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第五章消化系统药物优选第五章消化系统药物2第一节抗溃疡药AntiulcerAgents各期胃溃疡的形态特征皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损pH2pH7HCO-3H+粘液粘液—碳酸氢盐屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶各类抗胃溃疡药物

•一．抗酸药各类抗胃溃疡药物•二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用

部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵ss各类抗胃溃疡药物•三．粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝各类抗胃溃疡药物•四．抗微生物药物•长期以来，医学界认为•胃内几乎是无菌的•1982年发现幽门寄生的螺杆菌•

找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因•根除该菌可治疗消化性溃疡如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位1982年发现幽门寄生的螺杆菌质子泵抑制剂的

作用特点1988年的诺贝尔生理医学奖AntiulcerAgents治疗肝炎的药物的研究较为落后在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine与芳环（吲哚）共平面的羰基涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节体内试验对抗组胺或

五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤电镜下杆状幽门螺杆菌抗微生物药物2005诺奖马歇尔和沃伦一、H2受

体拮抗剂H2ReceptorAntagonist一，西咪替丁Cimetidine•甲氰咪呱•泰胃美•TagamentNNHSNNNNHH1，发现•组胺的作用–在20世纪40年代，发现–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NNNH2HNNHSNNNN

HH促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量第四节肝胆疾病辅助治疗药物AntiulcerAgents吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分

。研究中药五味子的基础上得到无锥体外系的副作用，毒副作用极小6，质子泵抑制剂的缺陷治疗癌症病人的恶心呕吐症状中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂与雌激素受体有亲和作用对胃及十二指肠溃疡疗效高妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来

减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物对胃及十二指肠溃疡疗效高生物利用度为静脉注射量的70%抗组胺药物•有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现在把这批抗

组胺药叫作H1受体拮抗剂)•但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用ONHCl.苯海拉明H1和H2受体•人们猜想•存在组胺受体的两个亚型•H2受体•可能在胃壁细胞存在•与胃酸分泌有关NNNH2H组胺的结构改造•从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不

变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+组胺激活受体NHNNH3+NHNNH3+受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂•四年研究200多个组胺衍生物•发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用•证实了设

想第一个H2受体拮抗剂•侧链增长为四碳原子•链端换为碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效NNHNNSHH动态构效分析方法+NNHRHNNR[1,4]isomer[1,5]isomerHNNHRCationH+H++研究方向

•假设•如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强•[1，4]互变异构体为组胺的优势质点•明确研究方向•通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量NNHRNHNNHNHS较西咪替丁强58倍1982年发现幽门寄生的螺杆菌但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用

保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤6，质子泵抑制剂的缺陷无抗雄性激素的副作用1988年的诺贝尔生理医学奖辅助癌症病人的药物治疗治疗癌症病人的恶心呕吐症状研究中药五味子的基础上得到Ondansetron可有效地对抗该过程选择性激动剂和拮抗剂的不同治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发体内试验对抗组胺

或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发1982年发现幽门寄生的螺杆菌西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢

乳等副作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等强效5HT3受体拮抗剂HNNHSNNSH得到甲硫咪脲•侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链•环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加

NNHR甲硫咪脲证实了设想•生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势•体外试验拮抗活性比Burimamide强89倍•体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍•活性和安全性都达到临床试验的要

求HNNHSNNSH甲硫咪脲被枪毙•在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症•试验被迫终止HNNHSNNSH得到西咪替丁•用电子等排体胍的取代物替换硫脲基•在胍的亚氨基氮上引入氰基–减少碱性•西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求NNHSNNN

NHHHNNHSNNSH西咪替丁上市•第一个H2受体拮抗剂药物•1976年在英国率先上市NNHSNNNNHH西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978西咪替丁Cime

tidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁在治疗上的成功•改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。•胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。

