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天然药物化学强心苷医学知识培训课件

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【文档说明】天然药物化学强心苷医学知识培训课件.ppt,共(70)页,1.508 MB,由小橙橙上传

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以下为本文档部分文字说明:

天然药物化学强心苷医学知识一、定义•强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物,由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。•强心苷是治疗室率过快心房颤动的首选药和慢性心功能不全的主要药物。2天然药物化学强心苷医学知识◼目前临床应用的有二、

三十种,用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病,如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。◼但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应;且有剧毒,若超过安全剂量时,可使心脏中毒而停止跳动。

◼其中某些强心苷对动物肿瘤有效,主要是细胞毒作用。3天然药物化学强心苷医学知识◼1785年,国外使用洋地黄叶治疗水肿,到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类,主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。尤其在玄参科和夹竹桃科

植物中最多。◼较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。◼动物中尚未发现有强心苷类成分,蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用,具强心作用,但其非苷类,而属甾类。4天然药物化学强

心苷医学知识常见的含强心苷的天然药物•铃兰、紫花洋地黄CHOOOROOHR为鼠李糖铃兰毒苷OOOHRO洋地黄毒苷5天然药物化学强心苷医学知识黄花夹竹桃OOCHOOHROOOOHRO黄夹苷甲黄夹苷乙6天然药物化学强心苷医学知识羊角拗OOOHROHOR为L-夹竹桃糖羊角拗苷7天然药物化学强心

苷医学知识蟾蜍OOHOOH蟾毒灵8天然药物化学强心苷医学知识第一节、结构和分类一、强心苷元部分1.基本结构◼强心苷是由强心苷元与糖二部分构成。ABCD101358917143◼强心苷元是由甾体母核与C17取代的不饱和内酯环组成9天

然药物化学强心苷医学知识(1)苷元母核◼苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式,C/D环是顺式,A/B环大多数为顺式----洋地黄毒苷元(digitoxigenin),少数为反式----乌沙苷元(uzarigenin).10

天然药物化学强心苷医学知识(2)取代基◼苷元母核上的C3,C14位上都有羟基:C3位-OH多为β-型---洋地黄毒苷元,少数为α-型(命名时冠以“表”字)——3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D环顺

式)。◼C10,C13,C17位有侧链,C10,C13多为β-CH3。◼C17位侧链为不饱和内酯环。◼C11,C12和C19位可能连羰基;C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。11天然药物化学强心苷医学知识天然存在的强心苷元OOOH

HOOOOHHOHOOOHHOOO洋地黄毒苷元乌沙苷元夹竹桃苷元CHOOOHOOHOOHOOHOCH2CH3绿海葱苷元蟾毒素12天然药物化学强心苷医学知识2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为:◼甲型:C17位侧链为五元环的△-内酯◼乙型

:C17位侧链为六元环的△--内酯这两类大都是β-构型,个别为α-构型,α-型无强心作用。13天然药物化学强心苷医学知识甲型强心苷元:◼C17位上连五元不饱和内酯环,即△αβ-γ-内酯----强心

甾烯型。以强心甾(cardenolide)为母核命名。OOOHHHOROOOHHO3514甲型毛地黄毒苷元H202223213¦Â,14¦-二羟基-5Â-强心甾-20(22)-烯14天然药物化学强心苷医学知识乙型强心苷元C17位上

连六元不饱和内酯环,即△αβ,γδ----双烯-δ-内酯,称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾(scillanolide)或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。OOHHHOROrOOHHO

Or乙型海葱苷元20212223243¦Â,14¦-二羟基海葱甾4,20,22-三烯15天然药物化学强心苷医学知识二、糖部分◼构成强心苷的糖有20多种,根据C2位上有无-OH分为α-OH(2-OH)糖及α-去氧糖(2-去氧糖)两类。后者主要见

于强心苷。▪1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外,还有:(1)6-去氧糖如:L-夫糖、D-鸡纳糖等。(2)6-去氧糖甲醚如:L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。16天然药物化学强心苷医学知识▪2.-去氧糖(1)2,6-二去氧糖如:D-洋地黄毒糖等。(2)2,6-二去氧

