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化学结构与药物代谢概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后,◼一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；◼另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是

药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。概述药物代谢的定义：◼是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化和第II相生物转化。不同化学结构的药物的代谢情况不同。内容药

物代谢的酶第I相的生物转化第II相的生物转化药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用restbreak药物代谢的酶第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧

化-还原酶和水解酶。①细胞色素P-450酶系②还原酶系③过氧化物酶和其他单加氧酶④水解酶第I相的生物转化一、氧化反应1.芳环的氧化2.含烯烃和炔烃药物的代谢3.烃基的氧化4.脂环的氧化5.胺的氧化6.醚的氧化第I

相的生物转化二、还原反应1.羰基的还原2.硝基的还原3.偶氮基的还原4.其他基团的还原第I相的生物转化三、卤代烃的脱卤素反应①在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外；②其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原

脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。如吸入性全身麻醉药氟烷第I相的生物转化四、水解反应水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。◼如

：琥珀酰胆碱；阿司匹林；酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行.R-COCR1R-OH+R1COOHR-ONO2R-OH+HNO3R-OSO3HR-OH+H2SO4R-NH-OOCR1R-NH2+R1COOH第I相的生物转化体内酯酶水解有时具有

一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。◼如可卡因；酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。◼如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因；◼体

内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药。第II相的生物转化定义：第II相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I

相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。第II相的生物转化轭合反应的步骤：分两步进行①首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式；②然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物

中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如对氨基水杨酸。第II相的生物转化一、葡萄糖醛酸的轭合二、硫酸酯化轭合三、氨基酸轭合四、谷胱甘肽轭合五、乙酰化轭合六、甲基化轭合亲水性增加亲水性减少药物代谢的影响因

素1、种属差异性2、个体差异性3、年龄的差异4、代谢性药物的相互作用药物代谢在药物研究中的作用通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。一、对新药分子合理设计研究的指导作用1.利用药物代谢的知识设计更有效的药物①通过修饰缩短药物的作用时间②通

过修饰延长药物的作用时间2.利用药物代谢知识进行先导化合物的优化⚫主要有药物的潜伏化和软药设计药物代谢在药物研究中的作用二、对新药研究的指导作用三、在药物研究中的意义1.提高生物利用度2.指导设计适当的剂型3.解释药物的作用机理四、寻找和发现新药官能团化反应第I相主要是官能团化反应，包括

对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。轭合反应第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共

价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合反应，即可排出体外。细胞色素P-450酶系（CYP-450）细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到

重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化反应）CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，

同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。细胞色素P-450酶系CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟

胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进

行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原酶系。这些酶具有催化氧化

反应和催化还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。还原酶系硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程

，因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。醛-酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。过氧化物酶和其他单

加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他

的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶。◼FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原

子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成N－氧化物，二硫醚氧化生成S－氧化物。水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺

乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。

通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。（1）步骤为：①芳香化合物在酶催化下先氧化成环氧化合物;②由于环氧化合物比较活泼，其出路：A.在质子

催化下发生重排生成酚；（为主）B.被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。C.生成的环氧化合物在谷胱甘肽-S-转移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。D.环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成

共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。含芳环药物的氧化代谢（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响①供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；②吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不

发生芳环氧化代谢。（3）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响◼通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。含芳环药物的氧化代谢（4）二苯环的氧化◼如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。◼若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳

环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。如镇静催眠药地西泮的氧化代谢发生在5位的苯环上，而不发生在含氯取代的苯环上。含芳环药物的氧化代谢二苯环氧化的出路：◼萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定，较多地形成1,3

-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。（5）其他芳环的氧化◼多核芳烃◼含芳杂环含烯烃和炔烃药物的代谢1、含烯烃药物的代谢（1）步骤为：①烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。②这些环氧化合物的出路：A.产生的环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。（主要）

B.环氧化合物可以被转化为二羟基化合物；⚫例如抗癫痫药物卡马西平的代谢C.环氧化合物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。含烯烃和炔烃药物的代谢2、炔烃类药物的代谢根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同：

①若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N－烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。②若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮中间体的出路：A.该烯酮可能被水解成生羧酸；B.该烯酮可

能和蛋白质进行亲核性烷基化；烃基的氧化许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。氧化反应发生的部位：①氧化反应常发生在烃链的末端碳（ω-氧化）或末端前一个碳原子（ω-1）氧化及连有支链的碳原子上。②脂烃链

直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。如非甾体抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化，(ω-1)氧化和苄位氧化。③类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药喷他佐辛的代谢。脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基

化。◼如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺环环已脲。O2OCH3SNHNHOO2OCH3SNHNHOOH醋磺已脲胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢。N-脱烃基反应或

脱氨基反应：无α-氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。RNRCHRNRCOHNHRR+O胺的氧化仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。◼如利多卡因;丙咪嗪药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，