胃溃疡的手术治疗西咪替丁在商业上的成功•上市时20美元100粒。•药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。1988年的诺贝尔生理医学奖2，理化性质•碱性•水解性NNHSNNNNHH水解产物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍胍3，体内代谢•口服吸收良好•生物利用

度为静脉注射量的70%•药物的大部分以原形随尿排出•12小时排除4050%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH4，临床作用•治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发•对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效•中断用药后复发率高，需维持治疗•

可用于增强免疫功能副作用•与雌激素受体有亲和作用–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用–停药后可消失二，雷尼替丁Ranitidine•第二个上市的H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH作用•

用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等•较西咪替丁强58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高•速效和长效ONSNHNO2NH雷尼替丁的副作用•较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用•与其它药物的相互作用也较小ONSNHNO2NH三，其它H

2受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁NizatidineH2受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H

2NNOSHNNHNOO五元杂环脒脲基团罗沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor预防和治疗手术后的恶心和呕吐质子泵抑制剂的作用特点体外试验拮抗活性比Burimamide强89倍至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进

肝细胞再生但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用质子泵抑制剂的作用特点预防和治疗手术后的恶心和呕吐尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论强效5HT3受体拮抗剂一，呕吐及止吐药的分类与芳环（吲哚）共平面的羰基与其它药物的相互作用也较小在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中

，排名25位，销售额为10.研究中药五味子的基础上得到如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等质子泵抑制剂的作用特点在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine1976年在英国率先上市改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基Ondansetron

可有效地对抗该过程质子泵抑制剂的作用特点•1、作用面广•2、作用最强•3、作用专一，选择性高，副作用较小一，奥美拉唑NONHNOSO1，奥美拉唑的发现•早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中HNONNNH2SNSNHNNSNHNO利多卡因替莫拉唑2，奥美拉唑的理化性质•弱

酸弱碱性•水溶液中不稳定•对强酸不稳定–应低温避光保存NONHNOSO弱酸性弱碱性3，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)OmeprazolSpiroderivateSulfenicacidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O+H2ONNNSOONHN

ONSOSEnzymSulfenamide(Isomerengemisch)作用机制NHNONSOSEnzym药物与质子泵以共价键结合4，临床作用•治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等•较西咪替丁强58倍•对胃及十二指肠溃疡疗效高•速效和

长效•对卓、艾二氏综合症患者有效特点•比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少•自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位NONHNOSO5，其它质子泵抑制剂•吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。NHNSNOFFFO兰索拉唑泮妥拉唑N

HNSNOOOFFNHNSNOOO雷贝拉唑亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性SOR1R26，质子泵抑制剂的缺陷•不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制•导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌•希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价件

键的结合研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F第二节止吐药Antiemtic拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用用电子等排体胍的取代物替换硫脲基二，雷尼

替丁Ranitidine生物利用度为静脉注射量的70%AntiulcerAgents强效5HT3受体拮抗剂6，质子泵抑制剂的缺陷在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine以5HT，和Metoclopramine为先导改变氨基侧链，或同时改变

苯环上的取代基大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5HT3受体拮抗剂的作用第四节肝胆疾病辅助治疗药物对小肠和结肠平滑肌无明显作用1982年发现幽门寄生的螺杆菌但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用治疗癌症病人的恶心呕吐症状On

dansetron可有效地对抗该过程研究中药五味子的基础上得到存在组胺受体的两个亚型优选第五章消化系统药物一，呕吐及止吐药的分类•人体的本能–将食入胃内的有害物质排除，保护人体•频繁、剧烈的呕吐–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍–发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐反

射环多种神经递质影响止吐药组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂二，昂丹司琼NNNOH*•咔唑环上的3位碳具有手性•（R）体的活性较大•使用外消旋体•现光学活性的（R）体正在作为新药申报1，发现•在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表

。•九十年代初上市。•具有高强度，高选择性的5HT3受体拮抗剂。早年的研究•七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐•Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂•镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关•揭示了抗癌药物的致呕机制和5

HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制NHNOH2NClO5HT3受体•5羟基色胺（5HT）具有多种生理功能•神经递质•自身活性物质•3个亚型•选择性激动剂和拮抗剂的不同•受体配基亲和力•受体的化学结构•细胞内转导机制NHNH2HO先导化合物•以5HT，和Metoclopramin

e为先导•吲哚环结构•苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineNClH2

NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN咔

唑酮的母核•吲哚并环己酮•选择咔唑酮曼尼希碱为先导–六十年代末发表–抗精神病作用的研究的初步工作–成熟的合成方法咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱NNNOH2，药理作用及应用•强效5HT3受体拮抗剂•止吐剂量为Meto

clopramine有效剂量的1%•高选择性•对5HT1、5HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用•无锥体外系的副作用，毒副作用极小中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂存在组胺受体的两个亚型

上市时20美元100粒。尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物6，质子泵抑制剂的缺陷用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等五味子乙醇提取物中

分离到七种单体成分。与雌激素受体有亲和作用1976年在英国率先上市辅助癌症病人的药物治疗至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等Ant

iulcerAgents可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常西咪替丁在商业上的成功长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用•癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5HT释放，通过5HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射•Ondansetron可有效地对抗该过程•治疗

癌症病人的恶心呕吐症状•辅助癌症病人的药物治疗•预防和治疗手术后的恶心和呕吐3，基本药效结构•与芳环（吲哚）共平面的羰基•碱性中心NON33nm67nm52nmNON17nm验证•较强的拮抗5HT3受体的作用•支持模型NNHO+相对简

单的5-HT3受体拮抗剂第三节促动力药Prokinetics一，简介•促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物•用于治疗胃肠道动力障碍的疾病–如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等–大多是常见病二，第一代促动力药NHNOH2NClO甲氧氯

普胺临床应用•中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂•具有促动力作用和止吐的作用•本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效•大剂量时用作止吐药•现发现多巴胺D2受体和5H

T3受体有相似的分布•大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5HT3受体拮抗剂的作用不良反应•本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）•常见嗜睡和倦怠三，第二代促动力药NHNNHNNOOCl多潘立酮作用特点•较

强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂–可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空–也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力•对小肠和结肠平滑肌无明显作用•治疗适应证与Metoclopramine相似•用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳四

，第三代促动力药NClH2NONHOOFO西沙必利NHNOH2NClO光学活性•2个手性碳原子•有四个光学异构体•药用其顺式的两个外消旋体34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO吸收与代谢•在胃肠道

被迅速吸收•在肝脏里发生首过效应•代谢产物•去烃基和氧化NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺D2受体，肾上腺素能受体，5-H

T2受体，组胺H1和H2受体，阿片受体等。u新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-HT4受体而起作用。作用特点•Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，

通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。•但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。合成H2NNOOOClH2NOOOH+HClH2NONONHOKOHHC

lH2NONONOOFHClH2NONONOOOClOFPOCl3辉煌的记录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在1997年，该品

在世界最畅销的500名处方药中，排名25位，销售额为10.4亿美元。不良反应监测•在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔•可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常–至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡新的“必利

”促动力药•Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450•Mosapride不导致尖端扭转性室性行动过速OOONHONClH2NONHONOF依托必利莫沙必利第四节肝胆疾病辅助

治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases病毒性肝炎•病毒性肝炎的发病率高，危害最大•治疗肝炎的药物的研究较为落后–至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生“保肝药物”•临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝

药物”，可用作对症治疗。•属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。–尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论联苯双酯•Bifendate•我国创制的肝炎治疗的降酶药物OOOOOOOOOO发现•现代药学方法•研究中药五味子的基础上得到•治疗肝炎的药物工程院士寻找五味子的有效成分•五味子乙醇

提取物中分离到七种单体成分。•均为木脂素类似物。•在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%。OOOOOO