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2023/3/25临床药理课件临床药理课件临床药理课件第1章概论及临床试验概论⚫临床药理学（clinicalpharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。⚫发展历史：临床药理学发

展的主要原因：1新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理2药物不良反应的严重性3合理用药的需要临床药理课件l主要目的：1药物的临床评价2合理用药l研究范围：l1新药的临床评价l2治疗药物监测（therapeuticdrugmonitorin

g,lTDM）l目的:(1)确定新药的治疗方案l(2)预防性治疗中血药浓度监测,维持稳定l的血药浓度l(3)防止治疗指数小的药物发生毒副作用l(4)药物中毒病人的判断临床药理课件l3临床药代动力学l4遗传因素、老年及婴儿等因素l5药物代谢l6药物的反应及毒副作

用l7药物对疾病的治疗作用及其机制临床药理课件临床试验l一、药物临床评价l1.病人的选择l2.临床试验终点的选择l二、临床试验设计的四项原则l1.无效假设l第Ⅰ类错误：假阳性误差αl第Ⅱ类错误：假阴性误差βl2.对照原则l平行对照－组间对

照l交叉对照－组内和组间交叉对照l3.随机原则临床药理课件l4.双盲及安慰剂原则l（1）安慰剂的作用：避免假阳性l检测临床试验方法的灵敏度l（2）安慰剂的治疗作用和副作用l适应症：1.新药试验中作阴性对照。l2．轻度精神忧郁的治疗。l3．不需要药物治疗的病人。l4．慢性疾病。l禁用

症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌l感染病人等l三、临床试验样本估算l（1）固定样本l（2）序贯设计l四、临床试验分期l共分4期临床药理课件I期临床试验l目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给

药方案。在健康志愿者身上试验。l1．人体耐受性试验l2．药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。l临床药理课件II期临床试验l目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。临床药理课件1.II期临床

试验应符合‘四R’原则：代表性(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性(replication):研究结果经得起重复检查。随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性(rationality):试验

设计要合理。临床药理课件2.药效评定标准l一般采用四级标准：l痊愈、l显效、l好转。l无效。l以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。临床药理课件3.不良反应评价A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可

预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。B型：与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。临床药理课件4.试验记录和数理统计临床药理课件III期临床试验lII期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。l目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。临

床药理课件IV期临床试验l即上市后临床试验，又称上市后监测。l目的：进一步考察新药的安全有效性。l包括一下内容：l1．扩大临床试验l2．特殊对象临床试验l3．补充临床试验临床药理课件对新药认识的阶段性l一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。临床药理课件血浆药物浓度与药效第2章血浆药物

浓度及监测的临床意义临床药理课件一、血药浓度与药效相关性l药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：l剂量----------血药浓度----------药效l个体差异个体内差异l

剂型及给药途径疾病状况l疾病情况药物相互作用l药物相互作用临床药理课件1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率l地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。l地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。l地高

辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。临床药理课件2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变➢异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。➢外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。➢异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高

。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。临床药理课件3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性临床药理课件二、血药浓度与药效的无相关性l击中就发动药物l有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已

消除，而药效仍持续一段时间。l如：单胺氧化酶抑制剂；l利血平；l抗肿瘤药等临床药理课件血药浓度监测临床药理课件一、靶效应、靶浓度l靶效应――临床药物治疗的终点l药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，

也可以是一个代用的或中间的治疗指标。l靶浓度――药物治疗的中间性终点l靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。临床药理课件二、靶浓度的测定l适用于下列情况：l1.找不到一个靶效应作为治疗指标

；l2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；l3.药物的治疗指数很小；l4.新药的临床试验临床药理课件三、血药浓度监测的局限性l1．血药浓度监测局限性的原因：l⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物

；⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的l数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；l⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药l物；l⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可l明显影响药效；l⑸同一剂量服用后，药效却不同。临床药

理课件l1．游离血药浓度的测定l测定血浆游离药物，可用下列方法：l平衡渗透法l超离心法l超滤法l凝胶滤过法临床药理课件l药物与蛋白结合取决于：l⑴药物与蛋白质的亲和力l⑵药物浓度l⑶蛋白质浓度l⑷结合部位上是否有其它物质存在。临床药理课件l1．唾液中药物浓度的测定l与血浆血药浓

度监测相比，其特点：l⑴取样方便l⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为l游离药物浓度l⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。临床药理课件四、血药浓度测定的适应范围l1．为新药建立合理的治疗方案l2．预防性

