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抗菌药物的临床药理学•总论•不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用•药物治疗监测1临床药理抗菌药物的临床药理•目的要求了解药物代谢动力学的基本概念了解抗感染药物的体内过程特点了解抗感染药物TDM的适应证了解PK／

PD的临床意义2临床药理抗感染药物在特殊情况下的应用目的要求了解抗感染药物在老年人和新生儿患者中的应用原则了解抗感染药物在妊娠期和哺乳期患者中的应用原则了解在肝功能减退时抗感染药物的应用原则了解在肾功能减退时抗感染药物的应用原则3临床药理要求掌握内容•抗菌药物－病原菌－人体三者间的

相互作用•抗菌药物的ADME过程特点，尤其是分布和消除特点•抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的ADME过程特点•抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退患者中ADME过程特点•抗菌药物TDM指证4临床药理抗菌药物分类•β内酰胺类抗生素•氨

基糖苷类•大环内酯类•喹诺酮类•肽类抗生素•氯霉素类•林可霉素•四环素类抗生素硝基呋喃类•利福霉素类磺胺药及甲氧苄啶•其他抗生素5临床药理β内酰胺类抗生素头孢菌素类非典型类青霉素类窄谱青霉素抗葡萄球菌青霉素广谱氨基青霉素抗

铜绿假单胞菌青霉素第一～四代头孢菌素口服头孢菌素单环类碳青霉烯类Β内酰胺类+酶抑制剂6临床药理第一代头孢菌素第一代头孢噻吩头孢唑林头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄•主要作用于MRSA和除肠球菌外的需氧革兰阳性球菌

，包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各组链球菌。对部分大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾杆菌和奇异变形杆菌等亦有较强抗菌作用；对口腔厌氧菌具抗菌活性。•对青霉素酶稳定，但仍可为许多革兰阴性菌产生的β内酰胺酶所水解

；•血清半衰期多较短，大多为0.5～1.5小时；不易透过血脑屏障•某些注射用品种对肾脏有一定毒性。7临床药理第二代头孢菌素第二代头孢呋辛头孢替安头孢西丁头孢孟多头孢美唑头孢克洛头孢尼西头孢丙烯•对革兰阳性菌

的作用与第一代头孢菌素相仿或略差;•对革兰阴性菌的作用则强于第一代者，但较第三代差，对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌的抗菌活性仍弱。•除头孢孟多外第二代头孢菌素对多数β内酰胺酶稳定;•肾毒性较小8临床药理第三代头孢菌素第三代头孢噻肟头孢他啶头孢克

肟头孢唑肟头孢匹胺头孢特仑头孢地秦拉氧头孢头孢布烯头孢甲肟头孢泊肟头孢地尼头孢哌酮头孢他美•对革兰阴性杆菌具强大抗菌活性•对多数β内酰胺酶稳定，血清半衰期明显延长，基本无肾毒性9临床药理第四代头孢菌素头孢唑肟cefepime头孢匹罗Cefpirome头孢克定Cef

clidinCefozopranCefquinomeCefluprenamBO-1236CefoselisFK-518YM-40220•对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼

酸杆菌、莫根莫根菌、普鲁威登菌等可呈现敏感。对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素•对BushI组染色体介导的β内酰胺酶稳定性高于第三代头孢菌素，对细菌外膜通透性增加•血半衰期2h，体内很少代谢，在正常CSF中达给药量的5%-10%，主要自肾排出•可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属

等细菌感染用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中第四代10临床药理碳青霉烯类抗生素已在国内上市者•亚胺培南/西司他丁Imipenem/cilastatin,商品名：泰能Tienam•帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron,商品名：克倍宁Carbenin•美罗培南Me

ropenem,商品名：美平Mepem11临床药理氟喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星依诺沙星环丙沙星氧氟沙星左氟沙星培氟沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星妥舒沙星超威沙星克林沙星加替沙星吉米沙星曲伐沙星莫西沙星12临床药理大环内酯类抗生素