糖甲醚如:L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OHHOHOCH3CH3OCH3D-洋地黄毒糖L-夹竹桃糖D-加拿大麻糖17天然药物化学强心苷医学知识构成强心苷的糖对强心作用的影响▪构成强心苷的糖数目和种类不

同,对强心苷活性影响不同。▪甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为:苷元<单糖苷>二糖苷>三糖苷▪单糖苷的毒性次序为:葡萄糖苷>甲氧基糖苷>6-去氧糖苷>2,6-去氧糖苷18天然药物化学强心苷医学知识▪乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为:苷元>单糖苷>二糖苷▪乙型强心苷

元的毒性>相应的甲型强心苷元19天然药物化学强心苷医学知识三、糖和苷元的连接方式◼强心苷中,多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷,少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种:Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ

型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型:苷元-(D-葡萄糖)YX=1-3;Y=1-2一般初生苷其末端多为葡萄糖。天然存在的强心苷多数属于Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅲ型较少。20天然药物化学强心苷医学知识结构举例OOOH(D-洋地黄毒糖)3O洋

地黄毒苷甲型强心苷HR1R2狄高辛(digitoxin)(digoxin)R1R2HOHOHH21天然药物化学强心苷医学知识OHOHC绿海葱苷OO乙型强心苷glc(scilliglaucoside)22天然药物化学强心苷医学知识第二节理化性质一.性状强心苷多为无色

结晶或无定形粉末,中性物质,有旋光性,C17侧链为-构型的味苦,α-构型味不苦,但无效。对粘膜有刺激性。23天然药物化学强心苷医学知识二.溶解性强心苷的溶解性与所连糖的种类和数目有关,一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂;难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性

溶剂。弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1),亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇(3:1)。24天然药物化学强心苷医学知识•一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱,可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂,多为无定形粉末。洋地黄

毒苷是一个三糖苷,但3分子糖都是洋地黄毒糖,整个分子只有5个羟基,故在水溶液中溶解度小(1:100000000),溶于氯仿(1:40)。OOCH3CH3ROOH洋地黄毒苷25天然药物化学强心苷医学知识

•当糖基与苷元上的羟基数目相同时,苷元上的羟基不能形成分子内氢键的比能形成分子内氢键的水溶性大。26天然药物化学强心苷医学知识◼但糖基和苷元上羟基数目的多少对溶解性也有一定的影响。如乌本苷是一个单糖苷,却有8个羟基,水溶性

很大(1:75),难溶于氯仿。乌本苷OOCH3OHHOHOHOOHO鼠李糖27天然药物化学强心苷医学知识另:脱水反应强心苷混合强酸(3%-5%HCl)加热水解时,苷元往往发生脱水反应。(1)C14-OH最易发生脱

水反应生成缩水苷元。(2)同时存在C14-OH和C16-OH,也易脱水,得到二缩水苷元。28天然药物化学强心苷医学知识(3)如将C3-OH氧化为酮基,则更使C5叔羟基活化,在温热条件下即可脱水而形成烯酮。同样,C16被氧化为酮基,也能促使C14-叔羟基

脱水而形成烯酮。(4)若C4位有双键,可促使C3-OH与C4-H脱水,生成共轭双键。29天然药物化学强心苷医学知识三.水解性水解反应是研究强心苷组成的常用方法,分化学方法和生物方法两大类,化学方法主要有酸水解、碱水解和乙酰解;生物方法主要有酶水解。糖部分不同,其水解产

物难易及产物均不同。30天然药物化学强心苷医学知识(一)酸催化水解1.温和酸水解:用稀酸(0.02-0.05mol/L)的盐酸或硫酸在含水醇中经短时间(半小时至数小时)加热回流,可使Ⅰ型强心苷水解成苷元和糖。31天然药物化学强心苷医学知识▪主要水解苷元和α-去氧糖之间的苷键或α-去氧糖与α

-去氧糖之间的糖苷键。▪而α-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键不易断裂。▪对苷元影响较小,不会引起脱水反应。▪但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类,在此种条件下,16位甲酰基水解为羟基,得不到原生苷元。32天然药物化学强心苷医学知识2.强烈酸水解◼用较

