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第27章抗动脉粥样硬化药Chapter27Antiatheroscleroticdrugs大连医科大学李淑媛概述常用药物HMG-CoA还原酶抑制剂其他调血脂药影响胆固醇吸收和转化的药物影响脂蛋白合成、转运及分解的药物复习思考题洛伐他汀考来烯胺吉非贝齐烟酸普罗布考多烯脂肪酸V

itaminE动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血

栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。血脂是血浆中所含脂类的总称，包括：游离胆固醇（freecholesterolFC）胆固醇酯（cholesterolesterCE）甘油三酯（triglyceride,TG）磷酯（phospholipid

,PL）等它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋白，易于转运和代谢。主要是指血浆中CM、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界卫生组织将其分为六型。Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症；Ⅱa型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症；Ⅱb型：家族性复合型高脂蛋白血

症；Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症；Ⅳ型：家族性高三酰甘油血症；Ⅴ型：混合性高三酰甘油血症。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。高脂血症（hyperlipemia）或高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）AS的治疗早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆固醇和低动物脂肪食物，限

制热量的摄入，并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药（antiatheroscleroticdrugs）。目前常用的主要是调血脂药（lipidregulators）。Lipidreg

ulators，通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用。调血脂药按作用机制不同可分为：①HMG-CoA还原酶抑制剂；②影响胆固醇吸收和转化的药物；③影响脂蛋白合成、转运及分解的药物。·Lovast

atin,pravastatinandsimvastatin,fluvastatin,atorvastatinareinhibitorsof3-hydroxy-3-methylglutaryco-enzymeA(H

MGCoA)reductase.ThesedrugsreversiblyinhibittheenzymeHMGCoAreductase,whichcatalysestherate-limitingstepinthesyn

thesisofcholesterol.ThedecreaseincholesterolsynthesisincreasesthenumberofLDLreceptors,thusdecreasingL

DLlevels.ThesedrugshavebeenshowntoreducebloodcholesterolinpatientwithtypeIIhyperlipidaemia.HMGCoAreductaseinhibitorsreducetheriskofcoronaryar

terydisease.SideeffectofLovastatinandsimvastatininclude:nausea;headache;constipationordiarrhea;rashorreversiblemyositis.Lovast

atinandsimvastatinshouldnotbegiventopeoplewhoarepregnantorbreast-feeding,orwhohaveliverdiseaseorporphyria.HMG-CoAreductasei

nhibitors3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin

）和洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。HMG-CoA还

原酶抑制剂1．调血脂作用本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量依赖性地降低血浆TC和LDL-C水平。大剂量时可降低血浆TG水平和略升高HDL-C水平,但作用不如苯氧酸类。久用可促使动AS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。作用机制是化学结构中开环羟基酸部分与HMG-C

oA的化学结构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。2．对血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，

为该类常用药物中作用较强者。机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌细胞内Ca2+含量等有关。【药理作用及机制】口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，2~4h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、

肾上腺等。83%经胆汁排泄。t1/2约3h。【体内过程】本类药主要用于治疗原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合型高脂血症。也可用于治疗Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和继发性高脂蛋白血症。

必要时可与胆汁酸螯合剂合用以增强其降低胆固醇的效应。对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效差。对纯合子家族性高脂血症无效。【临床应用】一般剂量无严重不良反应。少数患者有胃肠道反应、头痛或皮疹。约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨

酶值高于正常3倍应停药。极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。【不良反应】普伐他汀（pravastati

n）本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物，本身无

活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C的作用比lovastatin强。其他同类药氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固

醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药安全。阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他汀类药。与大多数s

tatins药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是胃肠道反应，与剂量无关。Cholestyramineandcolestipolhavebeenshowntodecreasetherateofmortalityfromcoronaryarterydisease.

Basicanionexchangeresinsactbybindingbileacidsintheintestine,thuspreventingtheirreabsorptionandpromotinghepaticconversionofcholest

erolintobileacids.ItincreaseshepaticLDLreceptoractivity,thusincreasingthebreakdownofLDL-cholesterol.PlasmaLDL-cholesterolisthereforelowered.Bile-aci

d-bindingresinsareespeciallyusefulwhenelevatedcholesterolisduetohighLDLconcentration.TheyarealsousedinpatientsinwhomtypeIIaandIIbhyperlipida

emiaisnotrespondingtodietorothercontrolmeasures,anddiarrhea.Bile-acid-bindingresinsCholestyramineisusedint

heprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged35-59yearswithprimaryhypercholesterolaemia.Italsor

elievespruritusassociatedwithpartialbiliaryobstructionandprimarybiliarycirrhosis.Bile-acid-bindingresinsarenotabsorbed,andthereforehave

veryfewsystemicsideeffects.Sideeffectinclude:nauseaandvomiting,constipation,heartburn,abdominalpainandflatulence,andaggravat

ionofhypertriglyceridaemia.Theymayinterferewiththeabsorptionoffat-solublevitaminsandcertaindrugs.Bile-acid-bindin

gresinsshouldnotbegiventopatientswithbiliaryobstruction.胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。胆固醇生成胆汁酸的过程需α-羟化酶催化，胆汁酸能反馈性抑制此酶活性从

而减少胆汁酸的合成。本类药物作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有考来烯胺和考来替泊。影响胆固

醇吸收和转化的药物Colestyramine（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基

发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆汁酸对肝细胞微粒体α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。同时，因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络

合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低。与普罗布考合用，具有降脂协同作用，且不良反应减少。考来烯胺（colestyramine）Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。本药主要治疗Ⅱa型高脂蛋白血症，选择用于家族性高

胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性。可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用，本药对纯合子家族性高脂血症无效。同类药物考来替泊（colesipol），又称降胆宁、降脂树脂Ⅱ号。作用、临床应用同colestyramin

e。【临床应用】不良反应较多。常见：恶心、腹部不适、便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高。干扰脂溶性维生素（如维生素A、D、K）、叶酸及铁、镁、锌的吸收。大剂量可产生脂肪痢、骨质疏松和增加出血的倾向。久用可引起高氯性酸血症。【不良反

应】树脂可影响多种药物的吸收包括：叶酸、青霉素G、氢化可的松、铁剂、对乙酰氨基酚、噻嗪类等、普萘洛尔，保泰松，万古霉素、苯巴比妥、双香豆素类及各种洋地黄制剂等。如需合用，应在服用树脂前1h或后4h服用上述药物。【药物相互作用】Fibratesincl

udeclofibrate,bezafibrate,andgemfibrozil.Thesearebroad-spectrumlipid-modulatingagentsthatareineffectiveinpatientswith

elevatedcholesterolbutnormaltriglycerideconcentrations.Fibratesworkinseveralways,asfollows:stimulationoflipoproteinlipase,thusred

ucingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons;stimulationofhepaticLDLclearance,byincreasinghepaticLDLupt

ake;reductionofplasmatriglyceride,LDL,andVLDLconcentration;andincreaseofHDL-cholesterolconcentration.Gemfibrozil

decreaseslipolysisandmaydecreaseVLDLsecretion.FibratesFibratesareusedintypeIIa,IIb,III,IV,andVhyperlipidaemia,ifpatientsdonotrespondtodie

taryprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged40-55yearswithhyperlipidaemiawhohavenotrespondedtodietandothermeasures.Sideeffectsoffibrates

include:Myositis-likesyndrome(especiallyifrenalfunctionisimpaired).Gldisturbances.Dermatitis,pruritus,rashandurticaria.Headache,dizzines

s,blurredvision.:Fibratesshouldbetakenwithorafterincidenceofcoronaryheartdiseaseinmenwithhyperlipidaemia.Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC

和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平。作用机制尚未完全阐明。目前认为：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；②增加脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipa

se,LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG水平降低；③减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；④促进肠道胆固醇的排泄。吉非贝齐（gemfibrozil）【药理作用与机制】口服gemfibrozil吸收迅速而完全

，1~2h达血药浓度高峰，血浆蛋白结合率为92%~96%，70%以原形经肾排泄，t1/2为1.5~2h，肾功能减退者t1/2延长。【体内过程】Gemfibrozil对VLDL和血浆TG浓度增高的患者特别有效，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症。Gemfib

rozil也可作为烟酸代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高三酰甘油血症，尤适用于经6个月饮食治疗疗效不佳者。对家族性高乳糜微粒症、LDL升高的患者无效。【临床应用】最常见的不良反应是胃肠道症状，如恶心、腹痛、腹泻。少数患者可出现过敏反应

。偶见肝功能异常及尿素氮增高，用药早期应监测肝功能。严重肝、肾功能不良者，孕妇，哺乳期妇女及胆石症患者禁用，小儿慎用。【不良反应】与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。有轻度升高血糖的作用，故对

糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。与lovastatin合用时约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。【药物相互作用】Benzafibrate是治疗Ⅳ型和以TG升高为主的高脂血症的首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者

