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以下为本文档部分文字说明：

临床药代动力学与治疗药物监测一、概述◼是通过测定体液（主要是血液）中药物的浓度,利用药代动力学的原理和计算机手段,使临床给药方案个体化,以提高疗效,避免或减少毒副反应,同时为药物过量中毒的诊断和处理以及病人的用药依从性提供重要依据。◼近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（cli

nicalpharmacokineticmonitoring,CPM）。◼核心：给药方案个体化。◼目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。临床药代动力学与治疗药物监测2➢传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应

。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。临床药代动力学与治疗药物监测3◼有些药物经验丰富的医生可以根据：①临床表现—症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药）②生化指标—血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整

病人用药方案。临床药代动力学与治疗药物监测4◼有的药物缺乏客观、简便的临床效应指标，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。◼如：普鲁卡因胺临床药代

动力学与治疗药物监测5二、治疗药物监测的临床意义◼指导个体化治疗◼诊断和处理药物过量中毒◼监测患者用药依从性◼监测或检测药物相互作用◼指导停药临床药代动力学与治疗药物监测6（一）指导个体化治疗是TDM最主要的功能◼不同的病人对剂量的需求是不同的。例如：氢氯噻嗪、

利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差4～50倍。◼由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循“个体化”原则，即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。KangJS,LeeM

H.KoreanJMed2009;24:1-10临床药代动力学与治疗药物监测7◼大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。◼通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。◼在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高

辛的中毒率可高达44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。临床药代动力学与治疗药物监测8（二）诊断和处理药物过量中毒•测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的

病例更是必要。临床药代动力学与治疗药物监测9◼例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出

现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。临床药代动力学与治疗药物监测10（三）TDM是监测患者依从性的有效手段◼依从性是指病人是否遵医嘱用药。◼依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。◼依从性差体现在血药浓度

方面主要表现为：–血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；–血药浓度或高或低，差异很大。◼通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。临床药代动力学与治疗药物监

测11（四）TDM可以监测药物相互作用◼药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。◼如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素。◼通过TDM监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的

出现。临床药代动力学与治疗药物监测12（五）TDM可以指导撤换药物治疗◼利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况：–心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。–锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。临床

药代动力学与治疗药物监测13三、治疗药物监测的指征◼在临床上，并非所有药物都需进行TDM。◼血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。如：抗高血压药。◼一个良好的临床指标总是优于血

药浓度监测。◼对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。临床药代动力学与治疗药物监测14下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（二）具有非线性动力学特征的药物（三）治疗作用与毒性反应难以区分（四）肝肾心功能不全（五）合并用药临床药代动力学与治疗药

物监测15◼治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。（一）治疗指数低的药物临床药代动力学与治疗药物监测16◼如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些

药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。临床药代动力学与治疗药物监测17◼这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限

速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。（二）具有非线性动力学特征的药物临床药代动力学与治疗药物监测18◼地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律

失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。（三）治疗作用与毒性反应难以区分临床药代动力学与治疗药物监测19据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血

药浓度为2.9ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7ng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。临床药代动力学与治疗药物监测20◼肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因

、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。◼肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。（四）肝、肾、心功能不全临床药代动力学与治疗药物监测21◼心功能不全或衰竭的病人，心输出量

减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。◼在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。临床药代动力学与治疗药物监测22◼合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量

进行调整。◼例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。（五）合并用药临床药代动力学与治疗药物监测23◼长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度

降低或升高。临床药代动力学与治疗药物监测24（六）决定是否进行TDM的原则◼并不是所有的情况下都要进行TDM的。◼即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。◼下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。临床药代动力学与治疗药物监测251.

病人是否使用了适用其病症的最佳药物？2.药效是否不易判断？3.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？4.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？5.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？6.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？◼

如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。临床药代动力学与治疗药物监测26◼有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。◼下表为目前在临床上常进行监测的药物。临床药代动力学与治疗药物监测27类别药物抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、

乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂药碳酸锂解热镇痛抗炎药水杨酸临床药代动力学与治疗药物监测28强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮治疗哮喘药茶碱抗生素类庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉

素、氯霉素、万古霉素免疫抑制药环孢素抗肿瘤药甲氨蝶呤临床药代动力学与治疗药物监测29四、治疗药物监测的流程◼申请：临床医师、临床药师填写申请单◼取样：体液样本（通常是血液）◼测定：◼数据处理与结果分析：模型拟合、药动学参数计算及合理用药方案的设计。◼结果