治疗药物的血药浓度监测l3．治疗指数小的药物的血药浓度监测l4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起l的症状极易混淆l5．药物口服吸收不规则l6．疑有耐药性发生临床药理课件治疗药物监测（TDM）l一、TDM的目的和意义l给药方案个体化l二、在什么情况下，那些药物需要TDMl

1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物l2.药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物l3.在某些病理状态下l4.合并用药时，药物之间的相互作用l5.需要长期服用的药物l6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物临床药理课件l三、TDM的方法lH

PLCl荧光法l放射免疫法l荧光偏振免疫法临床药理课件l四、TDM的注意事项l1．测试技术和方法必须具有高灵敏性l2．血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值l3．必须掌握好采药时间l4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意l义更大l5．有些药物的代

谢产物具有活性l6．药物的旋光性l7．样本必须及时测定。临床药理课件第3章临床药物动力学基础l药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体

内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。l临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。临床药理课件一、药物的体内过程1.药物的吸收

(absorptionofdrug)⚫药物吸收方式：⚫简单被动扩散⚫易化扩散⚫主动转运⚫胞饮等⚫影响药物吸收的因素：⚫药物的转运方式⚫药物的理化性质⚫给药途径⚫剂型⚫吸收部位的血流状况⚫药物浓度临床药理课件1.1消化道吸收(gastrointestinalabsorption)⚫口腔吸收⚫胃肠

道吸收⚫从胃吸收⚫从小肠吸收⚫从直肠吸收⚫影响消化道吸收的主要因素：⚫药物的理化性质⚫剂型⚫食物⚫胃肠道的功能状态⚫首过效应⚫药物的相互作用临床药理课件l1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)l静脉给药l肌肉注射l皮下

给药l肺吸入l皮肤给药临床药理课件2.药物的分布(distribution)la组织血流量lb蛋白结合率：lc体内特殊屏障:l血脑屏障l胎盘屏障临床药理课件3.药物的生物转化(biotransformation)l主要在肝脏，药物通

过生物转化可产生一下结果：l转化成无活性代谢物l无活性药物转变为有活性的代谢物l将活性药物转化为其它活性物l产生有毒物质临床药理课件4.药物的排泄(excretion)l肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率l胆汁排泄临床药理课件二、药物动力学基本概念1.房室模型(compart

mentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0给药量K消除速率常数机体临床药理课件1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2临

床药理课件2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数临床药理课件l2.2零级速率（zero-

orderrate)l药物得消除速率在任何时间都是恒定的，与体内药物浓度无关。l公式：dc/dt=-K0l积分后得：c=c0-K0tlK0为零级消除速率常数临床药理课件l2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinet

ics：ldc/dt=-Vmc/(Km+c)lKm为米氏常数，Vm为最大速率l当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：ldc/dt=-Vmc/Kml这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。l当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：ldc/dt=-Vml表

示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)临床药理课件一房室模型l1.单次静脉注射lc=c0e-ktllgc=lgc0–lt1/2=0.693/klV=X0/C0lCL=KVKt2.303临床药理课件二房室模型l单次静脉给药lc=Ae-αt+Be-βtllgc=lgB–βt/

2.303lLgcr=lgA–αt/2.303lt1/2α＝0.693/αlt1/2β＝0.693/β临床药理课件三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)lVd=X/C0lV

d的计算：Vd＝X0/c0(V外推)lVβ＝FX0/β.AUC(V面积)lVss=V1+V2+…(V稳态)l在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态l在二室模型中，V外推>V面积>>V稳态临床药理课件l意义：l在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作

出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。临床药理课件l体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。lVd分布情况l3~5L药物主要分布在循环系统中l肝素0.06(0.05-0.

07L/kg)10~20L分布在细胞外l卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)l~40L分布细胞外液l异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)l100~200L分布‘深部’组织l氯丙嗪20(2-20L/kg)临床药理课件l2.清除

率（Clearance,CL）l指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。l表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KVl总清除率CLs=CLr+CLh+CLotherlCLr肾清除率；CLh肝清除率。临床药理课件

l3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）lK表示单位时间内体内药物消除的速率。lK值具有可加性。lKs=Kr+Kh+Kotherlt1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。l二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2

α）和消除相t1/2(t1/2β)l一级消除：t1/2=0.693/Kl零级消除：t1/2=c0/2K0lK,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.临床药理课件l4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)lKa是反映药物吸收快慢地一个指标。l