。Ciprofibrate特别适应于有三酰甘油升高和HDL-胆固醇低下的患者。Clofibrate用于Ⅲ型高脂血症有特效。Fenofibrate治疗Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。新一代的贝特类不良反应轻微。最常见的为短暂的胃肠道反应，血清转氨酶轻度

升高。Fenofibrate和benzafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高，因此长期用药应定期检查肝、肾功能。本类药物可使部分患者出现肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌无力的症状。而clofibrate还

可致皮疹、脱发、无力、乳房触痛、阳萎和性欲降低。动物实验证实，大剂量时可引起良性和恶性肝脏肿瘤。其他同类药·Thesideeffectsofnicotinicacidlimititsuseinthet

reatmentofhyperlipidaemias.Nicotinicacidhasbeenshowntoreducetheincidenceofcoronaryarterydisease.Nicotinicacidha

sthefollowingeffects:itinhibitscholesterolsynthesis,stimulateslipoproteinlipase,thusreducingthetriglycerideconten

tofVLDLsandchylomicrons;itincreasesHDL-cholesterol;itincreasesthelevelsoftissueplasminogenactivator;anditdecreasesthelevelsofplasmafibrinogen.

NicontinicacidisgivenfortypeIIa,IIb,III,IVandVhyperlipidaemiainpatientsnotrespondingtodietandothercontrolmeasures.Sideeffectso

fnicotinicacidincludeflushing,disease,headache,palpitations,nauseaandvomiting,andpruritus.Nicotinicacidshouldnotbegivento

womenwhoarepregnantorbreast-feeding.NicotinicacidNicotinicacid是水溶性维生素，是1955年第一个广泛用于降低胆固醇水平的药物。大剂量的nicotinicacid对多种类型高脂蛋白血症均有效。现多应用nicotinicacid

的衍生物，如阿昔莫司、烟酸肌醇酯等。大剂量nicotinicacid通过减少VLDL的产生而降低LDL、TG水平，作用强度与VLDL的原水平有关。作用机制尚未完全阐明，可能是多途径共同作用的结果。本药通过降低脂肪组织内cAMP水平，使T

G脂肪酶活性降低，减少脂肪的动员，致使血浆游离脂肪酸（FFA）减少，从而影响TG和VLDL的合成，血浆TG和VLDL明显降低，LDL也随之下降。烟酸（nicotinicacid）Nicotinicacid为水溶性

维生素，口服吸收迅速而完全（几乎100%）。约1h达血药峰浓度，血浆蛋白结合率小于20%，迅速分布于肝、肾及脂肪组织，大部分以原形从肾脏排泄，t1/2为45min。【体内过程】Nicotinicacid为广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症，为Ⅴ型高脂蛋白血症的首选药。3g/d能预

防胰腺炎和黄瘤。与胆汁酸螯合剂或苯氧酸类合用可提高疗效。因其副作用较多，故主要适用于饮食控制无效又有危险的高脂蛋白血症患者。【临床应用】始用nicotinicacid常有面红和皮肤瘙痒，几周后反应减轻

。胃肠道刺激症状也常见，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。大剂量nicotinicacid有肝毒性，表现为黄疸和转氨酶升高等。血清转氨酶高于正常值3倍时应调整剂量或停药。Nicotinicacid也可引起高血糖，降低糖耐量。尚可增加血尿酸，诱发痛风等。本药禁用于有痛风、溃疡病、活动性肝病、Ⅱ型糖尿病

的患者和孕妇。【不良反应】本药与HMGCoA还原酶制剂合用具有潜在的横纹肌溶解的危险，应慎用。【药物相互作用】ProbucoldecreaseslevelsofplasmaLDLandHDL,andmaydecreaseVLDLsecretion.Ithasantioxidan

tproperties,whichmaydecreasetheatherogenicityofLDLs.Itmayalsoinhibittheuptakeoflipoproteinsbymacrophages.Probucolisusedforxanthomata.Thesideeffec

tsofprobucolincludenauseaandvomiting,abdominalpainandflatulence,diarrhea,and,rarely,ventriculararrhythmias.Probucolshouldnotbe

giventowomenwhoarepregnantorbreast-feeding.Probucol普罗布考（probucol）Probucol为合成的亲脂性抗氧化剂。能降低血浆TC水平但对TG无影响。单用可降低LDL-C和HDL-C，连用2~3月可达最大效应。此药还能阻止AS病变的发展。