浓酸(3%--5%)长时间加热回流或同时加压,可水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷,得到定量的葡萄糖。可水解α-羟基糖。因为α位的羟基阻碍了苷原子的质子化,使水解较困难。但此法常引起苷元失去1分子或数分子水,形成脱水苷元。33天然药物化学强

心苷医学知识2.酶水解法◼酶水解具有反应温和、专一性强的特点◼含强心苷的植物中,有水解葡萄糖的酶,在适宜条件下,能水解糖链末端的葡萄糖。但无水解α-去氧糖的酶,所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。蜗牛酶(一种混合酶,蜗牛肠管消化液经处理而得)几乎能水解所有的苷键,

能将强心苷分子的糖逐步水解,直至获得苷元,常用来研究强心苷的结构。34天然药物化学强心苷医学知识紫花洋地黄苷A紫花苷酶洋地黄毒苷+D-葡萄糖紫花洋地黄苷B紫花苷酶羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖35天然药物

化学强心苷医学知识3.碱水解法◼强心苷的苷键为缩醛结构,可被酸或酶水解,而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、△20(22)转位及苷元异构化等。36天然药物化学强心苷医学知识A.酰基的水解◼在强

心苷的苷元或糖基上常有酰基存在,一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。NaHCO3,KHCO3-----使α-去氧糖上的酰基水解,而α-羟基糖及苷元上的酰基多不被水解;Ca(OH)2,Ba(OH)2----使α-去氧糖、α-羟基糖及苷元上的酰基水解;

NaOH碱性太强,不但使所有酰基水解,还使内酯环开裂,故很少使用。37天然药物化学强心苷医学知识B.内酯环的水解NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂,酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂,酸化后不能闭环。

38天然药物化学强心苷医学知识四.显色反应强心苷颜色反应很多,根据颜色反应发生在分子的不同部位可分为三类:(一)作用于甾体母核的反应:1.醋酐-浓硫酸反应(Liebermann-burchardrection)2.氯仿-浓硫酸反应(Salkowskireaction)3.三氯化锑或

五氯化锑反应39天然药物化学强心苷医学知识(二)作用于α,β不饱和内酯环的反应:甲型强心苷在碱性醇溶液中,发生双键转移,生成活性亚甲基,故可与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷无此类反应。40天然药物化学强心苷医学知识•甲型强心苷在醇性KOH溶液中,

通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基,C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷,再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。OOOHOOOHOOOHKOHEtOH20212214OCOOHCHOHO异构化物(A)异构化物(B)41天然

药物化学强心苷医学知识•乙型强心苷在醇性KOH溶液中,不发生双键转移,但内酯环开裂生成酯,再脱水形成开链型异构化苷。OOHOHKOH20212214COOCH3CHO异构化物CH3OHCHOHCOOCH3-H2O42天然药物化学强心苷医学知识1.Legal反应(亚硝酰铁氰

化钠试剂):取样品1-2mg,溶于2-3滴吡啶中,加一滴3%亚硝酰铁氰化钠溶液和一滴2mol/LNaOH溶液,样品液呈深红色并渐渐褪去。2.Raymond反应(间二硝基苯试剂):取样品约1mg,以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%间二硝基苯乙醇溶液,摇

匀后再加入0.2ml20%NaOH溶液,呈紫红色。43天然药物化学强心苷医学知识3.Kedde反应(3,5-二硝基苯甲酸试剂)取样品的甲醇或乙醇溶液于试管中,加入3,5-二硝基苯甲酸试剂3-4滴,产生红或紫红

色。4.Baljet反应(碱性苦味酸试剂)取样品的甲醇或乙醇液于试管中,加入碱性苦味酸试剂数滴,呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。44天然药物化学强心苷医学知识小结.不饱和五元内酯环反应反应名称试剂颜色λmax(nm)Legal反应亚硝酰铁氰化钠深红或蓝470Kedde

