据分析法•两步法•非线性混合效应模型单纯集聚数据分析法•将所有个体的原始血药浓度数据集中，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。•忽视个体间药物动力学特征的差异，把数据看成来自同一个体，对参数估计较为粗略，得不到

个体间变异数据。精确度很差，实用价值不大。两步法•先对个体原始血药浓度时间数据进行分别的曲线拟合，求得个体药物动力学参数•第二步将个体化参数进行统计分析，得到群体参数的均值及个体间和个体内的变异，最后得到特定药物动力学参数与固定效应之间的关系。•该法要求每

一个体都要有足够的取样点，否则结果的偏差较大。非线性混合效应模型•把病人的原始血药浓度时间数据集合在一起，同时考虑到年龄、体重、身高、肾功能、肝功能损害等病理情况以及合并用药、吸烟及饮食等因素对药物处置的影响，把经典药物动力学模型与各固定

效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数