其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。◼如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。一般过程是含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断

裂得到酚。◼甲基醚最易被脱去；◼烷基较长时α-碳氧化较慢，常发生ω或（ω-1）氧化;如可待因；含硫化合物的氧化途径有三种：S-脱羟基化，脱硫和S-氧化;◼如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁。羰基的还原醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经酮还原酶的作用，生成

仲醇。对于具有手性的酮类药物，还原酶具有立体专一性的还原能力：◼脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一个手性羟基，主要是S-构型。如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成S-(-)-代谢物为主;CH3COSO2NHCONHCH3CSO2NHCONHHOHS-(-)羰基的还原还原酶

在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。◼如抗凝血药华法林还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。◼如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成6α-醇，在人体和兔体内代谢生成6β-醇。α,β-不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳-碳双键

的还原和羰基还原。芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系、消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。硝基的还原RNO2e-RN

O2-e-22H+RNOe-H+[RNO]He-H+RNHOHe-22H+RNH2O2－O2硝基的还原还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。例子：抗惊厥药氯硝西泮；呋喃西林NNO2ONNHOHO（致癌）偶氮基的还原所用酶系和硝基

还原相似。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。◼例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶;偶氮基的还原ArNNAre-ArNNAre-H+2ArNHNHAre-2

H+2ArNH2+ArNH2O2-O2.-.(C2H5)2NCSSCSN(C2H5)2(C2H5)2N-C-SHSCH3SOCH3CH3SCH3其他基团的还原N－氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。NCH

2CH2CH2N(CH3)2ONCH2CH2CH2N(CH3)2氧化脱卤素反应三卤代烃，如氯仿，比相应的二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢；生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体；酰氯的出路：①水解生成

无毒的碳酸和氯离子；②和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。如抗生素氯霉素；还原脱卤素反应还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素生成自由基。自由基的出路：①该自由基可从体内得一个质子而得还原产物；②

接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；③和氧分子反应生成过氧自由基。OHOHOOHOOHCOOHOOPOOHOOOHOHNNHOUDPGA葡萄糖醛酸的轭合葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应；生成的轭合反应物含可解离的羧基（pKa3.2)和多个

羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。供体：葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作为辅酶存在；o葡萄糖醛酸的轭合反应：在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。变化：在UDPGA中葡萄糖醛酸以α-糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭

合物后，则以β-糖苷键结合。轭合反应是亲核型取代反应。种类：共有四种类型；◼O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结合例子见表。灰婴综合症的产生原因硫酸酯化轭合药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易

排出体外。供体：3’－磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）；过程：在磺基转移酶催化下，由体内活化型的硫酸化剂PAPS提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型见表。酚羟基和胺类>醇类和羟胺◼如支气管扩张药沙丁醇胺硫酸酯化轭合酚羟基的硫酸酯

化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。新生儿和3-9岁的儿童及成人的对酚羟基代谢的区别氨基酸轭合氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭合反应。参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；供体：参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可

以得到的氨基酸；◼其中以甘氨酸的轭合反应最为常见。氨基酸轭合步骤：是在辅酶A的作用下进行的；①首先羧酸和辅酶A上的SH（CoASH）形成酰化物；②该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N－酰化氨基酸结合

物。如抗组胺药溴苯那敏ROHOATPPPiRAMPOCOASHAMPRCOSCoANH2COOHR'COOHR'NHOR谷胱甘肽轭合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基团的三肽化合物;谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（SN2），芳香环亲核取代反应，酰化反应、Michael加成反应及还原反应。◼具

体反应类型和典型药物见表。谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。SHCONHNHCOCOOHNH2COOH较好亲核作用乙酰化轭合乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的

一条重要的代谢途径;乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表。供体：以乙酰辅酶A作为辅酶具体步骤:①乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化;②乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。CH3SCOAOXC

OASHCH3XONH2-RCH3NH-ROX甲基化轭合甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径;甲基化轭合反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。供体：S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）所需的酶：甲基转移酶NNNNNH

2HOOHCH3SNH2COOHOH+HX-RCH3-X-R+NNNNNH2HOOHSNH2COOHOH甲基化轭合甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表；酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质，如肾上腺

素等。甲基化具有区域选择性，仅在3-位的酚羟基上。非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如支气管扩张药特布他林含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合代谢。OHOHNHOHNHClClCOOH特布他林双氯酚酸含芳环药物的氧化代谢RHOHRROHHOHHROH

ROHROHOH2GSHSGOHRXOHR重排生物大分子亲核基团X谷胱甘肽-S-转移酶环氧化物酶含芳环药物的氧化代谢NHNHOONHNHOOOHNNOC4H9ONNOC4H9OOH苯妥英保泰松NHNClClNHOOCSO2N(CH2CH2CH3)2可乐定和丙磺舒含芳环药物的氧化代谢N

