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第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs中国药科大学中药药理教研室调血脂药与抗动脉粥样硬化药12大纲要求1、掌握：调血脂药物的分类及代表药，HMG—

CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。2、熟悉：烟酸，多烯脂肪酸类，苯氧酸类，抗氧化剂抗动脉硬化作用。3、了解：血脂及动脉硬化的关系，保护动脉内皮药硫酸多糖类的药理

作用。调血脂药与抗动脉粥样硬化药23概述略调血脂药与抗动脉粥样硬化药34第一节调血脂药一降低TC和LDL的药物（一）他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（

simvastatin）lovastatin的甲基化衍生物普伐他汀（pravastatin）美伐他汀的活性代谢产物氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）调血脂药与抗动脉粥样硬

化药4一降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶；他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似；因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶；抑制肝

细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。5第一节调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药5及作用机制6【药理作用】2非调血脂作用一）他汀类他汀类有明显的调血脂作用对LDL－C的降低作用最强，TC次之1调血脂作用降TG作用很弱调血

脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4～6周达高峰HDL－C略有升高。1改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性2抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡3减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小4降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样

硬化过程的炎性反应5抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能6抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药67肝中LDL受体表达LDLIDL清除肝中ApoB-100合成VLDL合成一）他汀类HMG-CoA还原酶Ch合成第一节调血脂药调血脂药

与抗动脉粥样硬化药7【临床应用】3也可用于Ⅱ型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症82对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。一）他汀类1主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症第一节调血脂药——降低TC

和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药89【不良反应及注意事项】2）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高。3）偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重，应引起重视4）孕妇及有活动性肝病（

或转氨酶持续升高）者禁用一）他汀类1）较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药9二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁

，colestipol）此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。其强度与剂量有关，apoB也相应降低，但HDL几无改变。对TG和VLDL的影响较小。10第一节调血脂药——降低TC和LDL的

药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药1011CH吸收肝CHCH转化成胆汁酸【作用机制】CH7-а-羟化酶肝..胆汁酸肠道胆汁酸重吸收考来烯胺胆汁酸肠道络合物排出体外7-а-羟化酶活性肠胆汁酸重吸收第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物——

胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药11肝CH肝细胞表面LDL受体LDL向肝中转移LDL清除LDL-C、TCHMG－CoA还原酶活性肝合成CH与HMG－CoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强12第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物——

胆汁酸结合树脂调血脂药与抗动脉粥样硬化药12二）胆汁酸结合树脂【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。13第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物——胆汁酸结合树脂调血

脂药与抗动脉粥样硬化药13二）胆汁酸结合树脂【不良反应】◼少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。◼偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等◼可干扰脂溶性维生素吸收。14第一节调血脂药——降低TC和LDL的药物——胆汁酸结合树脂

调血脂药与抗动脉粥样硬化药1415二、降低TG及VLDL的药物(一)贝特类【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。◼能降低血浆TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。◼但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强◼

非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。第一节调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药15【作用机制】第一节调血脂药——二、降低TG及VLDL的药物（一）贝特类1）抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少

脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL2）增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢3）增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运4）促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisomeprolifer

atoractivatedreceptor-α,PPAR-α），调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。16调血脂药与抗动脉粥样硬化药16一）贝特类【临床应用】用于原发性高TG血症对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用

于Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血症17第一节调血脂药——二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药17二）烟酸（nicotinicacid）【药理作用】降低血浆TG和VLDL，降低LP（a）【作用机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不

易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。18第一节调血脂药——二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药1819【作用机制】升高HDL是由于使TG浓度降低导致

HDL分解代谢减少所致,有利于Ch的逆行转运烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA第一节调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药1920二）烟酸（nicotinicacid）【药理作用】◼◼◼◼◼烟酸

为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；烟酸降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用药5～7

日生效，3～5周达Emax与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，升高血浆HDL◼最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物第一节调血脂药——二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬化药20二）烟酸（nicotinicacid）【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高

脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。21第一节调血脂药——二、降低TG及VLDL的药物调血脂药与抗动脉粥样硬

化药21三、降低Lp（a）的药物◼◼◼脂蛋白（a）（Lp（a））是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素。降

低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点。22第一节调血脂药调血脂药与抗动脉粥样硬化药2223第二节抗氧化剂氧自由基（oxygenfreeradical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发

展的多个过程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重

要措施。调血脂药与抗动脉粥样硬化药2324第二节抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药24第二节抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，probucol）◼◼◼◼◼【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强（为维生素E的5-6倍），进人体内分布于

各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。能抑制HMG－COA还原酶，使Ch合成减少２５％并能增加LDL的清除，血浆LDL－C水平降低１０－１５％，HDL-C降低30%，.

对VLDL、TG影响较少提高HDL数量和活性，增加HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。25第二节抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药25第二节抗氧化剂【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的

综合结果。1．抗氧化作用2．调血脂作用3．对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。26第二节抗氧化剂调血脂药与抗动脉粥样硬化药2627第三节多烯脂肪酸n－3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eic

osapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1．调血脂作用◼◼◼降低TG及VLDL－TG的作用较强，升高HDL－C，明显升高HDL2，apoAⅠ／apoAⅡ比值明显加大。DHA能降低TC和LDL

－C，而EPA作用弱调血脂药与抗动脉粥样硬化药27n－3型多烯脂肪酸2．非调血脂作用◼◼◼◼抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的白

细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。28第三节多烯脂肪酸调血脂药与抗动脉粥样硬化药28n－3型多烯脂肪酸【临床应用】适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症等。29第三节多烯脂肪酸调

血脂药与抗动脉粥样硬化药2930思考题１、叙述他汀类的作用机制及应用。２、试述调血脂药的分类及代表药。调血脂药与抗动脉粥样硬化药30