红霉素交沙霉素麦迪霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素阿齐霉素克拉霉素罗红霉素乙酰麦迪霉素地红霉素罗他霉素氟红霉素13临床药理抗菌药物、病原微生物及人体间相互关系抗菌药物人体病原微生物14临床药理•时间依赖性•浓度依赖性•抗菌药物联合应用原则抗菌药物对细

菌的作用药物细菌作用机理•干扰细菌细胞壁合成•损伤细菌细胞膜•影响细菌细胞的蛋白质合成•影响核酸的代谢•其他：抑制细菌叶酸代谢抗菌作用强度•抑菌剂•杀菌剂•最低抑菌浓度（MIC)•最低杀菌浓度(MBC)抗菌作用广度•窄谱

抗菌药物•广谱抗菌药物15临床药理耐药机理•灭活酶或钝化酶的产生•抗生素的渗透障碍•靶位改变•其他：增加对抗菌药物拮抗物的产量•耐药性的变迁，病原菌的变迁•耐药性的防治合理应用抗菌药物严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染加强药政管理新

抗菌药的寻找和研制20世纪80年代末以来需氧G+c所致感染呈增长趋势；需氧G-b所致感染比例降低细菌对药物的作用药物细菌16临床药理•感染－红、肿、热、痛、功能障碍,不同的病原菌导致的感染表现各异•不同的病原菌引起感染的途径各异•根据感

染的表现及部位，推断病原菌种类病原微生物的致病作用机体细菌17临床药理机体对病原微生物的防御功能免疫功能状态•皮肤粘膜的完整性受损：创伤、烧伤等•吞噬作用受损：中性粒细胞减少，常见于再障、血液恶性肿瘤以及肿瘤

化疗后；功能不良，系统性红斑狼疮、糖尿病、肝硬化等•细胞免疫缺陷：多为继发性，如淋巴瘤、接受放疗或化疗者等•体液免疫缺陷细菌机体18临床药理药物人体对免疫系统的影响•增强机体防御系统对细菌的吞噬和杀菌（如头孢克洛、头孢他美、头孢地秦等）•某些抗菌药物对免疫系统疾病具免疫调节作用（如米诺

环素可显著改善类风湿的疼痛和肿胀）引起不良反应药物对机体的影响19临床药理人体对药物的作用药物机体吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害20临床药理药物在人体内吸收、分布、代谢、消除过程（ADME

）以数学方程式加以描述•制订不同生理、病理状态下给药方案•提高疗效、减少不良反应•评价新抗菌药物，筛选优良品种和制剂临床药物动力学21临床药理I期临床试验新药临床评价药动学参数感染病种病原菌制订合理的

给药方案血管外生物利用度测定筛选新药的品种或制剂药动学在抗菌药物应用中的意义22临床药理组织储备游离结合血液游离结合肝药物代谢肾药物原形、代谢物作用部位游离结合受体药物口服肌注静注药物的体内过程23临床药理不同剂量及途径剂量给药后药-时曲线012345

67891002345678910TimeAfterDrugAdministration－HoursdrugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationP

eakofSerumConcentrationMIC中毒浓度24临床药理治疗药物监测定义和原理定义•通过测定患者治疗用药的血浓度或其他体液浓度，以药物动力学原理和计算方法拟订个体化给药方案→药物治疗安全有效原理•药物疗效—受体部位浓度密切有关•受体部位浓度—血浓度呈平行关系•测定血药浓度

—间接衡量药物在受体部位浓度25临床药理个体化给药提高疗效，降低不良反应➢氨基糖苷类治疗革兰阴性杆菌败血症68例72h达治疗浓度者生存率84％，未达者23％➢庆大霉素治疗1065例革兰阴性杆菌感染个体化给药常规给药肾毒性0.7%＞10％耳毒性03％（症状）26临床药理抗菌药物治疗药物监测适应

证•治疗指数低、毒性大的药物，如氨基糖苷类、万古霉素等•某些具非线性动力学特征的药物•有肾肝肾心或消化道等疾患者•药物毒性反应可能发生或已有毒性反应先兆时•药物常用剂量对患者无治疗效应•长程治疗时易发生毒性反应的药物•联合用药发生相互作用•确立患者是否按医嘱服药•提供治疗上的医学法律

