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治疗药物监测学习内容及要求第一节治疗药物监测概述1.治疗药物监测的临床意义………………………………………………………了解2.血药浓度和药理效应………………………………………………………………掌握3.有效浓度范围……………………………………………………………

…………了解第二节治疗药物监测的临床应用1.治疗药物监测的指征………………………………………………………………掌握2.治疗药物监测的流程………………………………………………………………熟悉3.生物样本的采集………………………………………………………

……………了解4.影响血药浓度的因素………………………………………………………………熟悉第三节生物样本测定及质量控制1.常用血药浓度测定方法及评价…………………………………………………了解2.生物样本的处理…………………………………………………………

…………了解3.治疗药物监测的质量控制………………………………………………………了解2治疗药物监测第一节治疗药物监测概述1.血药浓度和药理效应（1）血药浓度和药理效应的相关模式（2）TDM的检测对象选择2.有效浓度范围3.治疗药物监测的临床意义3治疗药物监测检查病人，明确诊断选择药

物及给药方案如果满意继续执行改变给药方案或换药评价疗效确定治疗目标药物治疗的一般过程：4治疗药物监测评价疗效方法：①临床表现--症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药）②生化指标—血糖、血脂等的变化（如降糖药、降

脂药）很多药物缺乏评价疗效的客观指标，不易用上述方法加以确定最适剂量，例如：癫痫病人（发病不太频繁）服用抗癫痫药不发病——药物达到最适剂量？剂量不够？发病——药物剂量不够？中毒？5治疗药物监测通过监测血药浓度来实现用药个体化的设想，就是在这个背景下提出来的。于是20世纪70年代

在临床药理学和临床药代动力学领域兴起了一门新的边缘学科——治疗药物监测奎尼丁治疗心律失常，三环类抗抑郁药治疗抑郁6治疗药物监测TDM以药物代谢动力学、药效学原理为基础，应用现代化分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性之间

的关系，从而通过帮助临床设计和调整给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者用药依从性等，以达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。TDM概念7治疗药物监测药物经不同途径进入人体，游离的药物由血液循环到达作用部位，并与受体结合产生药理效应，该效应的强弱与受体部位药物浓度呈正相

关。一：血药浓度与药理效应受体部位的药物直接测定难度比较大，不具备临床可行性。对多数药物来说，血药浓度与受体部位药物浓度之间存在可逆平衡8治疗药物监测TDM原理9治疗药物监测（一）血药浓度与药效的相关模式血药浓度与药物效应之间的相关性并不是简单的比例关系，二者的关

系在一定范围内可用各种药效学模型来描述：如线性模型、对数线性模型或S型Emax模型等。E=Emax*C/（EC50+C）更精确的拟合药效随血药浓度的变化E为某一血药浓度时的药物效应C为血药浓度Emax为最大药物效应EC50为能产生50%最大药物效应的药物浓度10治

疗药物监测1多数药物血药浓度与药效呈直接关系：在此范围内，药理效应随血药浓度的增加而升高。大多数药物血药浓度与药效呈直接关系。因此，当治疗药物未出现预期的临床疗效时，医生通常会增加给药剂量。E=A*lgC+B呈近似线性关系公式转换：

Emax11治疗药物监测一些药物血药浓度和药效、毒性呈间接关系，这些药物进入人体后，常出现药效滞后于血药浓度的现象2药效滞后于血药浓度变化（2）药物需间接作用于活性介质：华法林抑制凝血酶原复合物合成产生抗凝作用，几天后才达到最大效应。（1）药物向作用部位分布需要时间：静推地高辛，6小时后,心肌组

织的药物分布才达到平衡，呈现最大效应。12治疗药物监测3效应超前于血药浓度变化一些药物的效应超前于血药浓度变化。血药浓度还在增加，药效却已下降（1）快速耐受性：用药后剂量反应迅速下降（2）产生抑制代谢物（3）立体选择性依然用消旋体表示：市面上56%是手性

药物，90%以上是用消旋体给药。不同的异构体可能抑制13治疗药物监测（二）TDM检测的对象选择目前TDM检测的对象主要包括：总体药物、游离药物和药物的活性代谢产物。一般情况下，由于血浆蛋白结合位点通常远大于体内药物量，游离分数（游离

