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药物代谢Drugmetabolism本章要求•掌握药物代谢的主要途径、部位•熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件•熟悉影响药物代谢的因素•了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法Introduction1.概念：DrugmetabolismBiotransforma

tionNSNCH3CH3CIONSNCH3CH3CINSNCH3CH3CINSNCH3CH3CINSNHCH3CIHOO氯丙嗪体内主要代谢途径异烟肼体内主要代谢途径NNHNH2ONCOOHNNHHNOCH3OH2NHN

CH3ONHHNCH3OH3CONNHCOOHODrugmetabolismandeffect•失活(pharmacologicaldeactivation)或降低•活化(pharmacologicalactivati

on)或增强•产生毒性代谢物(toxication)或作用改变•一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外糖尿病糖尿病是一种遗传倾向的慢性代谢性紊乱性疾病，主要因胰岛素分泌绝对或相对不足所引起的碳水化合物、脂肪、蛋白质、水及电解质的代谢紊乱。临床表现：糖耐量降

低、高血压、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦痛风痛风是与遗传有关的嘌呤代谢紊乱所引起的疾病。痛风的发病原因是血液中的尿酸浓度过高，形成尿酸结晶沉积在组织中。痛风的标志是高尿酸血症。肝脏的功能：（1）代谢功能

（2）胆汁生成和排泄功能（3）解毒作用（4）血液凝固功能（5）免疫功能（6）其他功能DrugMetabolismEnzymeandSite肝细胞内质网（endoplasmicreticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成（2）滑面内

质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解脂肪代谢激素代谢药物代谢胆汁合成DrugMetabolismSiteDrugMetabolismenzyme•肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，

属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。•非微粒体酶系其他部位：•胃肠道：CYP450(CYP4503A4在人类小肠壁中有较高水平的表达)、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶

、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。•另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。DrugMetabolismSite微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-functionoxidases,MFOs）:CYP450、

CYP450reductase、黄素蛋白、NADPH等DrugMetabolismenzymeCYP催化反应所需辅因子I:线粒体和细菌中II:真核生物内质网中CYPsCPRFAD+FMNNADPH+H+N

ADP+R+O2RO++H2OCPR:NADPH-氧化还原酶CYPsCPRFAD或FMNNADPH+H+NADP+R+O2RO++H2O铁氧还蛋白黄素衍生物:黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)黄素单核苷酸(FMN)作为辅酶以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、烟酰胺

腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)辅酶CYP催化反应所需辅因子FMN和FAD的分子结构NAD+和NADP+的分子结构DrugMetabolismenzymeCYP450：在激活底物与氧结合过程起关键作用CYP450催化羟基化反应：CYP450NADP++H2O+ROHNADPH+H++O2

+RHCATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSSCYP450的命名：目前其成员已发现600多种，分为132个族，根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族：40%以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E

。CYP2D62:家族D:亚家族6:单酶对于外源性物质代谢有重要意义:CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。23CytochromeP450

genefamiliesCYP450Human17Plants22Insects3Fungi11Yeasts2Nematodes3Bacteria18Molluscs124CYPs结构三维结构高度保守不同种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度

保守人类CYP2C9与细菌CYP450BM3晶体结构的重叠图人类CYP3A4晶体结构Williamsetal.SCIENCE2004:305(30),683-6.25人类细胞色素P450家族•目前已证实的人CYP家族:CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27

,39,46,51•功能:CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外来物代谢CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51内源性类固醇激素的代谢CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代谢CYP24(维生素D),26(类维生素A),27B1(维生素D),...CYPs在人肝

中的含量及在药物代谢中的作用CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢➢DrugMetabolismenzyme非微粒体酶:线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。细

胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。药物代谢酶存在部位参与的代谢反应混合功能氧化酶系肝内质网（微粒体酶）大多数药物的氧化、还原反应醇脱氢酶肝、肠细胞浆醇氧化反

应单胺氧化酶肝、肾、肠和神经细胞中线粒体各种内源性胺类如儿茶酚胺5-羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛酯酶和酰胺酶肝、血浆及其他组织酯、硫酯和酰胺的水解葡萄糖醛酸转移酶肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙

基转移酶肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙酰化代谢反应类型I相反应（phaseI）：引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等

基团的代谢物，为二相反应做准备。II相反应（phaseII）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。第一相反应➢氧化反应➢还原反应➢水解反应氧化反应•1、非微粒体酶系的药物氧化•醇醛的氧化•嘌呤类的氧化作用•

胺的氧化作用•2、微粒体酶系的药物氧化•侧链烷基的氧化•O、N、S-烷基的氧化•芳环、非芳环的羟化•N-氧化、S-氧化•脱氨基化•脱硫作用CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C

2H5OH芳香环羟基化利多卡因脂肪链羟基化NNOOOC2H5CH(CH2)2CH3CH3HHNNOOOC2H5CHCH2CH3CHOHCH3HH戊巴比妥环氧化O苯并芘N-去烷基化NNOClCH3NNOClH+HCH

O安定O-去烷基ONH3CCH3OHHONCH3OH非那西丁N-氧化ONCH3CH3ONCH3CH3O苯海拉明➢非微粒体酶系参与的氧化反应醇、醛氧化CH3OCH2CHCH2OHOHCH3OCH2CHCHOOHCH3OCH2CHCOOHOH麦酚生（肌肉松弛药-

