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3.3组胺H1受体拮抗剂▪组胺（histamine）是一种很重要的化学递质，在细胞之间传递信息。它广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是由食物中的组氨酸在脱羧酶的催化下，脱羧形成的产物。组胺受体▪H1、H2、H3受体组胺NNH

CH2CH2NH2本节主要讨论与抗过敏药有关的组胺H1受体的拮抗剂。组胺H1受体作用的效应⚫引起毛细血管扩张及其通透性增加，产生水肿和痒感⚫兴奋支气管和胃肠道等器官的平滑肌，引起支气管平滑肌痉挛和胃肠绞痛⚫参与了变态反应的发生。组胺H2、H3受

体作用的效应▪H2受体–刺激胃壁细胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关。▪H3受体–主要分布在中枢神经系统，参与组胺合成与释放的负反馈调节。一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药•阻断组胺的作用表现为抗过敏的药理活性。•临床上常用的抗过敏药物主要是组胺H1受体拮抗剂。抗组胺药的发

展▪1933年合成了第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（piperoxan）又名吡并生▪继续研究于四年后发展出乙二胺类化合物▪开始H1受体拮抗剂研究▪至今，未间断OONCH2哌罗克生乙二胺类NCH2CH3NCH2CH2CH2CH3CH2CH3H1受体拮抗剂

分类▪乙二胺类▪氨基醚类▪丙胺类▪三环类▪哌嗪类▪哌啶类经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂由于这类药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和，从而造成嗜睡、镇静的副作用。近年来的发展方向二、经典的H1受体

拮抗剂▪分类：◼1．乙二胺类➢代表药物：曲吡那敏、美吡拉敏、、松齐拉敏、美沙芬林◼2．氨基醚类➢代表药物：苯海拉明、多西拉敏、甲氧拉明、司他斯丁◼3．丙胺类➢代表药物：非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏◼4．三环类➢代表药物：异丙

嗪、赛庚啶、酮替芬、氯雷他定1．乙二胺类▪乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式为：NCH3CH3NArAr'CH2CH2Ar=Ar'=曲吡那敏NAr=Ar'=美沙芬林SAr=Ar'=美吡拉敏NCH3OAr=Ar'=松齐拉敏NNCH3OAr=Ar'=芬苯扎胺▪如将乙

二胺的两个氮原子构成一个较小的杂环，仍为有效的抗组胺药物。如：克立咪唑（clemizole）安他唑啉（antazoline）NNCH2ClCH2N克立咪唑CH2NNNCH2H安他唑啉2．氨基醚类NArAr'CHOArAr'氨基醚类药物乙二胺

类药物置换•氨基醚类H1受体拮抗剂的结构通式为：NCH3CH3CHOArAr'CH2CH2R氨基醚类药物▪对苯海拉明的结构立体异构改造，使作用更强其中苯环上对位被取代的才具备对H1受体的拮抗作用而邻位取代的会

导致抗组胺活性下降，抗胆碱作用上升▪如苯海拉明的分子中的一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，可阻止其在体内的代谢，使作用增强，副作用减小Ar=Ar'=R=CH3多西拉敏Ar=Ar'=R=H卡比沙明Ar=Ar'=R=H甲氧拉敏Ar=Ar'=R=H苯海拉明Ar=Ar'=R=H氯苯海拉明A

r=Ar'=R=H溴苯海拉明NNClCH3OClBr▪司他斯丁（setastine）是由氯苯海拉明衍生得到的一种新的氨基醚类H1受体拮抗剂，其对中枢神经的镇静副作用小。▪氯马斯汀（clemastine）是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，

它不仅抗组胺作用强，而且起效快，作用时间可维持12h，并具有显著的止痒作用，临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。司他斯丁COCH2CH2CH3ClN氯马斯汀NCH3COCH2CH2CH3Cl3．丙胺类NArAr'丙胺类药物乙

