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药物化学医学知识药物化学医学知识消化系统药物分类⚫抗溃疡药、助消化药、止吐药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和止泻药、肝病辅助治疗药、胆病辅助治疗药药物化学医学知识2消化系统药物分类抗溃疡药、助消化药、止吐药和催吐药

、胃肠解痉第一节抗溃疡物Anti-ulcerAgents药物化学医学知识3第一节抗溃疡物Anti-ulcerAgents药物化学胃溃疡的成因图防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤药物化学医学知识4胃溃疡的成因图防御因子盐酸、胃蛋

白酶的分泌药物化学医学知识4胃酸分泌示意图S药物化学医学知识5胃酸分泌示意图S药物化学医学知识5抗胃溃疡药的分类⚫抑制攻击因子的药物–抗酸药–抑制胃酸分泌药–抗微生物药物􀂃⚫加强保护因子的药物–粘膜保护药药物化学医学知识6抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药物药

物化学医学知识6各类抗胃溃疡药物⚫一、抗酸药药物化学医学知识7各类抗胃溃疡药物一、抗酸药物化学医学知识7各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂药物化学医学知识8各类抗胃溃疡药物二．抑制

胃酸分泌药物化学医学知识8各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝药物化学医学知识9各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药物化学医学知识9各类抗胃溃疡药物⚫四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门

寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡药物化学医学知识10各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物药物化学医学知识10电镜下幽门螺杆菌药物化学医学知识11电镜下幽门螺杆菌药物化学医学知识11抗微生

物药物药物化学医学知识12抗微生物药物药物化学医学知识12一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist药物化学医学知识13一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis西咪替丁⚫甲氰咪呱

⚫泰胃美SHNHNNNNHN药物化学医学知识14西咪替丁甲氰咪呱药物化学医学知识14发现⚫组胺的作用–在20世纪40年代，发现–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NH2HNN药物化学医学知识15发现组胺的作用药物化学医学知识15抗组胺药物⚫有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现

在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)⚫但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用药物化学医学知识16抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应药物化学医学知识16H1受体和H2受体⚫人们猜想：–存在组胺受体的两个亚型⚫H2受体–可能在胃壁细

胞存在–与胃酸分泌有关药物化学医学知识17H1受体和H2受体人们猜想：药物化学医学知识17开始研究H2受体拮抗剂⚫1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作⚫要得到抑制胃酸分泌的药物–抗胃溃疡药物化学

医学知识18开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造⚫从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NH2HNN不变部分可变部分药物化学医学知识19组胺的结构改造从组胺的结

构改造出发不变部分可变部分药物化学医发现微弱作用的拮抗剂⚫四年研究200多个组胺衍生物⚫发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用⚫证实了设想NHHNNNH2NH药物化学医学知识20发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物药物化学医学第一个H2受体拮抗剂⚫侧链增长为四碳原子⚫链端换为碱性较弱的甲

基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效HNNNHNHS药物化学医学知识21第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子药物化学医学知识21HNNRHHNNRNNRH[1，4]-互变异构[1，5]-互变异构咪唑衍

生物的质点平衡动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型药物化学医学知识22动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型药物化学医学知咪丁硫脲的结构分析⚫组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）HNNNHNHSNH2HNN药物化学医学知识

23咪丁硫脲的结构分析组胺药物化学医学知识23咪丁硫脲的结构分析⚫咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少⚫两者占优势的质点各不相同药物化学医学知识24咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲药物化学医学知识24研究方向⚫假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能

增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点⚫明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量药物化学医学知识25研究方向假设：药物化学医学知识25甲硫咪脲⚫侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链⚫环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加SHNNNHNHS药物化学医学知识

26甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子药物化学医学知识26甲硫咪脲证实了设想⚫生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍⚫活性和安全性都达到临床试验的要求药物化

学医学知识27甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲⚫在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症⚫试验被迫终止药物化学医学知识28甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到药物化学医学知识28

西咪替丁⚫用电子等排体胍的取代物替换硫脲基⚫在胍的亚氨基氮上引入氰基–减少碱性⚫西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求药物化学医学知识29西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基药物化学医学知识29SHNNNHNHSSHNNNHNHNN甲硫咪脲西咪替丁药物化学医学知识30甲硫咪脲药物化学

医学知识30西咪替丁⚫第一个H2受体拮抗剂药物⚫1976年在英国率先上市SHNNNHNHNN药物化学医学知识31西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物药物化学医学知识31与原有治疗方法比较⚫传统的胃溃疡治疗方法–抗

酸剂和手术⚫这两种方法都不使人满意药物化学医学知识32与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法药物化学医学知识32西咪替丁在商业上的成功⚫上市时20美元100粒⚫药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物药物化学医学知识33西咪替丁在商

业上的成功上市时20美元100粒药物化学医学知识药物化学医学知识34药物化学医学知识34诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingsh

ashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalpr

oductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.药物化学医学知识35诺贝尔奖摘录However