依据27临床药理抗菌药物治疗药物监测方法•放射免疫法•酶免疫法•荧光免疫法•高效液相色谱•微生物测定法28临床药理中央室周边室一房室K12K21K10Kel二房室药物房室模型简图29临床药理药时曲线下面积（AUC）消除半减期（t1/2K

el,t1/2β）分布半减期（t1/2α）吸收半减期（t1/2Ka）表观分布容积（Vd）清除率（CLtotal,CLrenal）主要药动学参数30临床药理口服1～2h肌注0.5～1h速度（Tmax）吸收给

药量80～90％20～50％甚少或不吸收吸收过程31临床药理吸收给药量80～90％以上氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星吸收过程3

2临床药理吸收给药量30～60％以上氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星吸收过程33临床药理吸收甚少或不吸收头孢类（大多品种）氨基糖苷类多粘菌素类两性霉素B吸收过程34临床药理•中、轻度感染细菌敏感且易吸收药物•危重感染静滴或静注•吸收差，生物利用度低肺部感

染上尿路感染如林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星选用口服抗菌药物时注意事项35临床药理肝、肾、肺等血供丰富组织脑、骨、前列腺脑脊液、痰液等药物浓度高药物浓度低分布特点36临床药理骨克林霉素林可霉素磷霉素氟喹诺酮类血浓度的0.3～2倍分布特点3

7临床药理分布特点前列腺氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类38临床药理浆膜腔和关节腔大多药物可分布至各体腔及关节腔，局部药物浓度可达血药浓度的50～100％分布特点39临床药理分布特点脑脊液脑膜炎症(+)(－)csf＞MIC氯霉素、S

D、SMZ、TMP吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇甲硝唑美洛西林、拉氧头孢无环鸟嘌呤、阿糖腺苷氟康唑40临床药理分布特点脑脊液脑膜炎症(+)csf＞MIC青霉素G、羧苄西林（绿脓除外）头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢西丁、氨曲南、四环素、磷霉素环丙沙星、培氟沙星阿

米卡星万古霉素41临床药理分布特点脑脊液脑膜炎症(+)csf＜MIC链霉素庆大霉素妥布霉素红霉素酮康唑（＞800mg/日）苯唑西林42临床药理分布特点脑脊液脑膜炎症(+)CSF(-)苄星青霉素两性霉素B林可霉素多

粘菌素B克林霉素酮康唑（400mg/日）其脂质体可进入脑脊液，为同期血浓度的50%～60%，脑膜炎症时可达80%43临床药理胆汁胆汁/血清比值青霉素G0.5氨苄西林1～2羧苄西林0.5～0.8哌拉西林10～15苯唑西林0.2～0.4双氯西林0.05～0.08美洛西林10头孢

唑林0.7头孢噻吩0.4～0.8拉氧头孢1～2头孢氨苄0.16头孢羟氨苄1头孢孟多3～4头孢呋辛0.4头孢噻肟0.1～0.5头孢他啶0.3头孢唑肟0.1～0.3头孢曲松10头孢哌酮8～12拉氧头孢1～2亚胺培南0.04氨曲南0.6分

布特点44临床药理胆汁胆汁/血清比值庆大霉素0.3～0.6妥布霉素0.1～0.2阿米卡星0.3链霉素0.4～3.0卡那霉素1四环素5～10多西环素10～20红霉素8～25克林霉素2.5～3氯霉素0.2氨曲南0.6酮康唑低甲硝唑1利福平100TMP1～2SMZ0.4～0.7万古霉素

0.5环丙沙星2.0分布特点45临床药理分布特点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞50～100％四环素类氯霉素磺胺呋喃妥因羧苄西林氟喹诺酮类46临床药理分布特点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞30～50％庆大霉素链霉

素卡那霉素两性霉素B青霉素G氨苄西林头孢哌酮克林霉素47临床药理血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值＞10～30％妥布霉素阿米卡星苯唑西林头孢唑林头孢曲松红霉素（碱）＜10头孢噻吩头孢拉定分布特点48临床药理•氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无抗