浓度与总浓度的比值）通常情况下保持恒定。所以测定总浓度基本上可以反映游离药物浓度。1总体药物：游离药物浓度与蛋白结合的药物浓度总和。14治疗药物监测2游离药物在一些特殊情况下，药物浓度可能超过蛋白结合能力，血浆蛋白结合率发生变化，药物总浓度无法反映游离药物水平

，就需要测定游离药物浓度。血浆样品的处理方法主要有平衡透析法、超滤离心法1）疾病：低蛋白血症、肝肾功能不全、术后或者炎症2）个体差异：如性别、年龄、基因多态性等3）高血浆蛋白结合率的药物：如苯妥英等15治疗药物监测

3活性代谢物：一般情况下，其浓度低，不会对药物作用产生较大影响。当某些药物的活性代谢产物浓度较高、活性较强时，可能会改变其药理效应，导致浓效之间的不平衡现象。或是有些药物本身没有活性，需要在体内经过生物转化后才具有药理活性的16治疗药物监测二：有效血药浓度范围（治疗窗）最低

有效浓度（minimumeffectiveconcentration，MEC）：能够获得治疗效果的最低血药浓度。最大安全浓度（maximumsafetyconcentration）：产生毒副反应的最低血药浓度。也

称为最低毒副反应浓度（MTC）有效血药浓度范围个体化给药的目标值17治疗药物监测苯妥英钠：20μg/ml抗癫痫、抗心率失常无效眼球震颤，运动失调精神错乱……10μg/ml40μg/ml18治疗药物监测一般来讲，有效血药浓度范

围不是一个绝对的概念，是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论。它仅表示如果药物浓度在该范围内时，达到我们所期望的临床疗效的可能性较大，而出现毒副反应额概率较小。有效血药浓度范围是评价药物疗效的标准。当一个药物没有有效血药浓度范围时，TDM毫无意义

。19治疗药物监测名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L扑米酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥15～40mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺

咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲5

3～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围20治疗药物监测（一）为个体化给药提供依据（二）为药物中毒诊断提供依据（三）为联合给药提供依据（四）评价患者用药依从性的手段（五）评价制剂质量的手段三：治疗药物监测的临床意义

21治疗药物监测（一）为个体化给药提供依据在使用教科书或药品说明书中规定的所谓标准剂量后，疗效都不是100％，对有些病人无效，而对另一些则可能出现中毒。个体差异大例如，氢氯噻嗪、利血平等抗高血压药的每日剂量在不同个体可相差

4～50倍。近20多年来的研究表明，这种个体差异主要是由药代动力学的差异所引起，导致到达作用部位的药物浓度显著不同，最终影响疗效。22治疗药物监测在氨茶碱的TDM中，发现常规经验给药的血药浓度大多低于治疗水平，疗效差，通过测定血药浓度进而调节给

药剂量，提高了疗效和安全性。另有报道，通过TDM及个体化给药，可使老年心衰患者的地高辛中毒率由44％降低到5％以下。23治疗药物监测（二）为药物中毒诊断提供依据有一部分药物治疗窗比较窄，容易出现毒副反应。由于药物的不良反应和血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药物过量中毒的

诊断与治疗提供必要的实验室依据，特别是能发现一些只靠临床观察不易及时确诊的病例。例如，对乙酰氨基酚的氧化代谢产物急性肝坏死甚至死亡（乙酰半胱氨酸）但其初期中毒症状并不明显（3天后出现），此时治疗已延误时机。故需要及时必要的TDM24治疗药物监测（二）为药物中毒诊断提供依据

我们医院开展了？？？？？？种药物中毒监测：具体如下有一部分药物治疗窗比较窄，容易出现毒副反应。由于药物的不良反应和血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药物过量中毒的诊断与治疗提供必要的实验室依据，特别是能发现一些只靠临床观察不易及时确诊

的病例。例如，对乙酰氨基酚的氧化代谢产物有肝脏毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可保护肝脏，但服用中毒剂量的对乙酰氨基酚的初期中毒症状并不明显，通常在用药3天后才出现，此时治疗已延误时机。为达到早期诊断，必须进行血药浓度测定。另一个典型例子为锂中毒，锂盐过量可

