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药物化学第七版第五章消化系统药物重点药物地西泮美沙酮氯丙嗪唑吡坦苯妥英钠卡马西平氟哌啶醇丙咪嗪吗啡喷他佐辛溴新斯的明氯贝胆碱阿托品阿曲库铵肾上腺素氯苯那敏普鲁卡因利多卡因普萘洛尔硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁

雷尼替丁法莫替丁奥美拉唑阿司匹林对乙酰氨基酚吲哚美辛双氯芬酸钠布洛芬萘普生环磷酰氨氟尿嘧啶青霉素钠头孢噻污钠红霉素氯霉素环丙沙星左氧氟沙星异烟肼甲氧苄啶氟康唑奥司他韦阿昔洛韦齐多夫定利巴韦林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睾酮氢化可的松维生素A维生素C第五章消化系统药物DigestiveSyste

mAgents按治疗的目的分类:抗溃疡药助消化药止吐药和催吐药泻药和止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药§1.抗溃疡药Anti-ulcerAgents消化性溃疡的发生消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠是因胃液的消化引

起的胃粘膜损伤发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降,或两者兼有当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡胃酸的分泌过程HClH+K

+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜sAch：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素：胃质子泵s管状泡抗溃疡药的类型抗酸药(中和胃酸)抗胆碱

药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力)抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌)1.H2受体拮抗剂-咪唑类(H2-ReceptorAntagonist)西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美HHHSNNNNNNN-

Cyano-N-methyl-N-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]thio]-ethyl]guanidineN`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍甲硫咪脲Metiam

ide咪丁硫脲Burimamide西咪替丁Cimetidine19641966196819701972197419761978项目启动第一个先导化合物I期临床英国上市美国上市发现与进展NNHRHNNRNHHNR+NHNHNNHSNHNSHNNHS1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺

H2受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005,8:41理化性质1.性状:白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩.水中微溶,乙醇中溶解,乙醚中不溶,稀矿酸中溶解饱和水溶液呈弱碱性反应具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有

关HHHSNNNNNN2.稳定性:对湿和热稳定在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解→氨甲酰胍加热后,进一步水解→胍NNHSHNHNNNNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNH3.鉴别反应:Cim

etidine与铜离子结合→蓝灰色沉淀(含S,-CN的胍基)Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色(含S)体内代谢Cimetidine的分子极性较大,脂水分配系数小pKa为6.8,在酸性条件下,主要以质子化形式存在.口服

吸收良好,生物利用度为静脉注射的70%.口服,药物大部分以原形药随尿排泄主要代谢物为硫氧化物与少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物.合成OOOOOOHClHNNOOHNNOH.HClHSNH2NNHHSNSNNNNHHHSNNNNNNS

OCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHSNH2HCl(CH3S)2C=N-CNNaOH,EtOHCH3NH2EtOH,H2O临床用途Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发.对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.中断后复发

率高,需维持治疗.与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女溢乳.咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂,合并用药时要注意.盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride21HHCl.NO2SNNNOH化学名:N`-甲

基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenedi

aminehydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类理化性质性状:Ranitidine为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭,味微苦带涩.易溶于水,极易潮解,吸潮后颜色加深(S、N氧化).在氨基酸溶液中(注射剂)稳定鉴别反应:Cimetidine经灼热,放出H2S气体,使醋酸铅

试纸变黑色(含S)体内代谢和临床用途口服在胃肠道迅速吸收,约50%发生首过效应.肌注的生物利用度为90%~100%.代谢物:N-氧化、S-氧化、N-去甲基口服的30%和肌注的70%,在24小时内以原形药从尿中排泄.第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂.

作用强于西米替丁5~8倍,对胃、十二指肠溃疡疗效高,具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎.对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨

基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。OSNHNCH3CH3NHNONCH3雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizati

dine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼扎替丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCN硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。

胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用NNH2SO2NH2法莫替丁（Famotidine）3.组胺H2受体拮抗剂-噻唑类胍基取代的噻唑环代替了咪唑环磺酰胺基取代的脒基SNNH2NSNH2NNH2SNH2OO法莫替丁

(Famotidine):临床用途1986年上市作用强度:法莫替丁>雷尼替丁>西米替丁副作用少用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤.NSSNH2NNH2HNHNSO2Br乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮

抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4.哌啶甲苯类NONNNNH2CH3NH兰替丁罗沙替丁NHCH2OCH2OH吡法替丁N

ONHCH2OCH2OCOCH3NO兰替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24h。罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、

不良反应少，复发率低5.吡啶类依可替丁NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包

括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团

按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和

生物利用度。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polarhydrogen-bondinggroup）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排

列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G=氰胍I二氨基硝基乙烯II氨磺酰脒IIINNHONH异胞嘧啶IVN

HNNOOH氨硝吡咯V2.药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原

子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团

分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E

和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）ArGNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3

CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF结构特点碱性芳杂环或碱性基团含硫四原子链平面型的“硫脲基团”HHHSNNNNNNHHCl.NO2SNNNOHSNNH2NSNH2NNH2SNH2OO质子泵抑制剂质子泵即是H+/K+

-ATP酶H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾离子交换.1970年瑞典Hässle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。

经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实

验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去NNHNSNH2NNHNSNS硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767第一节抗溃疡药(Antiulc

erDrugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH吡考拉唑•1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞

H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵

质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引

入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。1.奥美拉唑(Omeprazole):(R,S)-5-甲氧基-2-

(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位HNNOSONO理化性质1.性状:白色或类白色结晶易溶于DMF,溶于甲醇,难溶于水2

.酸碱性:具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用)3.稳定性:对光、强酸、水溶液均不稳定.低温避光保存作用机制(前药)SulfenamideHNNONSOSEnzymeNNNSOO-H2O+H2OHNNONSOOHH+(slowly)SNHNNHOOONNHNSOOOOm

eprazoleSpiroderivateSulfenicacid奥美拉唑螺环中间体次磺酸次磺酰胺合成NOHONOClHNNOSNOHNNOSONOSOCl2NHNSHONaOCH3/MeOHm-Cl-C6H

4-COOOH体内代谢Omeprazole口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中,在壁细胞中可存留24小时,作用持久.极低浓度也有药效.体内代谢产物多:在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄sulfenamide临床用途用于十二指肠溃

疡治愈率高,速度快,不良反应少.制剂:肠溶衣胶囊不良反应Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键,为共价结合,产生的是不可逆的抑制称为不可逆质子泵抑制剂但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反

馈机制,导致高胃泌素血症.长期处于这种状态,有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生,形成胃癌(有动物实验报道)因此,在临床上不能长期连续服用.2.兰索拉唑(Lansorprazole):吡啶环4-位:三氟乙基氧基NNSONOFFFH临床用途抑制胃酸分

泌作用强于Omeprazole.治疗效果类似.不良反应相似,不能长期连续服用.NOCH2CF3CH3SHNNONOCH3OCH3SHNNOOCHF2兰索拉唑泮托拉唑奥美拉唑衍生物兰索拉唑（Lansop

razole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑

在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠2-[[[

4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfiny]-1H-benzimidazolesodiumsalt雷贝拉唑钠rabeprazolesodium雷贝拉唑钠代谢质子泵抑制剂

的构效关系三.其它:枸橼酸铋钾为组成不定的含铋复合物,含铋量为35.0%~38.5%§2.止吐药Antiemtic正常的呕吐是人的本能频繁而剧烈的呕吐→失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍→发生食管喷门粘膜裂伤

对于某些疾病、妊娠、癌症病人的放射治疗和药物治疗引起的呕吐,必需进行对症治疗根据受体选择性的分类：1.多巴胺受体拮抗剂2.乙酰胆碱受体拮抗剂3.组胺H1受体拮抗剂4.5-HT3受体拮抗剂5.神经激肽（ne

urokinin1，NK1）受体拮抗剂。一.5-HT3受体拮抗剂5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质,也是一种自身活性物质,具有多种生理功能.发现5-HT受体有多种亚型:5-HT1受体、5-HT2受体、5

-HT3受体发现与开发HNNNON格拉司琼NHNH2HO吲哚环5-羟基色胺5-HTNONN昂丹司琼ClH2NONNOH化疗呕吐多巴胺受体D25-HT3受体拮抗剂氧氯普胺NOOOOHH去甲可卡因苯甲酰胺基ClH2NONNOH甲氧氯普胺改变侧链

或苯环上的取代基HClH2NOONN氯波必利H2O.HFONONOOClNH2西沙必利具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼格拉司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼tropisetronalosetr

onazasetron昂丹司琼ondansetron化学名：2，3-二氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-2，3-dihydro-1H-carbazol-