Probucol调血脂和抗AS的机制尚未完全阐明，但已证明LDL水平的下降与LDL自血浆的清除有关。Probucol口服吸收不完全（小于10%），餐后服用吸收增加。Probucol主要用于治疗高胆固醇血症。可用于杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症和其他严重进行性动

脉粥样硬化的高胆固醇血症病人患者。不良反应较少，胃肠道症状发生率约1%~10%。还可有肝功能异常、高血糖、高尿酸、血小板减少等改变。可发生心电图异常，故心律失常患者禁用。VitamineE具有多方面的生理和

药理作用，是典型的生物抗氧化剂。VitamineE能抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成，进而清除自由基；还能防止脂质过氧化，减少其产物丙二醛（MDA）及MDA-LDL的生成。通过其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，减少由Ox-LDL引起的AS的发

生，保护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。VitamineE还有抗血小板聚集的作用。大剂量能促进毛细血管和小血管再生。VitamineE可做为AS的辅助治疗用药，一般无不良反应。大剂量应用时可有胃肠功能的紊乱，皮肤皲裂和

肌无力等。剂量过大可能影响生殖功能、导致出血倾向和改变内分泌及代谢等，应予注意。维生素E（vitamineE）PUFA又称多不饱和脂肪酸。根据不饱和双键开始出现的位置，可将其分为N-6和N-3两大类。前者包括亚油酸和γ-亚麻酸，主要存在于玉米油、葵花子油和亚麻油等植物油中，降血脂

作用弱；后者除α-亚麻油酸外，还有长链PUFA，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，在海洋藻类及海鱼、贝类脂肪中含量丰富，多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药。N-3类PUFAs调血脂作用比N

-6类显著，可使VLDL、TG明显降低，总TC和LDL也降低，HDL增高。降低总TC的作用与其和胆固醇结合成酯使胆固醇易于转运、代谢和排泄有关。N-3类还可使胆固醇重新分配。此外，N-3类尤其是二十五碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,）EPA和二十六碳六烯酸(doc

osahexaenoicacid,)DHA还有抑制血小板聚集、降低全血黏度、抑制内皮生长因子，增强内皮舒张因子（EDRF）的功能等作用。长期应用能预防动脉粥样硬化形成，并使斑块消退。多烯脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid,PUFA）1.试述洛伐他汀、考来烯胺、吉非

贝齐调血脂作用的特点、机制及临床应用。2.调血脂药有哪些研究方面的进展。复习思考题Fig.29-1Thecascademechanismofbloodcoagulationandthemoleculartargetsaffe

ctedbyheparinandvitaminK-dependentfactorsaffectedbyoralanticoagulants.bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble

)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsicpathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparin

VitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVIIIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigur

e:bloodvesselinjuryXXIXIaXaXIIXIIafibrinogenfibrin(soluble)Fibrin(insoluble)fibrin(insoluble)XIIItissueinjurytissuefactor(Ⅲ)intrinsic

pathwayextrinsicpathwayfactorsaffectedbyheparinVitKdependentfactorsaffectedbyoralanticoagulantsIXIXaVIIaVIIVI

IIVIIIaIIaIIV,Ca2+,PLXIIIaCa2+Ca2+,PLHMWKHMWKPre–KaKaCa2+Inthefigure:Fig.29-2Thesystemoffibrinlysisandsitesofdrugaction.Inthef

igure:(+)activating(-)inhibiting.t-PA:tissueplasminogenactivator,PBF:PlasminogenBidingwithfibrin.CSP:Complexofstreptokinaseandplasminog

enplasminogenplasminlysingproductfibrinfibrinogenThrombinPBFCSPurokinasePAMBAAMCHAXIIaKa(+)t-PA(-)(+)(+)(+

)plasminogenplasminlysingproductfibrinfibrinogenThrombinPBFCSPurokinasePAMBAAMCHAXIIaKa(+)t-PA(-)(+)(+)(+)Table27-1TypesofHyper

lipoproteinemia.typevariationoflipoproteinVariationoflipideⅠⅡⅡbⅢⅣⅤCM↑LDL↑VLDL、LDL↑IDL↑VLDL↑CM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑TC↑↑TC↑↑TG↑↑TC↑↑TG↑↑TG

↑↑TC↑TG↑↑↑经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouW

illBe写在最后感谢聆听不足之处请大家批评指导PleaseCriticizeAndGuideTheShortcomings结束语讲师：XXXXXXXX年XX月XX日