二胺类药物置换CHArAr'•丙胺类H1受体拮抗剂的结构通式为：NCH3CH3CHArAr'CH2CH2丙胺类药物▪丙胺类H1受体拮抗剂的脂溶性较乙二胺类和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用时间持久。▪用卤原子取代在非尼拉敏的苯环的对位后

，其抗组胺作用将增强约20倍，而且毒副作用没有相应的上升，Ar=Ar'=氯苯那敏Ar=Ar'=溴苯那敏Ar=Ar'=非尼拉敏BrClNNN▪在对该类药物进行结构改造时，发现引入不饱和双键的衍生物同样具有抗组胺活性。如：曲普利啶（triprolidine）吡喏他敏（pyrr

obutamine）阿伐斯汀（acrivastine）N曲普利啶CH3CNCHCH2ClCCHCH2N吡喏他敏曲普利啶NHOOCCHCHCH3CNCHCH24．三环类▪将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳香环通过一个或两个原子连结起来就构成了三环类药物，由于保持着H

1受体拮抗剂的基本结构特征，仍具有抗组胺活性。▪把三环类H1受体拮抗剂的结构与其它H1受体拮抗剂结构进行对比，看作是将两个芳环用一个Y基团连接起来了，而组成中间环的另一个基团为X。当X=N，Y=S时，即为吩噻嗪类三环H1受体拮抗剂。XN(CH3)2H1受体拮

抗剂XN(CH3)2Y三环类H1受体拮抗剂NSCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪NCH3赛庚啶酮替芬SNCH3O氯雷他定ClNNCOOC2H5典型药物盐酸苯海拉明diphenhydraminehydrochlorideCHOCH2CH2N(

CH3)2·HCl化学名：N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐又名苯那君（benadryl）▪盐酸苯海拉明主要用于治疗过敏性疾病，也可用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕动病的治疗。马来酸氯苯那敏chlorphenaminemaleata化学名：N，N-二甲基

-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐又名扑尔敏ClCHCH2CH2N(CH3)2·NCHCOOHCHCOOH▪马来酸氯苯那敏的抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏、枯草热、荨麻疹、药物及

食物过敏等。盐酸赛庚啶cyproheptadinehydrochloride化学名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物·HCl·1H2O12NCH3▪盐酸赛庚啶具有较强的H1受体拮抗作用，并具有抗5-羟色胺作用。适用于荨麻疹、

湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。三、非镇静H1受体拮抗剂▪对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体亲和力较低的新一代H1受体拮抗药物。▪这些药物在化学结构上与经典的H1受体拮抗剂有所不同，最重要的是这

些药物的嗜睡、镇静副作用明显降低，故称为非镇静H1受体拮抗剂。▪分类：◼1．哌嗪类➢代表药物：氯环嗪、美克洛嗪、西替利嗪◼2．哌啶类➢代表药物：特非那定、阿司咪唑、左卡巴斯汀1．哌嗪类▪将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，仍具有抗组胺活性，而且作用时间较长。CHClNNRR=

氯环嗪R=美克洛嗪R=西替利嗪CH3CH2CH3CH2CH2OCH2COOH2．哌啶类▪将哌嗪类药物结构中的氮原子以碳原子取代，则得到哌啶类药物，是目前非镇静H1受体拮抗剂的主要类型。CHNCH2CH2CH2CHOHOHC(CH3)3特非那定H3COCH2CH2NNHNNCH2F阿司咪

唑FCNNCOOCH2CH3左卡巴斯汀▪1990年在西班牙上市的依巴斯汀（ebastine）是由苯海拉明和特非那定的部分结构拼合而成，因此综合了两者的优点，对H1受体具有选择性的阻断作用，且持续时间比特非那定要长，临床用于治疗过敏性鼻炎和结膜炎以及慢性荨麻疹等。这种