F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。临床药理课件四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)l1．生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。l绝对生

物利用度以iv给药作对照l相对生物利用度以标准制剂作对照l2．生物等效性l评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。l可通过生物利用来评价生物等效性。l临床药理课件其它药代动力学参数计算一房室模型1.iv持续给药c=(1–e-kt)css=K0=cs

sKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV临床药理课件2.口服给药c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V临床药理课件

多剂量给药1.iv多剂量给药cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)达稳态时css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤

t≤τ临床药理课件平均稳态血药浓度css=X0VKτ负荷剂量L=X01–e-Kτ累积因子R=cssc1=11–e-Kτ临床药理课件2.口服多次给药cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]稳态时cs

s=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均稳态血药浓度css=FX0VKτ临床药理课件第4章药物处置及转化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)l一、体内药物二相代谢(twophase

smetabolism)l药物的生物转化分两个时期：l第一相第二相l药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物l酶酶（脂溶性）（水溶性）临床药理课件l一般情况下生物转化使药物降低生物活性l有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如l去氧苯比妥―――――苯

巴比妥l可待因―――――吗啡l心得安―――――4－羟心得安l无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物lCTX―――――－醛磷酰胺临床药理课件1.药物代谢第一相（氧化反应）phaseImetabolisml1.1微粒体中的药物代谢(CYPme

diatedbiotransformation)l氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448临床药理课件药物经P450酶系作用，转化为毒性代谢物，造成肝

损伤药物a.自由基、氧基、亲电子基p450自由基、氧基脂质过氧化膜破坏释放酶类溶媒体酶释放亲电子基共价结合肝受损和死亡临床药理课件lb.芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：l⑴起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗

体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。l⑵与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。l⑶与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。lC.与肝细胞的大分子结合临床药理课件l还原反应：氯霉素在肝内由

硝基还原酶还原。l水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。临床药理课件l1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)l在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇脱氢酶l单胺氧化酶l还原反应和酯解作用临床药理课件2.药物代谢

第二相（结合反应）(PhaseIImetabolism:conjugation)l2.1葡萄糖醛酸化反应l2.2甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应l甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸l谷氨酸与对氨基水杨酸l2.3乙酰化反应l2.4甲基化反应l去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用l下，甲基化

为甲肾上腺素。l2.5硫酸盐形成反应l双氢雌酮、雌酮临床药理课件二、肝脏对药物的清除(drugclearancefromtheliver)l肝脏对药物的萃取率（E）:lE=ll流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉

，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）lCLH=QL.ElCLH=QL.()CLint:肝内在清除率；lFu是血中游离药物的百分比。Ca－CvCaFu.CLintQL+Fu.CLint临床药理课件1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)l这类药物的萃取率E>0.7。lCLint>>QLl上面公式可简化为：lCLH=QL临床药理课件l萃取的药物主要是：l非结合型l红细胞中的药物l结合型的药物l此类药物，肝清除药物的能力取决于经如

肝脏的药物总量。l药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等临床药理课件l对高萃取率药物的影响：l血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；l血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。l当血浆蛋白结合率非结合型药物Vdl由于t1/2=0.7Vd/CLlVd上升使t1/2延长。临

床药理课件2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(apoor-extraction-ratiodrug)l肝脏对药物萃取率相当低，E<<0.3lQL>>CLintl上面公式简化为：lCLH=fu.CLintl血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰

松、苯妥英等l药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。临床药理课件l根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：l1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物l此类药物血浆蛋白结合率高，改

变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿l2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物l药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素临床药理课件肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系0.

51实际肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint高萃取率药物II:QL>CLint低萃取率药物临床药理课件三、首过效应(First-passmetabolism)l1．肝首过效应l药物－肠道吸收－肝

门静脉－肝血窦－肝静脉－体循环l首过效应取决于肝对药物的清除率。l取决于QL/CLint的比值。l当QL>CLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率lCLH=CLintl当QL<CLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实l际清除率。临床

药理课件l2.肠粘膜首过效应l药物吸收在进入门脉之前，已被部分消除。异丙肾上腺素、多巴胺、氯丙嗪l3.肺首过效应l支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺－O-甲基转移酶，吸入异丙肾上腺素时，药物在进入肺之前，被甲基化。临床药理课件四、环形过程(cycleprocess)l1.唾液分泌药物普鲁