致神经及肾脏损害，但早期症状不明显，易被临床忽略，但通过锂浓度监测可及时发现并加以纠正。25治疗药物监测（三）为联合给药提供依据和保障提高疗效，减轻毒副反应、缩短病程，常两种或两种以上药物联合应用，导致通过TDM的监

测，可避免不利的药物相互作用。例如丙戊酸钠（肝药酶诱导剂）+苯巴比妥（抑制剂）癫痫26治疗药物监测（四）评价患者用药依从性的手段所谓依从性是指病人是否按医嘱用药。据统计，约有60％的病人并不严格按医嘱用药，导致疗效不佳。（五）评价制剂质量的手段通过TDM检测制剂中药物的含量，可以判断药物的质量

和真伪。通过TDM可及时发现病人在治疗过程中有否自动停药、减量或超量用药，进而说服病人严格按医嘱用药。一般血药浓度保持恒定（波动在15％以内），表明病人在有规律的服药。27治疗药物监测第二节治疗药物监测的临床应用1.

治疗药物监测的指征2.治疗药物监测的流程3.生物样本的采集4.影响血药浓度的因素28治疗药物监测血药浓度具有重要的临床价值，但并不是所有的药物都需要监测血药浓度，前提是：1.血药浓度要能反映药物作用部位的浓度变化。2.药物药理效应和血药浓度具有相关性。

3.目标药物已建立有效血药浓度范围。4.临床上还未有及时、易观察可量化的疗效指标。29治疗药物监测一：治疗药物监测的指征需要进行TDM的药物，应该符合以下的临床指征：1治疗血药浓度范围狭窄，毒性反应强的药物治疗指数低的药物，治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反应，故应常规进行TDM。如：强心苷类

、抗癫痫药物等。地高辛有效血浓度为0.5～2.Ong/ml。常规给药中毒发生率约35％，故是当今认为最有必要进行血药浓度监测的药物。30治疗药物监测2具有非线性药代动力学特征的药物达某一剂量时，体内药物代谢

酶或转运载体发生了饱和，会出现了一级和零级动力学的混合过程，此时剂量稍有增加，血药浓度就会急剧增加，t1/2明显延长。易发生蓄积引起中毒。3药代动力学个体差异较大的药物如：三环类抗抑郁药（几倍到几十倍）、普萘洛尔（20倍）等。需要监测血药浓度变化，个体化给药比辖典型的药物如：苯妥英钠、普萘洛尔、茶

碱等。需要常规监测血药浓度变化。31治疗药物监测4机体处于病理状态时需要通过TDM重新调整剂量1.如肝肾功能不全的患者，影响药物代谢和排泄，使血药浓度增加，易发生毒性反应。（如茶碱等主要经肝代谢消除、氨基苷类抗生素等主要经肾

排泄）2.患者血浆蛋白含量低，服用血浆蛋白结合率高的药物，游离药物浓度升高（如苯妥英钠）；3.胃肠道功能不良，口服某些药物（环孢素等）时，影响吸收。4.心衰病人心输出量减少，使肝、肾血流量减少，药物消除变慢32治疗药物监测

5需要长期服用的药物1.长期用药耐药或改变酶活性药效改变2.长期用药依从性变差需要通过TDM重新调整剂量。6合并用药可能影响疗效时由于药物相互作用可使药物的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，影响血药浓度，故需通过TDM重新调整剂量。如酮康唑与

环孢素合用，酮康唑抑制环孢素代谢，使后者谷浓度升高。33治疗药物监测7怀疑药物中毒如药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物。例如：地高辛室上性心律失常苯妥英钠癫痫8常规剂量下，出现异常反应指有些一般不需要TDM的

药物出现常规剂量下无效或中毒反应。通过TDM提供数据，帮助临床查找原因、采取适当措施。进行TDM有助于区分该症状是用药剂量不足还是用药过量所致。34治疗药物监测二：TDM的流程1.申请：医生和临床药师讨论是否需要TDM（是否满足指征），填写申请单2

.采样：护士完成，注意采样时间和及时送达，保证样本稳定性35治疗药物监测采样时间开始检测及审核时间36治疗药物监测3.测定：（药师）收样，登记，处理样品，检测。4.数据处理，审核。5.结果分析：结合病人临床实际情况，进行综合分析，与临床医生一起做出调整用药方案的决定。必须记住，讨