反应3,5-二硝基苯甲酸深红或红590Raymond反应间二硝基苯紫红或蓝620Baljet反应苦味酸试剂橙或橙红490条件:碱性,颜色共性:红色系列试剂:缺π类45天然药物化学强心苷医学知识(三)作用于2-

去氧糖的反应1.Keller-kiliani(K-K)反应此反应是α-去氧糖(2-去氧糖)的特征反应,对游离的α-去氧糖或在反应条件下能水解出α-去氧糖的强心苷都可显色。取样品1mg溶于5ml冰乙酸中,加一滴20%三氯化

铁水溶液,倾斜试管,沿试管壁加入5ml浓硫酸,若有α-去氧糖存在,乙酸层渐呈蓝或蓝绿色。但若不显色,不能说明无2-去氧糖。46天然药物化学强心苷医学知识2.占吨氢醇反应:取样品加入占吨氢醇试剂,置沸水浴中3min,如含2-去氧糖显红色。3.过碘酸-对硝基苯胺反应:含2-去氧糖样品反应后呈深黄色斑

点,紫外灯下为棕色背底上出现黄色荧光斑点。47天然药物化学强心苷医学知识•4.对-硝基苯肼反应:样品反应后呈红色或紫红色。对α-去氧糖和葡萄糖结合的,K-K反应阴性的也可呈阳性反应。•5.对-二甲氨基苯甲醛反应:样品反应后呈灰红色斑点。48天然药物化学强心苷医学知识第三节提取分离◼强心苷含量

很低,多与糖类、皂苷、色素、鞣质等共存,这些成分的存在可影响强心苷在溶剂中的溶解度。同时,强心苷的原生苷和次生苷共存,且很多结构相似的苷同存,故提取分离较难。◼因酸碱可使强心苷发生水解、脱水和异构化,故提取分离时应注意控制酸碱性。49天然药物化学强心苷医学知识注意的问题:1.共存物

质:糖类、皂苷、色素、鞣质2.原生苷水解问题(一)原生苷:抑制酶的活性⑴新鲜药材,采后低温速干⑵直接沸水或60~70℃水提取⑶70~80%乙醇或甲醇提取(4)药材加中性盐如硫酸铵等,再提取50天然药物化学强心苷医学知识(二)次生苷:利用酶的活性药材+

水→25~40℃发酵12h以上,醇提取51天然药物化学强心苷医学知识毛花洋地黄粗粉用5倍量的热乙醇(6070%V/V)浸渍渗漉,渗漉近完时再加2倍量冷乙醇(70%)渗漉药渣醇液加碳酸钠调PH至中性,在60℃以下减压回收乙醇至含醇量为10-20%,于15℃以下静置析胶

,过夜,次日吸取上清液上清液胶状物(叶绿素、树脂等)减压回收乙醇至无醇味浓缩液冷后,用0.4倍量氯仿提取1次水液氯仿液回收氯仿残渣(树脂、色素等)52天然药物化学强心苷医学知识加乙醇至含醇量22%,用水

液量的0.3倍氯仿提取2次水液氯仿液糖类等水溶性杂质)(水液回收氯仿,抽松抽松物加适量甲醇,加热回流至全溶。常压回收甲醇至剩余量为抽松物的0.3-0.4倍浓缩液加入抽松物重量的0.04倍蒸馏水,再加入少量晶种,摇匀,静置48小时以上,待结晶析出结晶的浓缩液加入适量的乙醚-丙酮(2:1),搅拌成浆

状,静置过夜,抽滤,结晶以适量乙醚-丙酮(1:1)洗涤,挥散溶剂后,100℃烘干粗总苷(主要含毛花洋地黄苷甲、乙和丙)53天然药物化学强心苷医学知识1.溶剂法:种子药材:⑴脱脂,再醇提取⑵醇提浓缩液,石油醚萃取油脂(氯仿:甲醇)萃取苷茎叶药材:去脂溶性