卡因胺，茶碱l2.胃液分泌奎宁，哌替啶l3.肝肠循环l药物（po）iv,imll肠吸收肝体循环ll部分排出从胆汁中l临床药理课件首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；

K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间。临床药理课件五、药酶诱导(Enzymeinduction)l药酶诱导剂类诱导p-450细胞色素酶系l巴比妥

类p-450b(p450IIA)l多环类p-448(p450I)l甾体类p-450p临床药理课件药酶诱导效应的意义：l1．加速药物代谢，降低药效l巴比妥类苯巴比妥、华发令、双香豆素等l2．使某些药物转化为毒性产物la：芳

香烃羟化酶的诱导（AHH）l一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。lb:形成不稳定的环氧化物，增加毒性l苯巴比妥――增强氟烷、扑热息痛的肝毒性l3．疾病治疗l黄旦病人l新生儿高胆红素血症l氯霉素引起的灰婴综合症临床药理课件六、

药酶抑制(Enzymeinhibition)l对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。l2.非竞争抑制：如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，l它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。l

不提高本身的药物浓度。l临床药理课件第5章遗传药理学(Pharmacogentics)一、药物反应和代谢差异与遗传l1．种属和种族的差异l种属的差异：l种族差异：l2.遗传因素与环境因素l同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。临床药理课件二、遗传变

异的基本控制l从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传.l1.单基因遗传l由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。l单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可

分成纯合子和杂合子等不同的基因型。临床药理课件l显性遗传(dominantinheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。l隐性遗传(recessiveinheritance)：隐性基因（a）控制的遗传

性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。l临床药理课件l不完全显性遗传(incompletedominantinheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。lAaAalllAAaAAaaal显性遗传患者患者患者正常l隐性遗传正常正常正常患者

l不完全显性遗传正常轻患轻患重患l临床药理课件l单基因遗传的特点：l家族性强l在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼临床药理课件l单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传l⑴常染色体（autosomalheridity)la:显性遗传患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基

因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。lb:隐性遗传纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷l临床药理课件l⑵性染色体遗传（性联遗传,X-联,X

-linkedheridity）la:显性遗传女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如耐VD3的遗传缺陷。lb:隐性遗传由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲临床药理课

件l2.多基因遗传l由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。l多基因遗传特点：l⑴每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果；l⑵基因之间无显性和隐性之分；l⑶数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因

素的影响，故表现千差万别。l⑷人群分布呈正态分布虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.临床药理课件三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）l1．羟化反应的遗传变异l1.1异奎胍的4位羟化反应l正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢

物比值<8，而遗传性缺陷的慢反应者，比值>21。此缺陷者，欧洲人为9％，中国和日本人为1％。临床药理课件l1.2S－美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性l美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比

西方人高得多，所以更具要临床意义。临床药理课件l1．乙酰化反应得遗传变异l快乙酰化者l慢乙酰化者l2．琥珀胆碱水解作用得变异l3．乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性临床药理课件四、药物反应的遗传多样性l1．红细胞中葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的遗传缺陷llGGSHlNADP谷胱甘肽还原酶lG-6

-PGSSHlG6PDl6-PGNADPHHb.Fe3+磷酸戊糖通路高铁血红蛋白还原酶Hb.Fe2+ll临床药理课件lGSH:保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。llHb.Fe3+

:红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应l此缺陷为X-联不完全显性遗传。临床药理课件l2．恶性体温过高症l3．急性间断性卟啉沉积症l4．耐香豆素遗传缺陷l5.耐维生素D的遗传缺陷临床药理课件第9章受体药理学l1.受体学说l1.1占领学说l1.2速率学说l1.3

诱导契合l1.4异位变构l2.药效与受体l2.1药效与受体密度l2.2受体敏感性的调节l向上调节（增敏或超敏）l向下调节（耐受性）临床药理课件5受体密度与敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)设f＝0.5,D=KD

正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40％，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40％，药效增加400％；产生相同药

效药量仅需正常药量的1/5.临床药理课件二、激动剂1.KDD+RDRK1K2K1[D][R]=K2[DR]RT=[R]+[DR]R=[RT]–[DR]KD=[D][R][DR]=[D]([RT]–[DR])[DR]=–[D][D][RT][DR][DR][R

T]=[D][D]+KDEEmax=[DR][RT]=[D][D]+KDK2K1=KD=[D][R][DR]临床药理课件当E=12Emax则KD＝[D]2.pD2pD2=-lg([Dmax/2])pD2=-lgKD=[D]max/2亲和力常数K=K1K2=