新药物结构研究方法给予人们许多启示。CHONCH2CH2CH2CHOHC(CH3)3依巴斯汀四、组胺H1受体拮抗剂的构效关系▪H1受体拮抗剂属于竞争性拮抗剂，其基本结构可以用以下通式来表示：X=N乙二胺类、哌嗪类X=CHO氨基醚类X=CH丙胺类、哌啶类、三环类ArXAr'(CH3)

nNCH3CH3H1受体拮抗剂的构效关系可以归纳如下：▪1．距离要求▪2．不共平面要求▪3．手性1．距离要求▪芳环和叔氮原子之间的距离要求为0.5～0.6nm是保持活性的较好距离，即大约为相隔2～3个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将

引起活性及毒副作用的变化。▪因此在芳环上引入不同取代基，用含氮杂环替代二甲氨基，在X与N之间延长碳链或增加支链都将降低药物的作用强度，影响代谢及到达作用部位的能力，降低毒副作用。2．不共平面要求▪只有当分子结构中两个芳环（或杂环）Ar、Ar’不在同一平面时，药物才能具有较大的抗组胺活性

，否则活性将降低。➢苯海拉明德两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基均不在同一平面上。➢三环类药物也必须符合这个要求，如异丙嗪结构中的噻嗪环呈船式构象，使两个苯环不共平面。➢因此以上三种药物都具有较高的抗组胺活性。3．手性▪许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。▪这

些药物的光学异构体之间的抗组胺活性有着很大的差别。▪一般来说只有在手性碳原子靠近芳环时才有立体选择性。➢氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高，因为其S构型右旋体的不对称中心位于芳环的α-碳原子。➢异丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其两种异构体之间的活性和毒性

相同，未发现对抗组胺活性有立体选择性。五、其他抗过敏药▪通过对过敏的发病机制的深入研究后发现，引起过敏性反应的化学介质除组胺外，还有其它一些体内活性物质。如白三烯、缓激肽等也能引起多种过敏性反应。▪当单独使用H1受体拮抗剂仍不能缓解过敏症状时，就应该考虑通过阻断这些过敏介质来治

疗。（一）过敏介质释放抑制剂▪通常储藏在肥大细胞、嗜碱细胞中的组胺分子是与肝素蛋白络合以颗粒形式存在。过敏介质释放抑制剂具有抑制细胞释放组胺分子的作用。➢代表药物：色甘酸钠、里多酸钠、酮替芬酮替芬除有过敏介质阻滞作用外，还具有H1受体拮抗作用，其抗组胺作用是马来酸

氯苯那敏的10倍，但它也具有中枢镇静副作用（详见三环类H1受体拮抗剂）。OOONaOOCOOOCOONaOH色甘酸钠ONOOCOONaNaOOCC3H7CH3里多酸钠（二）过敏介质拮抗剂▪1．白三烯拮抗剂：是一

类无环、具有三个共轭双键的20碳羟基酸的总称。是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。▪2．缓激肽拮抗剂：是一种内源性直链九肽。是由激肽原经激肽释放酶催化，通过蛋白酶解而产生的。它可引发出广泛病理反应：包括炎症，

过敏反应、哮喘、胰腺炎及卡他性鼻炎等。3.4局部麻醉药▪局部麻醉药简称局麻药，是一类以适当浓度在身体局部使用时，可逆性地阻断神经冲动的发生与传导，能在意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失，以便进行外科手术的药物。优良的局麻药具备以下特性：▪①麻醉作用

强，吸收快，作用时间长；▪②无明显毒性、安全范围大；▪③选择性地作用于神经组织，对相邻的其他组织无刺激性和局部毒性；▪④能透过粘膜并在组织中扩散，穿越神经组织的能力强；▪⑤产生麻醉的诱导期短；▪⑥性质稳定，可制成水溶液等。一、局部麻醉药的发展▪最早应用的局部麻醉药是从南美洲

植物古柯树叶中提取出来的一种生物碱，人们将其称为古柯碱，也就是可卡因（cocaine），并于1844年应用于临床。NOOCC6H5COOCH3H3CH可卡因第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.