菌活性•异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，活性下降•利福平：肝内乙酰化，活性下降•头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性原形，代谢物自肾或肝胆系统排出体外代谢49临床药理•肾排泄：大部分药物•肝胆系排泄：部分肝肠循环•粪中排

出：口服吸收差者•其他：唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁等排泄50临床药理肾排泄•青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等•大环内酯类、林可霉素、利福平等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度•磺胺类

、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等尿中达较高浓度•单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH影响抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主要经肾排泄者）排泄51临床药理•常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、C

SF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药•应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM•局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药•可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药

物避免妊娠期应用•尿感时选用药物，按病情选用注意事项52临床药理特殊生理状态下的抗菌药物应用药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害53临床药理•组织器官萎

缩，生理机能减退•易患细菌性感染，常较严重•不良反应发生率高于年轻人•抗菌药物给药方案不同于一般治疗量抗菌药物在老年人中应用54临床药理老年人的药动学特点对吸收的影响⚫胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH药物离

子化、溶解度发生改变，胃酸氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收⚫胃肠血流量粘膜表面具功能细胞数口服药物吸收⚫肌肉萎缩，体力活动局部血流量肌注药物吸收55临床药理老年组和年轻组口服红霉素500mg后的平均药时曲线0510152025300.0030

.010.030.10.31310时间（h）老年组年轻组t1/2Ke(h)AUC(h.mg/L)UER(%2.7816.344.132.129.533.96>0.05<0.05>0.05老年组年轻组P56临床药理对分布的影响⚫体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量↓，肌肉组织减少，脂肪↑

，使水溶性药物Vd↓,脂溶性药物Vd↑⚫心输出量以每年1％递减，局部血流量↓→分布↓⚫血浆蛋白逐渐减少，药物游离浓度↑,易分布至组织体液中老年人的药动学特点57临床药理对代谢的影响⚫老年人肝组织逐渐缩小，药物

肝内代谢、清除减少，65岁较25岁者减少40～45％⚫肝微粒体酶活性↓⚫老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多⚫个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研究老年人的药动学特点58临床药理对排泄的影响•经肾排泄者多：氨基糖苷类、β－内

酰胺类等•正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20～50岁间每年降低0.4ml/min，＞50岁↓1.0ml/min，90岁较20岁↓50以上•GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能•肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生成↓•Cr测定可为假象，应测Ccr•老年人自肝胆系统排泄

功能↓老年人的药动学特点59临床药理老年人对抗菌药物总清除率的影响总清除率降低者无明显影响者氨苄西林阿洛西林头孢噻吩头孢唑林头孢呋辛头孢噻肟头孢甲肟头孢他啶拉氧头孢庆大霉素妥布霉素阿米卡星万古霉素甲硝

唑氨曲南异烟肼利福平注：头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有60临床药理临床表现常见感染常见病原菌肺、支气管感染、尿感、胆系感染、败血症、心内膜炎前列腺炎、伪膜性肠炎、术后各种感染大肠杆菌、肺炎杆菌流感杆菌、产气杆菌变形杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌，其次葡萄球菌、肠球菌肺炎

球菌、草绿色链球菌等；真菌、厌氧菌不典型，且可为原发病表现掩盖，早期诊断困难，致易贻误诊治老年人感染特点61临床药理⚫尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案：氨基糖苷类、万古霉素：TMD⚫毒性低的β－内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出，肾清

除老年患者减少，需根据Ccr减量，。头孢唑林t1/2＞64y189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上，70岁以上可减半量⚫宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂老年人抗菌药物应用原则62临床药理

抗菌药物在孕妇中的应用药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害63临床药理•孕妇感染机会增多有报道62.5%孕妇使用各种药物，平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一•妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理

学特点用药抗菌药物在妊娠期患者中的应用64临床药理吸收•胃排出速率减慢，口服药吸收减少，Cmax延迟到达并↓，生物利用度改变不大分布•血浆容量增大，常用剂量下，血药浓度较正常人为低妊娠期药动学改变65临床药理代谢•肝脏负荷↑，易致肝损害。如静滴四环素＞2g/日时，严重肝脂肪变致死；无味红霉素