1KD3.激动剂的量－效曲线[C]50100[KD]lg[C]50100药效临床药理课件三、拮抗剂1.竞争性拮抗剂的强度pA2设D为激动剂配基，A为拮抗剂配基[R]+[D][DR]KD[R]+[A][AR]KAKD=[R]

[D][DR]KA=[R][A][AR]RT=[R]+[DR]+[AR][DR][RT]=KA[D]KDKA+KD[A]+KA[D]=EEmax当[A]＝0时[DR][RT]＝[D]KD+[D]临床药理课件在无拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为[D]

0在拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为[D]A[D]0[D]0+KD=KA[D]AKDKA+KD[A]+KA[D]A两侧取倒数1＋KD[D]0=1+[A]KD[D]AKA+KD[D]AKD[D]0=KD[D]A([A]KA+1)[D]A[D]0=－1[A]KA以DR表示[D]A

[D]0剂量比，以[B]表示拮抗剂浓度，KB=KA1DR=1+BKBpA2=－lgKA=lg1KA临床药理课件2拮抗剂的pAx拮抗剂竞争性质的判断：[D]A[D]0=－1[A]KA以x表示[D]A[D]0x－1=[A]xKAlg(x-1)=lg[A]x－lgKA-lgKA=pA

2lg[A]x=－pAxlg(x-1)=pA2－pAx以x=10代入pA2－pA10=lg9=0.95凡竞争性抑制pA2－pA10之差在0.95左右。竞争性抑制，使曲线右移，Emax不变，KD增加。临床药理课件3非竞

争性拮抗剂特点：（1）与受体结合力强（2）解离速力为0（3）增加激动剂浓度不能置换拮抗剂EEmax=[D](1-Ri)[D]+KD非竞争性拮抗剂,使Emax下降，KD不变。4部分激动剂EEmax=α[DR][RT]0<α<1临床药理课件50100lg[C]Emaxlg[C]E

max竞争性抑制非竞争性抑制ABClgC部分激动剂药效A:激动剂B,C:不同浓度的部分拮抗剂临床药理课件第6章疾病对药物动力学的影响肾脏病临床药理课件一、肾脏疾病对药物体内过程的影响l1．药物的吸收一般无直接影响l2.药物在体内分布la:pH值改变lb:低蛋白血症白蛋白减少

，结合药物减少，游l离药物增加。lc:改变蛋白结合率ld:Vd一般无明显改变临床药理课件l3.药物的代谢肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。l4．药物的排泄肾病对药动学最大的

影响。l肾小球滤过率；l肾小管功能变化：主动和被动转运。临床药理课件二、肾衰时药物排泄的改变l1．药物经肾排泄的两个基本因素la：药物本身的性质脂溶性。lb:肾排泄功能－内源性肌酐清除率l肌酐清除率（Cr

eatineClearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。l内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。临床药理课件l2.内源性肌酐清除率得推算l下列公式可近似计算CLcr:l⑴粗略计算男性病人：Clcr＝100/Ccr-12l

女性病人：Clcr＝80/Ccr-12lCcr位肌酐浓度l⑵考虑体重和年龄l男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccrl女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)lW:体重；Y：年龄临床药理课件l3．肾功能低

下时，剂量调节因子得计算l⑴查表法l(2)计算法l剂量调节因子＝lF:原形药物排泄百分率lKf：相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率÷120ml/min1F(Kf-1)+1临床药理课件c=FX^0V^dK^t^正常肾功能者c

=FX0VdKt肾衰病人c=cFX0VdKtF^X^0V^dK^t^=如果F,Vd在肾衰时不变，则F=F^,Vd=V^dX0KtX^0K^t^=临床药理课件如t=t^X^=K^K.X0或X0^=t1/2t^1/2X0剂量调节因子

A=t^1/2t1/2或KK^肾衰病人的剂量X^0＝1AX0临床药理课件l4．剂量调节因子的应用l4.1肾功能低下时调节剂量的步骤l⑴先确定肾功能正常者的剂量l⑵查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排l泄得百分比l⑶估计

病人的相对肾功能l⑷求得肾功能低下时剂量调节因子(A)l⑸如剂量不变，可改变给药间隔。临床药理课件l4.2使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）l⑴在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征l⑵代谢物无活性，无毒性l⑶尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异l⑷尿毒症病人中，药物敏感度