,theresearch理化性质⚫1，碱性⚫2，水解性⚫3，鉴别SHNNNHNHNN药物化学医学知识36理化性质1，碱性药物化学医学知识36碱性⚫pKa(HB+)6.8–在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解–饱和水溶液呈弱碱性反应–用高氯酸的非水滴定来测含量药物化学医学知

识37碱性pKa(HB+)6.8药物化学医学知识37鉴别反应⚫胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)⚫含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸药物化学医学知识38鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)药物化学医学知识38体内代谢⚫口服吸收良好⚫生物利用度为静脉注射量的

70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO药物化学医学知识39体内代谢口服吸收良好药物化学医学知识39临床应用⚫治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃

疡复发⚫对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效⚫中断用药后复发率高，需维持治疗⚫可用于增强免疫功能药物化学医学知识40临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发药物化学医学知识副作用⚫与雌激素受体有亲和作用–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用–停

药后可消失药物化学医学知识41副作用与雌激素受体有亲和作用药物化学医学知识41与其它药物联用⚫可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性⚫延缓某些药物的消除–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等药物化学医学知识42与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性药物化学医学知识4雷尼替丁⚫第二

个上市的H2受体拮抗剂SONHNHNO2N药物化学医学知识43雷尼替丁第二个上市的H2受体拮抗剂药物化学医学知识43结构与命名⚫N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐SONHNHNO2N2512药物化学医

学知识44结构与命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)发现⚫Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究⚫开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物⚫开始时研究四唑衍生物，未能成功药物化学医学知识45发现Gl

axo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究药物化学医学知发现⚫选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性⚫终于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHNO2N药物化学医学知识46发现选择呋喃环，并用环外的二

甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性药作用⚫用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等⚫较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高⚫速效和长效药物化学医学知识47作用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎副作用⚫较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用⚫与其

它药物的相互作用也较小药物化学医学知识48副作用较西咪替丁小药物化学医学知识48法莫替丁⚫含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂SNSNSNNH2H2NNH2OONH2药物化学医学知识49法莫替丁含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂药物化学医学知识49作用⚫比西咪替丁强30~

100倍，比雷尼替丁强6~10倍。⚫与其它药物的相互作用也较小。–不良反应小，无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。药物化学医学知识50作用比西咪替丁强30~10倍，比雷尼替丁强6~10倍。H2受体拮抗剂的关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁

尼扎替丁药物化学医学知识51H2受体拮抗剂的关系西咪替丁药物化学医学知识51药物化学医学知识培训课件胃酸分泌示意图药物化学医学知识53胃酸分泌示意图药物化学医学知识53质子泵抑制剂的特点⚫H+/K+-ATP酶抑制剂⚫1、作用面广􀂃⚫2、作用

最强􀂃⚫3、作用专一，选择性高，副作用较小药物化学医学知识54质子泵抑制剂的特点H+/K+-ATP酶抑制剂药物化学医学知识奥美拉唑的发现⚫早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中药物化学医学知识55奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪

唑类的衍生物结构与命名⚫(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑NHNSNOOO药物化学医学知识56结构与命名(R,S）5-甲氧基-2-(4

-甲氧基-3,5-结构特点NHNSNOOO苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑药物化学医学知识57结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑药物理化性质⚫弱酸弱碱性⚫水溶液中不稳定⚫对强酸不稳定–

应低温避光保存NHNSNOOO药物化学医学知识58理化性质弱酸弱碱性药物化学医学知识58制剂⚫一般作成肠溶胶囊–奥美拉唑遇酸不稳定药物化学医学知识59制剂一般作成肠溶胶囊药物化学医学知识59体内代谢⚫前药，体外无活性。⚫活性形式为次磺酸

及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。⚫体内经P450同工酶代谢。药物化学医学知识60体内代谢前药，体外无活性。药物化学医学知识60临床应用⚫治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等–较西咪替

丁强5-8倍–对胃及十二指肠溃疡疗效高–速效和长效⚫对卓、艾二氏综合症患者有效药物化学医学知识61临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点⚫比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少

。⚫自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位药物化学医学知识62特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。药雷贝拉唑钠NNSNOONaOCH3NHNSNOOOomeprazole药物化学医学知识63雷贝拉唑钠omepraz

ole药物化学医学知识63特点⚫前药⚫不仅具有质子泵抑制活性，还具有极强的幽门螺杆菌抑制活性。药物化学医学知识64特点前药物化学医学知识64质子泵抑制剂的缺点⚫不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制⚫导致高胃泌素血症–

可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌⚫希望得到可逆的质子泵抑制剂药物化学医学知识65质子泵抑制剂的缺点不宜长期连续使用药物化学医学知识65可逆性PPI⚫H+/K+-ATP酶有E1、E2两种形式。⚫可逆性PPI，与E2型酶上的K

+结合位点通过离子键结合。药物化学医学知识66可逆性PIH+/K+-ATP酶有E1、E2两种形式。药物化