4-one）昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性，其R构型的活性较大，临床上使用外消旋体。第二节止吐药(antiemetics)昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主

要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸与硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。昂丹司琼的合成临床用途Ondansetron是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂.1990年在法国和英国上市.癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小

肠和延髓的5-HT释放,通过与5-HT3受体结合,引起迷走神经兴奋,导致呕吐反射而5-HT3受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状,辅助癌症病人的药物治疗.用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐.止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%.为锥体外系副作用,毒副作用极小.对5-HT

1、5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、GABA等受体无拮抗作用.5-HT3受体拮抗剂的构效关系2.格拉司琼(Granisetron):苯并吡唑环甲酰胺类似莨菪烷结构NNNONH临床用途格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂.1991年上市.有效剂量小,半衰期较长,每

日仅需注射一次.合成较困难.3.氯波必利(Clebopride):苯甲酰胺类5-HT3受体拮抗剂ClH2NOONNH二.其它止吐药:抗乙酰胆碱受体止吐药(盐酸地芬尼多)抗组胺H1受体止吐药(马来酸硫乙拉嗪)二、NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）神经激肽（ne

urokinin，NK）家族包含P物质（substanceP，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受

体、NK2受体、NK3受体。SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦

casopitant贝非匹坦befetupitant奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitant维替匹坦vestipitant阿瑞匹坦aprepitant化学名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基

甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-t

riazol-3-one）阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。阿瑞匹坦是CYP3A

4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱

等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。福沙吡坦（fosaprepitant）盐酸地芬尼多:盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体止吐药.可改善椎底动脉供血不足,对前庭神经

系统有调节作用对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用有止吐和抑制眼球震颠作用可用于晕动病副作用小,在抗晕和止吐的同时,无抗组胺、镇静与麻醉强化等作用OHN.HCl§3.促动力药Prokinetics促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物临床上用

于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等常用药物:甲氧氯普胺(多巴胺D2受体拮抗剂)多潘立酮(外周性多巴胺D2受体拮抗剂)西沙必利(可能是激活了5-HT4受体)红霉素(抗生素类)一.西沙必利(Cisapride):FONONO

OClNH2H.H2O临床用途Cisapride可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱的释放,通过胆碱能神经系统起作用,促进食管、胃、肠道的运动.Cisapride的作用可能是激活了5-HT4受体.C

isapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效,对反流病有效.Cisapride广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病.有致心律失常的副作用.二.甲氧氯普胺(Metoclopramide):又名：胃复安灭吐灵ClH2NONNOH临床用途Metoclopra

mide为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂.Metoclopramide具有促动力作用和止吐作用.于20世纪60年代上市,为第一个用于临床的促动力药.Metoclopramide临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率,对非溃疡性消化不良有效Metoclopr

amide大剂量用于止吐.现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体的分布相似大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用有中枢神经系统的副作用(嗜睡等)三.多潘立酮(Domperidone):吗丁啉HNNONNONClH化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-

氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-

2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）临床用途Domperidone为外周性多巴胺D2受体拮抗剂.Domperidone促进上胃肠道的蠕动,使张力恢复正常,促进胃排空,增加胃窦和十二指肠的运动,协调幽门的收缩,也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力.对

小肠和结肠平滑肌无作用.临床治疗适应症与Metoclopramide相似.用于促进胃动力和止吐.多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力与止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致

的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为

15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无

活性。盐酸伊托必利itopridehydrochloride化学名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-

benzamidehydrochloride）盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二

指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。盐酸伊托必利的代谢依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavinemonoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必

利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢盐酸伊托必利的合成二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧

链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引

起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利cisapride替加色罗tegaserod普卡必利prucalopride莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受

体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利mosapride西沙必利Cisapride结构特点:苯甲酰胺的衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰

氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体发现:西沙必利（Cisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoc

lopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺的侧链进行替换得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N

-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体

作用，多巴胺D2受体，a-、b-肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片μ受体等作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机制，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新

发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用。作用特点：Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体

外系的副作用。临床应用；Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。警告！！！！！！在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或

）尖端扭转性室性心动过速的个别病例……不良反应监测：在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危与生命的心室心律失常。至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品的

上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。我国也把该品限制在医院使用。谢谢大家！结语