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第二章药物代谢本章主要内容：➢Ⅰ相反应➢Ⅱ相反应药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。药物的代谢反应类型Ⅰ相反应氧化反应还原反应水解反应Ⅱ相反应（结合反应）第一节Ⅰ相代谢一

．氧化反应药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸等结合成水溶性更大的代

谢产物而排出体外。水溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主要代

谢酶系。非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。一．氧化反应（一）芳环的氧化含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，先形成环氧

化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。含芳环的药物经氧化代谢大多得到对应的酚类化合物，羟基化反应主要发生在芳环的对位。如苯妥英和保泰松芳环上取代基的性质对羟基化反

应有较大的影响，如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就较困难，甚至不发生反应，如可乐定；若同时有两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如氯丙嗪；还受立体异构体的影响。举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后

，镇静催眠作用消失。CCCCCOCOCOCONHNHNHNHHOOOH5C2H5C2举例：保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。NNC4H9OONNC4H9OOOHSNHCH2CH2CH2N

Me2ClSNHOCH2CH2CH2NMe2Cl举例：吸电子基团不利于羟基化反应。若药物结构中同时有两个芳基存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上。NNC4H9OONNC4H9OOOHSNHCH2CH2CH2NMe2C

lSNHOCH2CH2CH2NMe2Cl卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起

肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。RROHH重排RHHO+-OHHRROHROHOH环氧化物酶H2OOHS

GR谷胱甘肽s-转移酶生物大分子亲核基团xOHXR（二）烯烃的氧化烯烃的氧化也生成环氧化物中间体，烯烃形成的环氧化物的性质比芳环环氧化物稳定，再进一步生成反式二醇化合物。NCONH2CYP450NCONH2O环氧化酶NCONH2OHHO卡马西平只有通过

代谢转化为环氧化物中间体后才具有抗惊厥活性。己烯雌酚的代谢物中也有环氧化物。（三）烷基的氧化羟基化，再氧化成醛、酮、酸或直接与葡萄糖醛酸生成结合物长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成ω-羟基或ω

-1羟基化合物。和sp2碳原子相邻碳原子的氧化NNOClCH3NNOClCH3OH（四）脂环的氧化饱和脂环容易羟基化（五）胺的氧化NCHHNCHHNCHNCHNCHOHNHONCHHO胺类化合物的氧化代谢（五）胺的氧化1．N-脱烷基化和脱胺反应CHNH2RR'RCR'ONH4C

HNHCH2R''RR'HCR''OCHNH2RR'RCR'ONH2CH2R''R'CH2NCH2R'''CH2R''NHCH2CH2R'R''HCOR'''NHCH2CH2R'R'''HCOR'',NHCH2CH2R''R''',HCOR'胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H对于叔胺和仲胺

化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快2．N-氧化反应一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。含O化合物的氧化O-脱烃基（六）醚及硫醚的氧化ONCH3CH3OOHONCH3HOOH可待因吗啡NCOOHO

CH3OClNCOOHOHOCl吲哚美辛S-脱烷基化NNNNSCH3HNNNNSCH2OHHNNNNSHH氧化脱SNHNHC2H5HCOSOH9C4CH3NHNHC2H5HCOOOH9C4CH3硫喷妥PC2H5OC2H5OSONO2PC2H5OC2H5OOONO2S-氧化反应NSSC

H3NCH3NSSCH3NCH3O硫利达嗪醇和醛的氧化含醇羟基醇脱氢酶羰基化合物伯醇醛羧酸[O][O]仲醇酮二、还原反应还原酶系组成：细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶（一）羰基的还原S－构型OOphOHO华法林偶氮基的还原→氢化偶氮化合物→氨基化合

物硝基的还原→亚硝基、羟胺→芳香氨基（二）硝基和偶氮化合物的还原三、水解反应酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰

胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酯的水解酰胺的水解体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好相反。体内

酯酶水解有的具有高度特异性，如局麻药丙胺卡因，在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲苯胺的氧化代谢物能引起高铁血红蛋白症。立体位阻对水解速度的影响阿托品（Atropine）有较大位阻–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢取代基的电子效应对水解速度的影

响供电子取代基使酯的水解速率降低吸电子基团可加速水解代谢的进行酰胺水解反应的速度较酯慢􀂃普鲁卡因在体内可迅速水解􀂃普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出前药水解酶在体内广泛分布水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯–以改变药物的

极性、稳定性等药代动力学性质在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物第一节Ⅱ相代谢药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源性的小分子结合–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式结合物大都有

极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外一、葡萄糖醛酸结合具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基–通常成半缩醛–无生物活性，易溶于水能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合成O-、N-、S-苷尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸–葡萄糖醛酸