无差异l⑸药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系临床药理课件l4.3肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节）l⑴原形药物经肾排泄≥50％l⑵CLcr≤50％正常值l⑶药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者临床药理课件l1．肾功能低下时，药物消除的

类型l药物总消除速率常数K有两部分：lK=Kr+KnrKr:肾消除；Knr:肾外消除lKr=αCLcrlK=αCLcr+Knrl药物在体内的消除分3种类型：lA类：Knr=0,α≠0l药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。lB类：Knr＞0,α=0l药物经肾

外消除，无肾消除。lC类：Knr＞0,α≠0l药物的消除有经肾和非肾两部分。临床药理课件ACBKnrCLcrml/minK药物消除的3种类型临床药理课件l如果以t1/2表示：lt1/2=0.693/k=0.693/(Knr+αCLcr)l当CLcr

下降，A及C类药物的t1/2延长。l如果以Ccr来表示：lCcr=K0/CLcr或CLcr=K0/CcrlK=αK0/cr+Knrlt1/2=0.693Ccr/(αK0+KnrCcr)l调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量：lX0^lL^=----------l1-e-k^T^临床药理课件肝脏

病l肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。l药物代谢及排泄l胆汁分泌l糖代谢l蛋白质合成l血液循环l凝血功能临床药理课件一、肝脏疾病影响药物代谢的因素l1．肝细胞的丧失l2．肝血流改变临床药理课件二、肝病时对药物的代谢l肝病对药物代谢影响的两种学说：l⑴有病肝细胞学说l使高、低清除率药物的药酶活性均

降低。l对低萃取率药物清除率影响明显；l对高萃取率药物影响较小。l⑵存在完整肝细胞学说l肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也l正常。l高萃取率药物萃取率下降。临床药理课件三、药物对肝脏的损害l损害

肝脏的药物有两类：l1．剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性l2．变态反应性肝病变临床药理课件心脏病l心衰时对药动学的影响:l1．吸收胃肠道粘膜水肿，胃肠血流量减少，药l物吸收减少。l2．分布Vd减少，可能与体内组织血流量减少有l关。Vd小的药物影响不大。l3．消除心输出量减少，肝肾消除减少。

l高萃取率药物影响较显著。l4.排泄肾排泄功能下降。临床药理课件第7章孕妇、哺乳期、小儿及老年人用药孕妇pregnancy临床药理课件一、妊娠母体的药动学特点l1.吸收由于孕激素的影响，胃肠活动减慢，减少药物的吸收率l2.分布血浆容积50％l总体液量Vd使某些药物浓度l心输出量30％l

血浆蛋白浓度非结合型药物临床药理课件l3．代谢药物代谢酶活性增加，可能l使孕激素增加，引起肝酶活性增加。l肝血流量不变或增加。l4．排泄肾血流量，CLcr增加50％。临床药理课件二、胎儿的药物体内过程l

1.胎盘的药物转运和代谢(Placentaltransfermetabolismofdrugs)l胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似，通过被动扩散、l易化扩散、l主动转运、l胞饮作用。临床药理课件l胎盘转运药物的程度和

速度主要取决于：l⑴药物的理化性质分子量大小、脂溶性、解离度l⑵蛋白结合率l⑶胎盘的血流量l⑷血液中的pH值l⑸胎盘中的药物代谢l⑹胎盘发育阶段妊娠后期，胎盘面积，厚度，药物易通过胎盘。临床药理课件1.胎儿的药动学特点(pharmacokineticsoffetus)l⑴吸收除

经胎盘转运入胎儿外，还有：la:羊水肠道循环lb:首过效应l⑵分布血脑屏障差，药物易进入神经中枢l血浆蛋白的，游离药物高l脂肪组织少，影响脂溶性药物分布。l⑶代谢肝功能发育不全，药物代谢慢，易积蓄。l⑷排泄代谢物水溶性大，不易

经胎盘进入母体，l在体内积蓄。l胎儿肾功能发育不全，排泄功能差，药物l及代谢物积蓄。临床药理课件l3.药物的致畸作用l⑴药物对卵的影响l⑵胚胎期药物致畸l一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。l15－25d中枢神经发育氨基糖甙类l20－40

d心脏发育锂盐l24－48d肢体发育反应停l60d大部分内脏分化已完成l90d分化已完成l＞90d药物很少致畸临床药理课件l⑶药物引起先天性畸形，与下列因素有关：la:是否属于致畸药物lb:能否达到胚胎

lc:接触时间ld：胚胎发育阶段l⑷药物致畸作用的表现la:器官或躯体畸形lb:躯体和智力的生长发育迟缓lc:死胎临床药理课件哺乳期(nursingmothers)l药物先乳汁转运取决于下列因素：l1．脂溶性及