（酯化物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上血清转氨酶↑者10％±，亚临床型肝毒性10～15％）妊娠期药动学改变66临床药理消除•血流增速，肾血流量、肾小球滤过率、肌酐清除率均↑主要通过肾排出药物清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血症、肾病变者t1/2Ke↑,使药物在

体内积聚。妊娠期药动学改变67临床药理TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺后期避免用磺胺药氯霉素四环素类红酯化物（氨基糖苷类）喹诺酮类万古霉素（异烟肼）磺胺＋TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷早期避免用全期避免用权衡利弊慎用全过程可用青霉素类头孢菌

素类其他β内酰胺类大环内酯类（除酯化物外）林可霉素磷霉素氨基糖苷类异烟肼氟胞嘧啶酮康唑妊娠期抗菌药物的选用68临床药理抗菌药物在新生儿中的应用药物人体吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害69临床

药理•新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过程，影响抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等•随日龄的增长变化迅速•需按日龄变化调整给药方案抗菌药物在新生儿的应用70临床药理⚫酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢发生改变,如氯霉素→肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄

糖醛酸结合而灭活；葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏→溶血（磺胺、呋喃）⚫细胞外液容积较成人为大：占体重35％±，排泄缓慢，半减期增长早产儿容积＜成熟儿Cmax不同新生儿期生理和药理特点71临床药理•血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血

浆蛋白结合位置，游离胆红素↑→沉积至某些组织•肾功能发育不全主要肾排出抗菌药物减少，易致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高CNS，反应）新生儿期生理和药理特点72临床药理•其他网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌

能力差，易感染。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注。哺乳对乳儿的影响氟喹诺酮类对骨发育的影响新生儿期生理和药理特点73临床药理⚫药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积大，血浓度相对低）

，给药间期较成人及年长儿长（肾排出↓，t1/2↑）上述情况主要适用于青霉素类，头孢菌素类等β内酰胺类等毒性低者⚫避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类.确有指征应用氨基糖苷类时,在

血药浓度监测下应用.抗菌药物在新生儿应用时需注意74临床药理•新生儿不宜用喹诺酮类•不宜肌注给药•体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法抗菌药物在新生儿应用时需注意75临床药理抗菌药物在乳妇中的应用药物人体吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功

能减退肝功能损害76临床药理哺乳期抗菌药物的应用乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于：•药物分泌至乳汁中量的多少•乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含量＜1％给药量77临床药理磺胺甲氧苄啶异烟肼甲硝唑红霉素克林霉

素氯霉素四环素阿米卡星庆大霉素卡那霉素链霉素妥布霉素氨苄西林羧苄西林乳汁药物浓度≥母体血清药物浓度25%～50%者抗菌药物在乳汁中的浓度78临床药理乳汁药物浓度＜母体血清药物浓度25％者阿洛西林氨曲南头

孢唑林头孢甲肟头孢哌酮头孢噻肟头孢西丁头孢曲松头孢呋辛萘啶酸呋喃妥因美洛西林苯唑西林青霉素抗菌药物在乳汁中的浓度79临床药理肾功能减退时抗感染药物的应用药物人体吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）肾功能

损害肝功能损害孕妇新生儿乳妇老年人不同生理状态80临床药理肾功能减退时抗菌药物的药动学•对清除过程影响最大•分布过程相应变化•吸收过程在严重肾功能减退者受影响81临床药理对吸收的影响•肾功能衰竭时一般情况差•吸收速率及吸收程度均可降低•肾功能衰竭伴严重感染

时宜静脉给药肾功能减退时抗菌药物的药动学82临床药理对分布的影响•水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑•小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药物游离部分↑,Vd↑致血药浓度较正常肾功能者略低肾功能减退时抗菌药物的药动学83临床药理对代谢的影响•肾功能减退时经肾排出代谢物减