--麦酚生,醇被氧化成羧酸）醇脱氢酶嘌呤氧化NNNNOOOCH3HHHNNNNCH3OOCH3HNNNNCH3CH3OOOHH茶碱黄嘌呤氧化酶R-CH2NH2→R-CHO+NH3醛脱氢酶单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用

下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）➢还原反应（Reduction）羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。（由微粒体酶催化）硝基化合物由微

粒体催化还原为相应的伯胺。（由微粒体酶催化）➢水解反应（Hydrolysis）酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如

普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼的水解普鲁卡因胺➢结合反应（Conjugation）反应催化酶功能基团葡萄糖醛酸结合UDP-葡萄糖醛酸转移酶-OH-COOH-NH2-SH葡萄糖结合UDP-葡萄糖转移酶-OH-COOH-SH硫酸结合磺基转移酶-NH2-SO2NH2-OH甲基化甲

基转移酶-OH-NH2乙酰化乙酰基转移酶-NH2-SO2NH2-OH谷胱苷肽结合谷胱苷肽-S-转移酶过氧化物有机卤化物地西泮的代谢·去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品影响因素(EffectsonDrugMetabolism)➢生理因素➢药物因素⚫种属差异(Speciesdiff

erences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异(Ethicaldefferences):白人、黄种人、黑人个体差异(individualdifference

s):遗传因素种族与个体差异：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化

代谢，存在强代谢型（extensivemetabolism，EM）和弱代谢型（poormetabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。遗传多态性(Pharmcogeneticpoly

morphism)年龄（Age）：新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50

%，药物的氧化代谢速度较慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。性别（Gender）一般雄性动物代谢较雌性动物

快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。老龄性别差异不明显肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代

谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。疾病（Disease）限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类

是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂饮食因素(diet)：➢药物因素药物的

给药途径、剂量：给药途径主要与口服给药首过效应有关。剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.

7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0%。药物代谢酶的诱导：很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加

，特别是CYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶。甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。药物代谢酶的抑制：很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减慢，作用时

间延长、强度提高或毒副作用增强。引起药物相互作用。机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素。光学异构

性对代谢的影响：美芬妥英：S-型半衰期2.13hR-型半衰期76h奥美拉唑：奥美拉唑左旋异构体－埃索美拉唑手性对映位点NSHNNOCH3CH3H3COOCH3..OmeprazoleR/S代谢差异与R-异构体相比，S-异构体由CYP2C19代谢更少代谢物砜5’

-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体2%Clint=14.6µL/min/mgClint=42.5µL/min/mgS-异构体药物消除动力学•药物的代谢动力学就是研究药物在体内转运和转化

的规律，并以数学公式或图解表示。•研究目的：按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。一级消除动力学(恒比消除):每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。方程为

dc／dt=-keC¹=-keC其特点为(1)半衰期恒定(t½＝0.693／Ke)（2）停药后约经5个t½药物基本消除完毕（3）时量曲线下面积与所给予的单一剂成正比。零级消除动力学(恒量消除)机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度与C0高低无关。•

方程为dc／dt=-k0Cº=-k0•其特点为：（１）半衰期不恒定（t1/2=0.5C0/k。）（２）时量曲线下面积与所给的单一剂量不成正比药物代谢与制剂设计前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，发挥疗效。1958年提出概念。乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，

第一个前体药物；百浪多息：为磺胺的前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起效；柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后，在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物将偶氮键还原，释放出5-氨基水杨

酸和磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的25-80%，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为7-26%；首过结合均为分子中间苯二酚的酚羟基，在酚羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证体内较快地转化为

活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，药物疗效延长。OHHOHOHNC(CH3)3OOHOHNC(CH3)3NCH3CH3NH3COCH3O特布他林班布特罗药物代谢的饱和现象：利用代谢

的饱和特别是胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。药物代谢与制剂设计药物代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型减少首过效应药物代谢与制剂设计药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西司

他丁（-内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）药物代谢与制剂设计常用药物代谢研究方法一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢

产物。在体探针药物（invivoprobe）有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针

药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢。利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，可的松由肝微粒体CYP3A催化生成6β-羟基可的松，经尿排泄，以

6β-羟基可的松或以6β-羟基可的松/17-羟基可的松的比值作为CYP3A的指标。非侵入方法（Non-invasivemethod）整体肝灌流法方法动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持37℃。灌流液经门静脉

插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。肝切片法新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为5mm的切片，

实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性，但在细胞培养过程中，可能丢失某

些药物代谢酶的活性。肝细胞培养法20000g20min4°CPrecipitate(mitochondria、cellnucleus)SupernatantPrecipitate105000g60min4°CSupernatant(cyto

sol)105000g60min4°CSupernatantPrecipitate(microsome)Liverhomogenate肝亚细胞成分（微粒体）研究方法肝微粒体制备CYP450含量测定药物代谢研究的目的•药物代谢研究主要包

括代谢途径的推断•代谢产物的分离鉴定及活性测定•代谢速度和程度•参与的药物代谢酶确证•侯选化合物的高通量筛选