论个体化方案，药物血浓是药效的间接指标，应将实验室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果。37治疗药物监测三：生物样本的采集1）生物样品的种类：2）采集时间的选择进行TDM的样品包括血液、唾液、脑脊液及其他体液，根据实际情况选取，但

使用最多的是血液（血清、血浆和全血样本）。服用药物后，体内血药浓度是按照一定规律随时间而变化的。所以在TDM中需要重视取样时间的选择，才能正确解释测定结果，如果随意确定或更改采样时间，则获取的信息是毫无临床价

值的。38治疗药物监测1.根据临床需要选择取样时间如果是怀疑药物中毒应测定中毒时的血药浓度，一般是峰浓度，越早越好。病人送过来一旦怀疑中毒就应该采血。如果是要判断治疗效果，通常要在多次给药后达到稳态血药浓度

后采血。理想的做法是在达稳态后下一次给药前采集血样，测定药物的谷浓度。在实际操作中，往往采集的是接近谷浓度的样本，此时的样本称为偏谷浓度样本。如果是希望尽早调整剂量，应在单剂量给药后的平稳状态，即药物的消除相取血

。39治疗药物监测2.根据药物特性选择取血时间如半衰期段或不良反应严重的药物，最好同时考察峰、谷浓度；保证疗效的同时，为避免中毒如谷浓度与药物疗效相关性差的药物，则需另选监测时间点。如环孢素可以选择给药后两小时血药浓度。3.根据剂型、给药途径选择取血时间剂型：普通制

剂和缓（控）制剂：造成吸收速度快慢，达峰时间不同给药途径：静脉、肌肉、口服：药物吸收过程不同40治疗药物监测四：影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素有很多：（一）药物因素:1：药物剂型、辅料、制剂工艺的不同等会影响药物的生物利用度19

世纪60年代，澳大利亚发生的苯妥英钠中毒事件，生产厂家将片剂稀释剂由硫酸钙改为乳糖，加快了苯妥英钠的吸收速率，增加了其血药浓度，引起中毒。例如静脉药物改口服药物，常规剂型换成缓控制剂都会会出现这种问题。2：药物相互作用会影响血药浓度41

治疗药物监测（二）机体因素：1．不同年龄段的人群，性别对药物的血药浓度也有一定的影响：新生儿CYP酶的活性较低，蛋白结合力弱老年人心排血量减少，肝肾功能降低血药浓度升高肾移植患者口服环孢素A：此外，女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物反应具有一定的特殊性。♂AUC0-12＞♀

AUC0-12♂Tmax＜♀Tmax42治疗药物监测这时对血药浓度进行解释时，应考虑患者的肝功能指标如胆红素、转氨酶等和肾功能指标如血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率。2.病理因素影响血药浓度：疾病状态可以改变药物的吸收、分布、代谢和排泄。例如：肝肾功能发生损害时，药物的代谢及排泄功能下降，药

物从体内消除减慢，血药浓度升高。43治疗药物监测3遗传因素会影响血药浓度：不同种族或同种族不同个体之间肝药酶活性，蛋白结合能力存在先天差异，使药物代谢呈遗传多态性。如苯妥英的血药浓度受CYP2C9和CYP2C19基因调控，不同的基因型代谢能力不一样：弱代谢(PM)患者服用同等剂量苯妥英时血药浓度比

强代谢(EM)患者高34％。44治疗药物监测4生活习惯（吸烟、饮酒等）会影响血药浓度多环芳烃化合物尼古丁诱导CYP酶氨茶碱清除率50%以上长期饮酒短期饮酒CYP酶诱导抑制血药浓度血药浓度45治疗药物监测（三）环境因素会影响血药浓度：1：在环境因素中，主要是一些药物或化学物

质会改变CYP酶的活性。2：人体的昼夜节律对药物的药物代谢动力学过程也有影响。如工作环境中长期接触一些化学物质，如挥发性全麻药等可诱导CYP酶的活性，加速药物的代谢。而铅中毒可抑制CYP酶活性，减慢药物代谢。所以需要对特殊行业或环境中患者需引起重视。46治疗药物监