少•大多代谢物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反应发生机会增多•多数药物的代谢过程在肾功能↓时的影响尚不清肾功能减退时抗菌药物的药动学84临床药理对消除的影响总清除率常数Ke=Kr+Knr•Kr远＞Knr者，Kr↓时Ke↓明显•Knr＞远Kr者，Kr↓时

Ke↓不明显•Ke↓t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，t1/2Ke↑明显，毒性反应增加肾功能减退时抗菌药物的药动学85临床药理⚫肾功能损害程度⚫抗菌

药物对肾毒性的大小⚫药物体内过程，即药动学特点⚫抗菌药物经血透或腹透的清除情况⚫血药浓度监测结果肾功能减退时剂量调整根据86临床药理维持原量或略减量主要由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄剂量适当调整者药物无肾毒性或轻度肾毒性，但主要排泄途径

为肾脏，肾功能↓在体内明显积聚，t1/2Ke延长明显，根据肾功↓程度减量剂量必须减少者明显肾毒性，主要经肾排泄不宜应用者肾功↓者应用可发生其他系统严重毒性反应肾功能减退时抗菌药物的应用原则87临床药理正常量或略减者红霉素利福

平多西环素克林霉素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟氯霉素两性霉素B异烟肼乙胺丁醇甲硝唑环丙沙星酮康唑肾功能减退时抗菌药物的应用88临床药理剂量适当减少者青霉素G羧苄西林阿洛西林头孢唑林头孢噻吩头孢氨苄

头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢呋辛头孢他啶头孢唑肟拉氧头孢氨曲南亚胺培南SMZ-TMP阿昔洛韦肾功能减退时抗菌药物的应用89临床药理剂量需显著减者庆大霉素妥布霉素阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素多粘菌素氟胞嘧啶不宜应用者四环素类呋喃妥因萘啶酸头孢噻啶肾功能减退时抗菌药物的应用90

临床药理根据肾功能损害程度调整•内生肌酐清除率最具参考价值，与肾小球滤过率呈平行关系•血肌酐值有一定的参考价值176.8μmol/L，肾小球滤过率为正常50％肾损早期：Cr正常，肾小球滤过率为正常50％～75％肾损后期：滤过率低于正常25％时

，其略降低，可是Ccr仍呈比例下降肾功能减退时给药方案的调整91临床药理主要用于氨基糖苷类抗生素；剂量按表推算缺少Ccr时，可按下式计算（可靠性差于直接Ccr者）Ccr(男)(ml/min)=140-年龄血肌酐值(mg/dl)x体重(kg)72Ccr(女)ml/min=C

cr(男)x0.85根据内生肌酐清除率调整剂量92临床药理对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等为理想调整给药方案的方法•可按峰－谷浓度法调整，简便易行，仅作粗略估计•按药动学方法计算给药剂量及间隔，较为准确，但较

复杂根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案93临床药理预期高低低高高低预期预期预期高高低低预期预期高低不变减少或不变增加增加或不变减少减少增加不变或增加不变或减少不变增加增加减少减少不变不变增加减少测定血药浓度与期望达到比较建议调整方案峰浓度谷

浓度剂量(每次)间期按峰－谷浓度调整给药方案94临床药理抗感染药物在肝功能减退时的应用药物人体吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）肾功能减退肝功能减退孕妇新生儿乳妇老年人不同生理状态95临床药理⚫肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多

药物包括抗菌药物经由肝脏生物转化、解毒和清除。肝功能损害时药物的体内过程受到不同程度的影响。⚫肝小叶累及代谢影响明显⚫门脉区累及影响不明显（胆汁性肝硬化）⚫药物对肝酶的影响：肝功受损时，对酶诱导减少，血浓度较正常人为高肝损害部位不同对代谢程度不同96临床药理•肝自身清除能力↓如急肝，肝

实质损害时•肝硬化门脉高压→侧枝循环，药物经肝代谢、解毒↓•肝病时药物与蛋白质亲和力↓,蛋白合成↓,药物流离者↑•大量腹水时细胞外液↑，药物Vd↑•门脉高压胃肠道粘膜瘀血、水肿伴慢性炎症增厚，服吸收药物量↓肝功能严重失代偿时始产生药动学改