非解离性，易进入乳汁l2．药物MW<300,易于进入乳汁l3．血浆和人乳的pHl4.蛋白结合率临床药理课件儿童用药(Drugtherapyinchildrenpatients)l儿童的药动学特点l1．吸收口服生物

利用度小，透皮吸收明显高于l成人。l2．分布新生儿体液多。l血浆蛋白结合率低：白蛋白含量低；l蛋白结合容量低l3．代谢l⑴药物代谢率低l⑵半衰期呈马鞍型缩短l⑶具有药酶的诱导l4．排泄新生儿的肾血流量和肾小球滤过率均较

l低，故药物排泄慢。临床药理课件l儿童期对药物效应的敏感性l新生儿对某些药物敏感性不同于成人.如：l对非去极化肌松剂新生儿敏感性高l对阿托品，去甲肾上腺素新生儿敏感性低临床药理课件老年用药（Drugtherapyintheelderlypatients

)l一、老年人药动学特点l1．吸收未见明显改变。但胃排空、胃肠蠕动减弱,l肠道血流及主动转运减少。l2．分布⑴细胞内液减少l⑵老人净体重减少，使大多药物的Vd减少。l3．代谢⑴肝血流量减少，高萃取率药物消除减少。l⑵肝酶活性降低la:药物代谢能力低lb:药酶

诱导能力减弱。l4．排泄肾消除率明显降低临床药理课件二、老年人药效学的改变l1．对中枢抑制药敏感性增加l2.对β肾上腺素受体反应性降低l3.心血管药物l4.抗生素l5.降血糖药，利尿药临床药理课件第8章药物的不良反应和相互作用(Adverseeffectsan

dinteractionofdrugs)l一、药物不良反应l1．不良反应包括：l副作用(sideeffect)l毒性作用(toxiceffect)l过敏反应(hypersusceptibility)l继发反应(secondaryeffect)l后遗效应(aftereffe

ct)l依赖性(dependence0l三致临床药理课件2.不良反应的类型：A型不良反应由于药物的药理作用增强所致,l大多不良反应属于此类。l特点：a:与药理作用有关，可预测lb：通常与剂量有关lc:发病率高，死亡率低ld:调整剂量可控制lB型不良反应与药物的药理作用无关的一种l

异常反应，主要与遗传作用和免疫l反应有关。l特点：a:与药理作用无关，难预测lb:与剂量无关lc:发病率低，死亡率高ld:表现与一般过敏疾病相似临床药理课件l3.影响药物不良反应的因素：l⑴病人因素l年龄：新生儿、儿童，老年人易发生l遗传缺

陷:药动学、药效学异常引起的l不良反应l特异性体质l⑵药物因素l药物剂量l继发反应l药物的相互作用l变态反应临床药理课件二、药物相互作用l药物相互作用：指联合用药时所产生的疗效变化。l药物相互作用的结果有两种可能：l⑴协同作用相加或增强l⑵拮抗作用生理、药理（受体）、生化（代谢）、化

学性l药物相互作用可分三类：l⑴药剂学相互作用体外：药物配伍l⑵药动学相互作用l⑶药效学相互作用体内临床药理课件一)、药动学相互作用l1．吸收过程中的相互作用l⑴胃肠pH改变l⑵胃肠运动l⑶结合临床药理课件l2

．分布过程中的相互作用(血浆蛋白结合的相互作用)l2.1药物与血浆蛋白结合l游离药物＋白蛋白白蛋白－药物复合物l白蛋白起到缓冲作用。l2.2血浆蛋白与药物结合容量l饱和和过饱和：设药物与白蛋白1:1结合，当药物与白蛋白上的结合位点完全结合，则血浆蛋白与药物结合达到饱和。此时的药物浓度为饱和药物浓度

，当药物浓度超过此值，为过饱和。临床药理课件l2.3人血清白蛋白与药物的结合位点l2.4影响HSA与药物结合的因素l⑴HAS与药物的亲和力l⑵白蛋白的浓度l⑶疾病因素临床药理课件l2.5白蛋白上药物被置换后的代偿作用l⑴Vd的影响lVd大的药物，被置换