色素的方法醇提浓缩,冷置析胶(叶绿素析出胶状物醇提浓缩,石油醚萃取色素醇提浓缩,NaOH,叶绿素被皂化醇提取液,活性炭脱色二、纯化54天然药物化学强心苷医学知识2.铅盐法:醋酸铅沉淀醇提取液中:酸、酚酸、皂苷类强心苷易被沉淀吸附3.吸附法:活性炭短柱吸附:醇提液中叶绿素等脂溶

性色素氧化铝短柱吸附:醇提液中糖、水溶性色素、皂苷被吸附强心苷易被沉淀吸附损失55天然药物化学强心苷医学知识(二)逆流分配法(CCD):如:流动相:CHCl3,固定相:水n=3时,得到3个流动相CHCl3(亲脂性

成分)3个固定相水相(亲水性成分)57天然药物化学强心苷医学知识分离因子β较小,简单萃取几次效果不佳所以采取多次、连续的萃取分离过程。例如:黄花夹竹桃苷A、B的分离9次CCD氯仿层6~7管:苷A水层2~5管:苷B58天然药物化学强心苷医学知识(三)色谱分离法:吸附色谱

:苷元、次级苷、单糖苷分配色谱:弱亲脂性苷类液滴逆流色谱(DCCC):高速逆流色谱(HSCCC):后二者克服固体载体的不可逆吸附、样品峰拖尾等弊端。59天然药物化学强心苷医学知识第四节色谱鉴定一、纸色谱强亲脂性固定相:甲酰胺、丙醇移动相:甲酰胺饱和的苯、甲苯或苯-

三氯甲烷(9:1)弱亲脂性固定相:甲酰胺移动相:二甲苯-丁酮-甲酰胺(25:25:2)60天然药物化学强心苷医学知识•亲水性固定相:水移动相:水饱和的丁醇或丁醇-甲苯-水(6:3:1)61天然药物化学强心苷医学知识二、薄层色谱吸附薄层色谱吸附剂:硅胶展开剂:二氯甲烷-甲醇-甲酰胺(80:19:1

)、乙酸乙酯-甲醇-水(80:5:5)吸附剂:反相硅胶展开剂:甲醇-水或三氯甲烷-甲醇-水62天然药物化学强心苷医学知识•分配薄层色谱支持剂:硅胶、硅藻土、纤维素固定相:甲酰胺、10%-15%甲酰胺丙酮溶液、二甲基甲酰

胺63天然药物化学强心苷医学知识•常用显色剂:3,5-二甲基苯甲酸试剂25%三氯乙酸乙醇溶液64天然药物化学强心苷医学知识强心苷的生理活性❖强心苷为心脏兴奋剂,主要作用是延长传导时间,兴奋心肌。其强心作用主要取决于苷元部分,但糖部分可增加强心苷对心肌的亲和力,故对强心苷的生理活性也有

影响。65天然药物化学强心苷医学知识苷元结构与强心作用的关系❖1.强心苷元甾体母核必须具有一定的构象和C17位连接的不饱和内酯环及其-构型是不可缺少的,若异构化为-型或开环或不饱和内酯环被氢化或双键位移,强心作用将变得很弱,甚至消失。66天然药物化学强心苷医学知识❖2.C/D环必须是顺式稠合才

有强心作用。❖3.C14位上-OH只有是-构型的才有效,C14--OH如与邻近的碳原子上的H脱水形成双键或与C8脱氢成氧桥,均使强心作用减低或消失。C14-OH可能是保持氧的功能和C/D环为顺式构象的重要因素。67天然药物化学

强心苷医学知识❖4.A/B环顺式的甲型强心苷元,C3-OH必须是-构型,-型无活性。❖5.C10-CH3氧化成羟甲基或醛基或羧酸后,可影响强心作用的强度或毒性,但不是决定因素。68天然药物化学强心苷医学知识❖6.引入5、11、12-OH有增强活性

作用,而引入1、6、16-OH有降低活性作用。69天然药物化学强心苷医学知识❖7.在母核上引入双键,对强心作用的影响不一致,引入4(5)与引入5-OH的影响相似,能增强活性,而引入16(17)则活性消失或显著下降。❖8.无论在苷元或糖基上增加乙酰基都

有增强活性的作用。70天然药物化学强心苷医学知识

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