变97临床药理•肝病者仍可慎用，必要时减量：药物主要由肝脏清除肝功↓时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物，如红霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等•肝病时宜避免应用：主要经肝或相当量经肝清除或代谢肝功↓时清除或代谢物形成减少，可致毒性反应者，如氯

霉素、利福平、红霉素酯、氨苄酯、异烟肼、两性B、四环素、磺胺、酮康唑、咪康唑肝病时抗菌药物应用原则98临床药理⚫严重肝病时减量应用：药物经肝、肾两途径清除，肝功↓时血浓度↑，同时有肾病时血药浓度↑明显，脲基青霉素（美洛西林,阿洛西林、哌拉西林等）；头孢类：头孢哌酮、头孢曲松、头孢

噻肟、头孢噻吩等⚫肝功减退时不需调整剂量：药物主要由肾排泄氨基糖苷类、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类肝病时抗菌药物应用原则99临床药理肝功能试验不能作为调整给药方案的依据参考：•肝功能↓时对药物动力学的影响•肝病时应用该类药物发生毒

性反应的可能性肝病时抗菌药物应用原则100临床药理➢当时分离菌的敏感性➢吸收、分布、代谢、排泄➢安全性（不良反应、药物过敏史、发生继发感染的可能性等）➢药物的费用➢药物的供应抗菌药物选用的一般根据101临床药理－采用NCCLS公布的药敏结果•高度敏感：

药物常用量治疗有效；平均血药浓度超过对细菌MIC的5倍以上•中度敏感：高剂量时有效；或细菌处于体内药物浓缩部位或体液（如尿、胆汁、肠腔等）中时才有效；平均血药浓度一般相当于或略高于对细菌的MIC。对于毒性较小的药物，

可适当加大剂量认可望获得临床疗效。•耐药：药敏高于药物在血或体液内可能达到的浓度；细菌能产生灭活酶时。药敏结果判断标准102临床药理Pleaseneverforget!抗菌药物机体病原微生物103临床药理不要忘记掌握内容！•抗菌药物－病原菌－人体三者间的相互作用•抗菌药物的ADM

E过程特点，尤其是分布和消除特点•抗菌药物在不同生理状态人群中，尤其是老年人中的ADME过程特点•抗菌药物在不同病理状态人群中，尤其是肾功能减退患者中ADME过程特点•抗菌药物TDM指证104临床药理谢谢!Thankyouforyourattent

ion105临床药理抗菌药物药效学特性抗菌药物药效学特性参数内酰胺类时间依懒性T>MIC林可霉素类时间依懒性T>MIC红霉素/克拉霉素时间依懒性T>MIC磺胺药时间依懒性T>MIC恶唑烷酮类时间依懒性T>MIC氟喹诺酮类

浓度依懒性AUC24/MIC,Cmax/MIC氨基糖苷类浓度依懒性AUC24/MIC,Cmax/MIC甲硝唑浓度依懒性AUC24/MIC,Cmax/MIC阿奇霉素时间依懒性AUC24/MIC链阳性霉素时间依懒性A

UC24/MIC四环素时间依懒性AUC24/MIC万古霉素时间依懒性AUC24/MIC106临床药理抗菌药物分类（根据对细菌作用的强度和速度）•第一类繁殖期杀菌剂：ß内酰胺类•第二类静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类（对繁殖期细菌亦有杀菌作用）•第三类快效

抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯类等•第四类慢效抑菌剂：磺胺药、环丝氨酸等107临床药理联合用药后产生的结果•第一类+第二类→协同作用•第一类+第三类→拮抗作用•第二类+第三类→累加或协同•第四类+第三类→累加作用108临床药理协同和累加作用机制•两者作用机制相同，但作用于不

同环节：磺胺药+TMP•两者作用机制不同：ß内酰胺类+氨基糖苷类•联合应用酶抑制剂•抑制不同菌群109临床药理人口发展动向•截至２００３年年底，上海户籍６０岁以上老年人口达到２５４万，约占总人口的１９％•同时，在２００５年左右，上海１５岁至５９岁的劳动适龄人口会出现

负增长。110临床药理