测第三节生物样本测定及质量控制1.生物样本的处理2.常用血药浓度测定方法及评价3.治疗药物监测的质量控制47治疗药物监测原理：蛋白变性，结合的药物游离出来。一般步骤：生物样品中＋蛋白沉淀剂混旋均匀、高速离心(大于10000rpm)取上清液过滤（看情况）进样分析（1）沉淀蛋白常用的蛋白沉

淀剂包括有机溶剂如甲醇、乙腈、乙醇等，无机酸如三氯醋酸、高氯酸等。49治疗药物监测优点：简便、快速缺点：1：样品被稀释；含量较低的样品要求检测方法的灵敏度高。2：干扰物质较多，要求检测方法分离能力较高。容易污染和损害仪器。50治疗药物监测（2）有机溶剂提取原理：药物与干扰物

在水相中和有机相中分配性质和酸碱性不同。并且结合在蛋白上的药物易被萃取液提取出来以液相为例：调节PH非解离形式有机试剂涡旋分层有机相（含大部分药物）挥干流动相复溶进样检测样品（药物）常用的有机溶剂有乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷等离心提取51治疗药物监测随着分析技术的发展，用于测定血药浓

度的方法较多，常用的方法主要有：1.色谱法(chromatography)2.免疫分析法(im—munoassay)3.和光谱法(spectrophotometry)灵敏度高特异性强二:常用药物浓度测定方法52治疗药物监测1.色谱法：分类：薄层色谱衍生法、HPL

C、GC-MS/MS、LC-MS/MS。53治疗药物监测优点：选择性好、用途广、灵敏度较高，干扰小、可同时测定多种药物、经济。适于绝大多数药物TDM工作（医院、科研单位）。不足：样品处理较复杂、分析周期较长，

难以满足临床急救的需要；需要专人负责，技术要求高。54治疗药物监测2.免疫法：分类：荧光免疫法(FIA)、酶免疫法(EIA)、放射免疫法（RIA)、荧光偏振免疫法（FPIA）❖特点：简便、快速、灵敏，分析周期短。❖美国雅培公司推出的商品化的快速血药浓度分

析仪（TDx），使FPIA在临床应用广泛，测定的常用药物有：地高辛、锂盐、胺碘酮、环孢素等。❖不足：需要专门试剂盒，昂贵，成本高55治疗药物监测三：TDM的质量控制室内质量控制（基础）和室间质量控制：目

的是：减少误差，确保TDM测定的准确性。①室内质控（IQC）指实验室内部对某一药物测定数据的误差及不精确性做长期连续的评价和监督，目的是使分析结果在本实验室内部保持最小偏差。结果是保证合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。

56治疗药物监测②室间质控即室间评价，是考核各个不同实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可靠性和可比性。57治疗药物监测思考题名词解释：❖什么是TDM?论述题：❖简述治疗药物监测的临床意义❖哪些药物需要进行TDM?58治疗药物监测1．关于治疗药物监测下

列说法不正确的是（）A治疗药物监测是临床药学服务的重要内容之一B治疗药物监测是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种药动学参数制订最佳给药方

案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药个体化C做好TDM与给药个体化需要涉及多学科的综合知识，包括药动学、药效学、药物分析化学、临床药理学、毒理学等D治疗药物监测，就是药师进行血药浓度测定后，只向临床报告测定结果E

治疗药物监测应根据患者的血药浓度值，应用药动学原理和药动学参数，进行数据分析和结果分析，并结合临床表现，协助临床科学、合理地制定个体化给药方案D59治疗药物监测2.药物治疗作用的强弱与维持时间的长短理论上取决于（）A受体部位活性药物

的浓度B药物的血药浓度的高低C药物的吸收速度D药物的表观分布容积E药物的崩解速度3.下列哪一个是不需要监测血药浓度的药物：（）A、地高辛B、茶碱C、卡马西平D、甲氨蝶呤E、雷尼替丁AE60治疗药物监测4

.下列哪项不是常用的血药浓度监测的方法（）A、分光光度法B、气相色谱法C、高效液相色谱法D、免疫学方法E、容量分析法5.治疗药物监测的意义体现在（）A、促进临床合理用药B、控制药品质量C、为新药研制提供依据D、为老药改进提供依据E、提高医院的经济效益EABCD61治疗药物监测谢谢聆听！62治疗

药物监测