MortonC.T.Jackson可卡因的缺点：▪由于可卡因的结构中含有两个易水解的酯键，导致其水溶液不稳定；而且其安全性差，有成瘾性，在临床上应用受到限制。▪人们开始对可卡因进行结构改造，寻找更理想的局麻药

。▪可卡因水解或部分水解，水解产物爱康宁和爱康宁甲酯不具有麻醉作用▪仅去除甲氧羰基而得到的托哌可卡因仍有局麻作用▪说明苯甲酸酯是可卡因产生局麻作用的主要结构。NOHCOOHH3CH爱康宁NOHCOOCH

3H3CH爱康宁甲酯NOOCC6H5H3CH托哌可卡因▪改造可卡因的莨菪烷双环基本母核，对其进行简化后合成了α-优卡因和β-优卡因，二者均具有局麻作用，说明莨菪烷双环结构也不是必需的。HNCH3OOCC6H5COOCH3CH3C

H3α-优卡因CH3HNCH3OOCC6H5CH3CH3β-优卡因HH苯甲酸酯必需结构莨菪烷双环不必需结构集中研究苯甲酸酯类化合物▪1890年，发现苯佐卡因，不宜注射应用，仅能用于表面麻醉▪1904年得到了优良的局麻药——盐酸普鲁卡因COOC2H5H2N苯佐

卡因COOCH2CH2N(C2H5)2·HClH2N盐酸普鲁卡因局麻药的分类:▪①苯甲酸酯类▪②酰胺类▪③氨基醚类▪④氨基酮类▪⑤其他类型1．苯甲酸酯类▪苯甲酸酯类局麻药的基本结构特征为由芳香酸和氨基醇形成的苯甲酸酯母核，如：普鲁卡因（Ⅰ）（1）苯环上引入其它基团

取代时，局麻作用增强，如：氯普鲁卡因（2）苯环上对位NH2上的氢被烷基取代，局麻作用增强，如：丁卡因（Ⅱ）（3）改变侧链氨基上的取代基，局麻作用增强，如：布他卡因（Ⅲ）（4）改变侧链，增加空间位阻，麻醉作用时间延

长，如：徒托卡因（Ⅳ）（5）将羧酸酯中酯键的氧原子以硫原子置换，显效快，局麻作用增强，如：硫卡因（Ⅴ）（Ⅰ）R1=HR2=HR3=HR4=C2H5X=O（Ⅱ）R1=C4H9R2=HR3=HR4=CH3X=O（Ⅲ）R1=HR2=HR3=HR4=C4H9X=O（Ⅳ）R1=HR2

=CH3R3=CH3R4=C2H5X=O（Ⅴ）R1=HR2=HR3=HR4=C2H5X=SXCR1HNOCHCHN(R4)2R2R32．酰胺类▪普鲁卡因的酯键不稳定，易水解失效，经研究发现可以用较不易水解的酰胺基取代酯基

来改进，因而于1946年发现了酰胺类局麻药利多卡因。▪其作用强于普鲁卡因，而且起效快，作用时间延长1倍，为临床常用局麻药。利多卡因NHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5酰胺类代表药物三甲卡因NHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5H3C丙

胺卡因NHCOCHNCH3HC3H7CH3布比卡因NHCOCH3CH3NH9C4辛可卡因NCONHCH2CH2NOC4H9C2H5C2H53．氨基醚类▪用醚键取代局麻药化学结构中的酯或酰胺键，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久，获得一些有临床价值的局麻药。如：奎尼卡因、普莫卡因NOCH

2CH2N(CH3)2C4H9奎尼卡因(CH3)3C4H9OOON普莫卡因4．氨基酮类▪以电子等排体-CH2-取代酯基中的-O-，得到氨基酮类化合物如：达克罗宁C4H9OCOCH2CH2N达克罗宁5．其他类型▪除以上类