SRClCH2CH2CH2NMe2R=HR=OH氯丙嗪NNCH3OClNNCH3OClOH地西泮含芳环药物的氧化代谢OOHOHOHSG含芳环药物的氧化代谢多核芳烃如苯并[α]芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，

该环氧化合物极易和DNA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生致癌的毒性，这是苯并[α]芘致癌的原因。OOHOHOHOHNNNHOOHNH核糖含芳环药物的氧化代谢含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。◼如巯嘌呤发

生羟基化后的代谢产物是2,8-二羟基-6-巯基嘌呤。NNNHNSHNNNHNSHOHOH卡马西平的代谢NCONH2CYP450NCONH2ONCONH2OHOH炔烃的代谢RCCHRCCHRCHCORCHCORCH2NCORCOCHRCH2CO

OHRCH2CONH-Pr卟啉酶酶酶酶布洛芬CH3CH3CH3OHO喷他佐辛利多卡因的代谢CH3NHCH3ONCH3CH3CH3NHCH3ONCH3CH3NHCH3ON丙咪嗪的代谢NNCH3CH3NNHCH

3丙咪嗪地昔帕明苯丙胺NH2NH2NH2O+NH3可待因OMeNCH3OOHOHNCH3OOH6-甲硫嘌呤硫喷妥和西咪替丁NNNHNSCH3NNNHNSHNHNHOCH3CH3CH3OSNHNHOCH3CH3CH3O

ONNHCH3SNHNHCH3NCNNNHCH3SNHNHCH3NCNO6-甲硫嘌呤硫喷妥异戊巴比妥西咪替丁S-脱烃基化脱硫S-氧化华法林OOHOPh不饱和酮OOHRCCHR2R3HR1OHCCHR=CH3R1=CH3,R2=OH,R3=HR=C2H5R1=C2H5,R2=H,R3=OH氯硝西泮和

呋喃西林NHNOClRa_R=NO2b_R=NH2氯硝西泮ONNHCONH2N2OONNHCONH2NHOH+ONNHCONH2NH2ONHNNHCONH2ONNHCONH2NH呋喃西林偶氮类药物柳氮磺吡啶

的代谢NNHSO2NNCOOHOHNNHSO2NH2+COOHOHNH2氯霉素N2OCHCHOHNHCOCHCl2CH2OHN2OCHCHOHNHCOCOClCH2OHPrOHNHCOCH2OHCHCHN2OCOPr还

原脱卤素CCl4CYP450Cl4C_.-Cl-Cl3C.H+e-O2CHCl3:CCl3Cl3C-O-O.吸入性全身麻醉药氟烷BrCHClCF3e--Br-HC-CF3.e-H-CF2CClF-F-ClCH=CF2PrPrClCF3HCRHRH2CCF3ClBrCF3C

lCHBrCF3ClCOH-Br-CF3COClPrOH2CF3COPrCF3COOH(肝毒性)Cl水解反应OON+(CH3)3OON+(CH3)3OHN+(CH3)3+COOHCOOHCOOHOACCOOHOH+AcOH琥珀酰胆碱阿司匹林可卡因NCH3HOOROO可卡因普鲁卡因及酰胺NH2C

XOCH2CH2N(C2H5)2X=NHX=O普鲁卡因酰胺普鲁卡因局部麻醉药丙胺卡因CH3NHNHCH3ONNHClOCOCH3O丙胺卡因奥沙西泮对氨基水杨酸乙酰化反应N－葡萄糖醛酸苷化反应葡萄糖醛酸苷酰化反应甘氨酸结合反

应NH2COOHOHO-葡萄糖醛酸苷化反应O-硫酸化反应葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物O-葡萄糖醛酸苷化羟基：酚羟基醇羟基羧基N－葡萄糖醛酸苷化氨基OHRORGluAcNHOHN2OCHOHCHNHCOCHCl2CH2OHR'CR

''ROHR'CR''ROGluPhOOHOR-COOHR-COGluR'RNHR'RNGluNHCH3葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物酰氨基磺酰氨基S－葡萄糖醛酸苷化硫醇硫代硫酸C－葡萄糖醛酸苷化RCONRHRCONRGluCCH3CH3CH2OCH2OCCOONH2NH2

RSO2NRHRSO2NRGluNH2SO2NHSNRSHRSGluNNSHCH3SCSHRSCSRGlu(C2H5)2NSSHNNOOPhPhRCOCH2COR'RCOCHGluCOR'PAPSNNNNNH2OHOHOPO3H2OPO

OSOOHOHO硫酸酯化轭合反应类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物醇羟基硫酸酯化酚羟基硫酸酯化羟胺硫酸酯化氨基的硫酸化RR'CHOHRR'CHOSO3-RR'CH+CH3CH2OHOHROSO3-RCH3CONHOHRRNOHRRNOSO3-RRN+NOC2H5OHORRNHRRN