解释与提供咨询服务：综合分析申请取样数据处理与结果分析测定结果解释与提供咨询服务临床药代动力学与治疗药物监测30（一）申请单的填写与送达◼填写人：患者的主管医生、所在病区临床药师◼填写内容：详细完整◼送达：随采集样本同时送达或先期送

达注意－－两者编号应一致临床药代动力学与治疗药物监测31（二）取样◼常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。◼根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方法及具体药物而定。◼血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等

；◼血浆：如霉酚酸；◼全血：环孢素、FK506等（主要分布在红细胞内，且细胞内外浓度差受温度等影响。）◼尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力学、生物利用度研究有用。◼抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管。临床药代动力学与

治疗药物监测32取样注意事项⑴准确记录病人服药时间及采血时间。⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。⑶采血试管不可随意代用。临床药代动力学与治疗药物监测34（三）样本测定◼测定什么：1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.

活性代谢物4.对映体的监测临床药代动力学与治疗药物监测35测定方法常用药物浓度测定方法:1.光谱法：紫外、荧光分光光度法2.色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法等3.免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法等。

◼测定方法应可靠，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求。临床药代动力学与治疗药物监测36◼获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。◼结果解释是TDM关键，

TDM意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低。（五）对测定结果的解释临床药代动力学与治疗药物监测37◼影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。◼进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年龄、性别、体

重、疾病状态）、实验室因素、临床治疗效果。◼要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物相互作用等。临床药代动力学与治疗药物监测38◼关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群–老人和儿童–用药剂量存在问题的患者–合并用药多的患者–药物代谢异常的患者临床药代动力学

与治疗药物监测39◼重视药动学的相互作用–药动学相互作用是影响TDM结果的最重要因素之一；–药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显；–既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、烟酒等其他物质之间；–药物代谢

酶P450、药物转运子如P-GP等是作用靶点。–重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。临床药代动力学与治疗药物监测40常用个体化给药方法◼1.稳态一点法：病人先按医生预先估计的剂量服药

，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。◼2.重复一点法：在给予第一个剂量后消除相的某一时间点(t1)测定血药浓度C1，在第二次给药后的相应时间t2测定第二个血药浓度C2，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。临床药代动

力学与治疗药物监测411.稳态一点法最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用后，并连续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可在峰时取，也可谷时取(即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，常作选用)，如想了解平均血药浓度(C

ss)可在给药后1.44×t1/2÷τ时取，如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。临床药代动力学与治疗药物监测42以D1为所求剂量，D2为预试量。血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为该

药的实测血浓度。212min1min2max1max21ssssCCCCCCDD===临床药代动力学与治疗药物监测43◼例:口服地高辛125μg/次，每12小时一次的患者，预期谷浓度为0.9μg/L，今实际测得值为0.5μg/L，问应如何调整剂量(间隔时间不变)◼◼即该患

者改服225μg/次，每日二次，其稳态谷浓度为0.9μg/L。gCCDD2255.09.01252min1min21===临床药代动力学与治疗药物监测442.重复一点法：1.在给予第一个剂量后消除相的某一时间点(t1)测定血药浓度C1，在第二次给药后的相应时

间t2测定第二个血药浓度C22.按下二式分别算出病人K及Vd3.D=K·Vd·Css·τ(Css：有效稳态浓度，τ：间隔时间)，kCDVCCCked−=−=1121ln临床药代动力学与治疗药物监测45例:第一次给病人静注某药100mg，经6小时再静注100mg，在第一

次给药后6小时与第二次给药后6小时各取血一次，测得C1及C2分别为1.65μg/ml和2.5μg/ml，试求动力学参数K及Vd。将C1及C2值代入上二式，K＝ln(1.65/(2.5-1.65)/6＝0.11

1/hVd＝100×exp(-0.111×6)/1.65＝31.14L算出病人应调整的剂量D病＝K·Vd·Css·τ=0.111×31.14×3.5×6(Css=3.5μg/ml)＝72.6mg该病人每次静注72.6mg，每6小时一次，其稳态血药浓度可维持3.5μg/ml的水平。临床药代动力学与

治疗药物监测46合理用药的目的：安全、有效、经济、方便合理用药的方法：临床用药的个体化个体化用药的工作基础：治疗药物监测（TDM）临床药代动力学与治疗药物监测47