型外，还有氨基甲酸酯类，脒类等。如：氨基甲酸酯类化合物-盐酸卡比佐卡因脒类化合物-非那卡因NHCO2CHCH2N(C2H5)2·HClO(CH2)6CH3CH3盐酸卡比佐卡因NHC2H5ONC2H5OCCH3非那卡因典型药物盐酸普鲁卡因procaine

hydrochloride化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯烟酸盐又名盐酸奴佛卡因COOCH2CH2N·HClH2NC2H5C2H5▪盐酸普鲁卡因是一种短效局部麻醉药，作用较强，毒性较小。临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法等

。因其穿透力差，一般不用于表面麻醉。盐酸普鲁卡因▪本品由于分子结构中含有酯键，水溶液不稳定，易被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。水解的速度受温度和pH值的影响较大，随着pH值的增大，水解速度加快。在碱性条件下较酸性条件下更易水解。▪药典规定本品的注射液pH为3～3.5，灭菌以

100℃加热30min为宜。表4—1pH值和温度对盐酸普鲁卡因注射液的稳定性的影响pH水解率（%）加热温度100（℃）加热温度115（℃）3.00—4.01.51.95.65.87.16.518.4～1952

.7盐酸丁卡因tetracainehydrochloride化学名：4-（丁氨基）苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯盐酸盐又名盐酸地卡因、潘托卡因COOCH2CH2N·HClCH3(CH3)3HNCH3CH3▪

盐酸丁卡因的局麻作用比较强，毒性也较大，穿透力强，能透过粘膜。用药后1～3min起效，可维持2～3h。主要用于粘膜表面麻醉、硬膜外麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉等。盐酸利多卡因lidocainehydrochloride化学名：N-（2，6-二

甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物又名塞罗卡因▪本品局部麻醉强度大，比普鲁卡因强2倍，起效快，作用维持时间延长一倍，加肾上腺素还可延长其作用时间。同时毒性也相应增大。因其穿透性好，扩散性强，适用于表

面麻醉、浸润麻醉、硬膜外麻醉及神经传导阻滞。▪本品还作用于细胞膜的钠离子通道，可作为抗心律失常药使用，用于治疗室性心律失常NHCOCH2N·HCl·H2OCH3CH3C2H5C2H5三、局部麻醉药结构类型与构效关系▪局部麻醉药的作用是由其化学结构所决

定的。▪局部麻醉药的基本骨架为：亲脂性部分、亲水性部分和介于二者之间的中间联接部分。亲脂部分CX(C)nNR3R2R1中间部分亲水部分O（一）亲脂性部分▪亲脂性部分影响作用强度的顺序为：NHSO＞＞＞➢给苯环邻对位上引入给电子取代基，局麻

作用增强，反之，引入吸电子取代基时作用则减弱，故以氨基处于羰基的对位作用最强。➢同时苯环上引入的基团，可以增加空间位阻，而延缓药物的水解，延长作用时间。➢在苯环氨基上引入烷基取代可以增强活性，但毒性也随之增加。局部麻醉药的亲脂部分（二）中间联接部分▪中间联接部分由酯基或其电

子等排体和一个次烃基碳链组成。➢根据水解的难易程度，其麻醉作用持续时间为：COSCOO＞COCH2CONH＞＞➢根据不同的电子等排体，其麻醉的作用强度为：COSCOOCOCH2CONH＞＞＞局部麻醉药的中间部分（三）亲水性部分▪亲水性部分通常为仲胺或叔胺，但因仲胺的刺激性较大，故以叔胺为好。

因合成方便，叔胺以两个烷基相同者最为常见。▪烷基以3～4个碳原子时作用最强，但3个碳原子以上时刺激性也增大；也可以是可氢化的含氮杂环，如哌啶基、吗啉基或吡喏基等，其中以吡啶基的作用最强。局部麻醉药的亲水部分对脂溶性的要求▪亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡☆脂溶性太大，会通过血脑屏障，产生副反应

---容易透过血脂屏障，药物易被血流带走，使局部浓度很快降低，不能维持足够长的作用时间➢局麻药的亲水性有利于药物在体内穿透细胞和组织液，迅速转运和分布。➢局麻药的脂溶性有利于穿透各种脂质生物膜到达疏水性的神经纤维组织。