SO3-RRCH+沙丁胺醇OHNHOHOH沙丁醇胺区别新生儿和3-9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨基酚如此。OHNHCOCH3抗组

胺药溴苯那敏NN(CH3)2BrNNH2BrNCHOBrNCOOHBrNNHCOOHOBr谷胱甘肽的轭合反应及典型药物反应类型轭合反应式及典型药物反应式1.亲核取代反应（SN2）例子：RXYGSHRXSGX=CH2

.O,SY=离去基团或环氧化合物CH3O2SOOOSO2CH3-SG:SGOSO2H3CS+GHONO2ONO2ONO2GS-HONO2ONO2OSG-SGHONO2ONO2OH+GSSGOGS-HSGHH谷胱甘肽的轭合反应及典

型药物2.芳环亲核取代反应例子：3.酰化反应例子：XSGGSHzzNNNNNO2SCH3NHNNNNNNO2SCH3NHNSG-SGNNNO2SGCH3+NNSHNHNRClOCHSGRSGOCRNCXGSHRNCSGXCHCl3ClCClOGSHGSCO

SGCH3-N=C=OGSHCH3NHCSGO甲基甲酰胺谷胱甘肽的轭合反应及典型药物4、Michael加成反应例子：5.还原反应R'RCHCXR'RCRSGCH2XX=COR".CNOOHNCH3OHHOOHNCH3O'SGOOH

NCH3OSGOXOHxHNORNHSORG乙酰化轭合反应的类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物脂肪胺轭合反应芳香族轭合反应肼和酰肼轭合反应R'RNHR'RNCOCH5CH3CH3HNHOSCOOHNH2HCOOHRNH2RNHCOCH3RN

HNH2RNHNHCOCH3HOOCOHNH2NCONHNH2NNNHNH2乙酰辅酶AOOHOPO3H2NNNNNH2OPOOHOPOOHCH2OCCH3CH3NHCOCHCH2CH2CONHCH2CH2-S-COCH3O

H甲基化轭合反应的类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物酚羟基甲基化反应氨基甲基化反应杂环氮原子甲基化反应吡啶氮原子甲基化反应巯基的甲基化反应OHOHROHOMeROHOHOHNHRNRHRNRCH

3OOOHNH2NHNH-CH3NNNNHOOCH3CH3NRN+RCH3NCONH2COOHNCH3SHHORSHRSCH3儿茶酚成分OHOHCHR2CH2NHR1R1=H,R2=HR1=H,R2=OHR1=CH3,R2=

OHαβ多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素通过修饰缩短药物的作用时间在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。如肌肉松弛药十烃溴胺修饰得到氯化琥珀胆碱。CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3++.Br2C

H2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3++通过修饰延长药物的作用时间为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。例如，利多卡因修饰得到衍生物妥

卡胺CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5CH3CH3NHCOCHNH2CH3药物的潜伏化和软药设计药物的潜伏化包括前药和生物前体。定义：药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，发挥药理作用。◼前药：例如，许多抗生

素如青霉素、头孢霉素等，氨苄青霉素→匹氨西林（前药）；CHNH2ONSCOORCONHR=HR=CH2OCC(CH3)3O氨苄青霉素匹氨西林药物的潜伏化和软药设计软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在

体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。◼如氯化琥珀胆碱例子，实际也属于软药的范畴。对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体

，并研究其药理和毒理作用，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢研究，了解和得到药物动力学数据，为大规模临床研究做好准备。对手性药物，通过对其异构体在体内代谢转化研究，弄清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢。1、提高生物利用度某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出

体外，结果，降低了药物的生物利用度。◼如口服避孕药的6位引入甲基后变成甲地孕酮OCOCH3OOOCOCH3OOCH3口服避孕药甲地孕酮2、指导设计适当的剂型口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化，酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，即“首过效应”，会使药物的活性大大下降；◼如镇

痛药美普他酚口服给药时，有很高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸轭合物，而排出体外。若将口服给药改成直肠给药，可避免“首过效应”，增加药物的活性。NC2H5OHCH3美普他酚3、解释药物的作用机理绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质

，通过生物体的代谢作用，使其生成活化的代谢物或去活化的代谢物，也可能产生有毒性的代谢物。因此，通过对药物代谢的研究，可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机理，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好地合理用药提供依据。四、寻找和发现新药通过对药物代谢产物研究来寻找新药的例

子，在药物化学新药研究中已举不胜举。◼例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。由代谢产物寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中寻找新的先导物，仍是发现新的先导物的一个重要来源。谢谢观看！20

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