的活化形式􀂃在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物葡萄糖醛酸结合物的过程含有羟基的药物代谢的常见形式成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式–含羟基、羧基的药物较多􀂃可通过官能团代谢得到羟基和羧基–体内的葡

萄糖醛酸的来源丰富含氨基、硫基的药物􀂃可与葡萄糖醛酸结合形成–N-葡萄糖醛酸苷–S-葡萄糖醛酸苷􀂃如磺胺，丙基硫氧嘧啶结合物的排泄􀂃形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄􀂃经胆汁排泄–当结合物的分子量大于300时肠肝循环–在胆汗

排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解–游离出的药物又可被肠重吸收–使药物在体内保持的时间较长二、硫酸结合含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素不如与葡萄糖醛酸结合普遍–机体的硫酸源较少–硫酸酯酶的活性强形

成的硫酸结合物易分解硫酸结合药物的结构特点类似甾类激素的药物􀂃类似儿茶酚的药物–沙丁胺醇–异丙肾上腺素三、氨基酸结合含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物–如甘氨酸、谷氨酰胺等四、谷胱甘肽结合半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用形成S-取代的谷胱甘肽结合物–与带强亲电基

团的结合正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用巯基尿酸结合谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄也可继续代谢–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巯基尿酸排出体外谷胱甘

肽-S-转移酶的特异性–谷胱甘肽-S-芳基转移酶􀂃催化含有卤素和硝基芳香化合物–谷胱甘肽-S-烃基转移酶􀂃催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯等化合物–谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶􀂃催化含有环氧化物大剂量对乙酰氨基酚中毒导致肝中毒–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径􀂃体内供结合

用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合对乙酰氨基酚的肝中毒五、甲基化反应对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用􀂃肾上腺素甲基化反应

特点含N、O、S的基团都能进行需在甲基化转移酶催化下进行–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化–苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化六．乙酰化结合芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合–酰胺类

药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基–都可能进行乙酰化结合有效的解毒途径一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物N-乙酰化种族差异N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大􀂃故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼结果：

去活化药物代谢的影响因素及在新药开发中的应用一、药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系药物外的一些因素的影响1、种属差异性同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化–即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大

的不同–用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上抗凝血药双香豆乙酯在人体内生成羟基化代谢产物在兔中生成游离酸2、个体差异性人群中药物代谢的个体差异性十分明显–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上造成个体差异的一个

重要原因为遗传因素影响了酶的水平体内药物浓度监测一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大􀂃如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量􀂃使疗效好、毒副作用少3、年龄的差异幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人–幼儿的

葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢–用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应–应适当减少用药量。4、代谢性药物的相互作用该作用是指

两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节产生作用的干扰–使疗效增强导致产生毒副作用–疗效减弱甚至治疗失败代谢性药物的相互作用的解释官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450（CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚

族􀂃结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶􀂃药物是该酶的诱导剂或抑制剂􀂃如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响常见的肝内P450P450家族及其诱导剂和抑制剂二、药物代谢在新药开发中的应用1、利用药物的活性代谢物得到新药2、利用代谢活化改变药物的药代动

力学性质3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用4、避免代谢影响药物作用1、利用药物的活性代谢物得到新药奥沙西泮（Oxazepam）–地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮–仍具镇静、催眠、抗焦虑活性􀂃奥沙西

泮的作用与地西泮相似，但较弱，半裒期短，清除快􀂃适用于老年人及肾功能不良者2、利用代谢活化改变药代动力学性质前药设计(ProdrugDesign)，或药物的潜伏化（Druglatentiation）􀂃阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得消炎镇

痛药贝诺（Benorilate）–口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用–减少了阿司匹林对胃肠道刺激作用3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用软药设计（Softdrugdesign）–在药物结构中有意识地设计一些片断，使之易于代谢–药物在发挥作用后，易于消除，避免蓄积

中毒4、避免代谢影响药物作用药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性􀂃为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，使其难于代谢失活–前列腺素Ε1即前列地尔（Alprostadil），分子中的С15羟基在体内经酶

氧化生成相应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式米索前列醇（MisoprostolMisoprostol）把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引入甲基，使仲羟基成为叔羟基􀂃不易受酶的影响而氧化。由此，不但代谢失活不易发生，作用时间延长而且口服有效。代谢在新药研究的重要性

侯选新药绝大部分在研发过程的某一时刻遭到淘汰􀂃约有40-50%是因药物代谢动力学的特性不合适而被淘沃􀂃利用代谢的知识可以预测某些化合物有无继续研发的价值，􀂃通过结构修饰和改造使其药物代谢及动力学知识得到改善对新药研究的影响导致临床无法建立合理的给药方案以达到可靠

的药物防治作用􀂃制剂开发困难􀂃临床联合用药的复杂性