下的药物大部分分布组织中，浓度提高不大。lVd小的药物，被置换下的药物保留在血浆中，药物浓度提高大。l⑵机体代偿功能la:药物重分布lb:药物消除过程增加lc:药物治疗系数临床药理课件l3．代谢过程中的相互作用l(1)药酶的诱导l(2)药酶的抑制l4.排泄

过程中的相互作用l(1)抑制肾小管的分泌l(2)改变尿液pH临床药理课件二)、药效学的相互作用l1.受体上的相互作用l2.影响药物转运机制l3.药效的协同作用l4.体液和电介质平衡的影响临床药理课件第10章血药浓度和临床药效关

系－药效的动力学(Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamics–kineticofpharmacodynamics临床药理课件一、药效与血药浓度l1．相关性l1.1线性相关l一般药效E对lgc的

关系呈‘S’型，在E20％－80％之间与lgc呈线性相关。lE=mlgc+eElgc20%80%临床药理课件l用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。llE=llEmax:最大效应lC50:50%效应时的药浓lC：某一血浓的测定值lS：

量效关系的斜率l当S=1,c>>c50.设E=1,即E=Emax,达最大药效。l当S=1,c50>>c.则E0.随c,E由01，药效与血药浓度呈线性相关。lEmax.csCs50+cs临床药理课件l1.2非线性相关－钟罩形l血药浓度

上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。l1.3药效与受体l（1）受体敏感性的调节：l向上调节（增敏或超敏）l向下调节（耐受性）临床药理课件l（2）受体密度与敏感性：lf=DR/Rt=D/(D+KD)lD=fKD/(1-f)l设f＝

0.5,D=KDl正常动物中受体占领率为90％，f=0.9/1=0.9.lD=0.9KD/(1-0.9)=9KDll在增敏动物中，Rt增加40％，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64

.lD=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDlRt增加40％，药效增加400％；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.l1.4血药浓度与毒性临床药理课件二、血药浓度－药效反应的三种动力学类型l1．血药浓度的量效关系－Hill方程的3种动力学lEmax.cslCs50+csl

lc以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1.lE=ns/(ns+1)l药效的变化取决于n及s的变化。l当n很大时，E=1,E=Emax.l当n很小时，E0.E=临床药理课件l血药浓度上升相，产生药效的三种动

力学模式：l⑴当S<2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模式（量反应）l⑵当S>6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）l⑶当S在3－5之间，为药效过渡式模式。ll血药浓度下降时3种药效动力学模式：l⑴S=2,药效与血药浓度平行下降。l⑵S<2,血药浓度下降与药效减弱呈逆时

针分离。l⑵S>2,血药浓度与药效呈顺时针分离。临床药理课件三、血药浓度消除与药效消退的动力学l药物及药效在体内消除的三种状态：l1．药物消除小于药效消失－顺时针分离l其原因：l（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。l（2）受体附近的药物

被迅速代谢而失活。l（3）药物转化为拮抗剂。l（4）受体向下调节，出现快速耐受性。l（5）S>>2临床药理课件l2．药物消除大于药效消失－逆时针分离l机制：l（1）平衡因素的滞后l（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。l（3）

药物与受体的不可逆结合。l（4）受体向上调节，产生增敏现象。l（5）体内产生活性代谢产物。l（6）药物的后作用。l（7）S<<2.临床药理课件l3.药物消除等于药效消失l原因：（1）药物与受体无特异的亲和

力。l（2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。l（3）药物未激活其它体内系统。l（4）受体数量无变化。l（5）S=2l（6）无药物后作l四、药物的后作用临床药理课件五、药动学－药效学关系的几种数学描述l1．从血药浓度推测药效E=ll2．物激活2个受体lEt=E1+E2llEt=+lEmax

.csCs50+csE1max.cs1Cs50,1+cs1E2max.cs2Cs50,2+cs2临床药理课件l3．KC与KE的关系lKC：体内药物总消除速率常数lKE：药效总消除速率常数。l多室模型中，KC为K1ol药效室

消除药物的总速率常数,KEOlK^EO为药效消除速率常数的测定值。l以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线。l若两条曲线为逆时针分离，则表示K^EO>KEOl两条曲线为顺时针分离，则表示K^EO<KEO临床药理课件lKEO与K1o的关系：lKEO＝K1

o，药效的下降与血药浓度下降一致。lKEO<K1o，药效的下降慢于血药浓度的下降。lKEO>K1o,药效的下降快于血药浓度的下降2023/3/25临床药理课件演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain