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Slide1第十章新药质量标准研究与稳定性评价Slide2第一节质量标准研究中药、天然药物新药申报资料14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。17

、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。《药品注册管理办法》Slide3第一节质量标准研究一、概述1、药品质量标准的定义与要求药品质量标准是国家对药品质量及其检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵守的法定依据。凡正式生

产的药品(包括中药材饮片及其制剂)，辅料和基质都要制定标准。制定质量标准必须坚持“质量第一”。Slide4第一节质量标准研究2、质量标准的分类(一)法定标准1、国家标准：《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、《中华人民共和国食品药品监督管理局药品标准》。

2、地方标准：仅保留中药材标准。Slide5第一节质量标准研究版本中药品种含量测定(%)1953年版811963年版643(外观性状)1977年版11521.48(显微鉴别)1985年版7135.311990年版7848.73(TLC技术)1995年版

92012.812000年版99262.09(36%HPLC)2005年版114664.67(70%HPLC)《中华人民共和国药典》(ChP)Slide6第一节质量标准研究《中华人民共和国药典》(ChP)2005版药典内容分为凡

例、正文、附录和索引四部分。1.凡例(GeneralNotices)：把一些与标准有关的、共性的、需要明确的问题以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。Slide73、制备工艺稳定毒剧药：必须进行鉴别和限量检查。第一节质

量标准研究如黄芩苷：HPLC，不用分光光度法；有特殊用法的，应加以说明；1、国家标准：《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、《中华人民共和国食品药品监督管理局药品标准》。2、来源包括原植(动)物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。3、新药有

效期的确定。④浸出物测定：含量测定中所测成分的含量低于万分之一的品种应建立浸出物测定。【检查】详细列出各项检查项目的具体数据，说明限度确定的依据。于常温下进行考察，一般可在初步稳定性考察后继续考察，即

在初步稳定性考察三个月后，放置三个月再考察一次，然后每半年一次。第一节质量标准研究《中华人民共和国药典》(ChP)2005版药典内容分为凡例、正文、附录和索引四部分。2.正文(Monographs)：是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。3.

附录(Appendix)：记载了制剂通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。4.索引(Index):中文索引、汉语拼音索引和拉丁名索引。Slide8第一节质量标准研究(二)企业标准特点：1、内控标

准，方法不够成熟，能达到某种质控作用。2、高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。Slide9第一节质量标准研究按药品研究阶段分：1、临床研究用质量标准2、暂行或试行的药品质量标准新药经批准后，其质量标准为试行标准。新药的标准试行期为2年，试行期过后，就能转为国家标准。3、正

式的药品质量标准Slide10第一节质量标准研究二、质量标准的特性1、权威性：需要仲裁时，只有各级法定标准具有权威性。2、科学性：方法的确定与规格的制定均有充分的科学依据。3、进展性：药品标准不断进行修订和完善。Slide11第一节质量

标准研究三、质量标准制定前提“安全、有效”是药品所以成立的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：1、处方固定2、原料(药材、饮片)稳定3、制备工艺稳定Slide12第一节质量标准研究四、质量标准内容(一)药材质量标准内容1、名称名称：汉语拼音、药材拉丁名。2、来源包括原植(动)

物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。Slide13第一节质量标准研究3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。4、鉴别(1)经验鉴别：看、摸、闻、尝

、水试、火试…(2)显微鉴别：(3)一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应等。(4)色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法。(5)光谱鉴别：目前使用较多的有紫外光谱法和红外光谱法，少数使用核磁共振法和质谱法。Slide14第一节质量标准研究5、检查

：杂质水份灰分、酸不溶性灰分重金属、砷盐、农药残留量有关的毒性成分浸出物测定应按药典规定的方法进行检查。Slide15第一节质量标准研究6、含量测定：测定指标的选择：有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂苷及总生物碱进行测定；含挥发油的药

材，可测定挥发油的含量；对成分不清楚，在目前状况难以阐明的或所测成分含量低于万分之一的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。Slide16第一节质量标准研究7、功能主治：包括性

味与归经、功能与主治等项目。8、用法与用量：一般如不注明用法，均为水煎汤剂的用量；有特殊用法的，应加以说明；如用法、用量不同，应先写内服的用法、用量，后写外用的用法、用量，用句号分开。9、注意事项：包括各种禁忌、孕妇、儿童及其他疾

患和体质的禁忌、饮食的禁忌等。10、炮制：按《中药炮制手册》进行炮制和阐述。11、贮藏：Slide17第一节质量标准研究(二)成品的质量标准及起草说明(1)名称、汉语拼音。Slide18第一节质量标准研究(2)处方①成方制剂应列处方，保密品种不列处方，只列出处方中主要药味和简单的制法。②

处方中各药名，应以国家标准为准，无国标有地标的，以地标为准。③处方各药按“君、臣、佐、使”顺序写。④处方中药材未注明炮制要求的，均指干品，但剧毒药，必须加生字，如生草乌、生半夏等。炮制品在药材名后括号内加制法，如半夏(法)。⑤处方中药量一般固体制剂以1000个制剂单位计，如1000片

、袋计，液体制剂按1000ml计。Slide19第一节质量标准研究(3)制法：按资料12的生产工艺进行简要描述。(4)性状：制剂的性状指成品的颜色、形状、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。Slide2

0第一节质量标准研究(5)鉴别：①鉴别对象的选择：成药一般药味较多，不可能逐一鉴别，应选择君药或臣药进行鉴别，对药味多的成药，如20-30味，可分别选出君、臣、佐、使各类代表之一，设计鉴别试验。毒剧药：必须进行鉴别

和限量检查。贵重药：必须进行鉴别。Slide21第一节质量标准研究②鉴别方法：显微鉴别：以原粉入药的药味可采用显微鉴别。与色谱方法结合鉴别伪品。一般理化鉴别：呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。光谱法：紫外、红外、核磁共振、

质谱等光谱方法。色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法，以薄层色谱鉴别使用较多。注意：要求有阴性和阳性对照(对照品或对照药材)。Slide22薄层色谱(TLC)在中国药典中的应用：(1)中国药典(一部)1985年首次收录TLC用于含量测定；以后中药的TLC鉴别逐版有

所增加；(2)1990年版是中药TLC鉴别的一个转折点：从这一版开始，增加了对照药材。以对照药材的整个色谱图像作为鉴别真伪的参照标准。(3)2005版一部中收载药品1146种，TLC法用于鉴别的已达1523项

。第一节质量标准研究Slide23TLC用于鉴别的特点：可同时鉴别多个药材的多种成分；只要一些特征斑点具有再现性，就可以作为确认依据；对某些不同检测要求项(鉴别、检查)一并完成；以特征成分鉴别药材：如万氏牛黄清心丸(牛黄

——胆酸)；区别异构体：如冰片中龙脑、异龙脑；鉴别真伪：如西洋参、人参、三七…区别不同药用部位：如人参须、人参主根…第一节质量标准研究Slide24(1)名称、汉语拼音。大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总

皂苷及总生物碱进行测定；以对照药材的整个色谱图像作为鉴别真伪的参照标准。3、正式的药品质量标准以后中药的TLC鉴别逐版有所增加；以对照药材的整个色谱图像作为鉴别真伪的参照标准。(3)制法：按资料12的生产工艺进行简要描述。③控制污染型：重金属、砷盐等。首选新药的有效成分及毒性成分为含测指标

；2、原料(药材、饮片)稳定制剂的性状指成品的颜色、形状、形态、气味等。如冰片中龙脑、异龙脑；(8)申报资料的书写格式：起草说明：【名称】简要说明命名依据。3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。方法的确定与规格的制定均有充分的科

学依据。报送的初步稳定性试验资料应说明各项检测项目的试验方法。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。第一节质量标准研究薄层色谱鉴别实例：何首乌条件：薄层板：硅胶G加0.5%氢氧化钠展开剂：甲苯-醋酸乙酯-甲酸(15：2：1)Slide25第一节

质量标准研究(6)检查：①质量参数类型：主要指专定的检查要求，如大黄中检查土大黄苷，川乌、草乌检查乌头碱的限度。②制剂剂型要求的类型：各种制剂都有要求，应按国家药典规定进行检查。③控制污染型：重金属、砷盐等。④浸出物测定：含

量测定中所测成分的含量低于万分之一的品种应建立浸出物测定。Slide26第一节质量标准研究(7)含量测定含测指标的选择：需考虑新药的安全性、有效性：首选新药的有效成分及毒性成分为含测指标；需考虑含测指标成分的理化性质：选择理化

性质相近的指标成分为含测指标；需考虑新药稳定性：选择稳定性较差的成分；需考虑中医理论的指导作用：首选君药；需考虑含测指标成分与工艺的关系：如何首乌；需考虑中药多成分多靶点的特点：建立多个含测指标；需要

考虑与基础研究的关联：如板蓝根(喹唑酮)。Slide27第一节质量标准研究含量测定的方法：含测方法既要体现分析方法的进步，同时也需要兼顾我国大多数申报单位及药检部门的实际情况。可参考有关质量标准及文献资料：如黄芩苷：HPLC，不用分光光度法；LC-MS：较好的含测方法，仪器的普及程度差。

根据测定成分的性质，可采用容量法、重量法、分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法等方法。Slide28第一节质量标准研究(8)申报资料的书写格式：起草说明：【名称】简要说明命名依据。【处方】根据实际处方而定。【制法】按资料12的生产工艺进行简要描述。【性状】按

成品的实际性状进行描述。Slide29第一节质量标准研究【鉴别】说明选择鉴别药味的理由、各个药味的鉴别方法、对照品选择的理由、TLC鉴别的展开剂(一般要求对三个系统进行比较)、检测方法考察等，附TLC照片。【检查】详细列出各项检查项目的具体数据，说明限度确定的依据。【含量测

定】说明测定药味、成分和测定方法选择的依据；根据测定方法，列出方法学考察的各项具体数据；说明含量限度确定的依据。附相关的图谱。Slide30第一节质量标准研究【功能与主治】根据药效学和临床试验的结果制定功能与主治。【用法与用量】根据药效学和临

床试验的结果制定用法与用量。【注意】根据一般药理学、毒理学和临床试验结果制定注意事项。【规格】按照临床用药剂量和制剂的特点设计规格。【贮藏】根据药物的理化性质、稳定性等制定贮藏方法。Slide31第二节稳定性试验药品稳定性试验的内容：1、初步稳定性试验；

2、稳定性试验；3、新药有效期的确定。Slide32第二节稳定性试验一、临床研究用药品的初步稳定性试验资料新药在申请临床试验时需报送初步稳定性资料。待试样品在临床试验用包装条件下(在包装材料质地和结构上相当于上市药品的包装)放置，并记录室内温度和湿度，根据该制剂申报资料质量标准(草案)

所列性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定等项要求进行。污染性检查仅在0月考察：如重金属、砷盐等。Slide33第二节稳定性试验于常温下进行考察，开始考察的时间应在样品制备后一个月内，以开始考察的结果为0月结果，以后每

月考察一次，不得少于三个月。如预测药品远期稳定性，也可在37～40℃和相对湿度75％条件下保存，以开始考察的结果为0月结果，以后每月考察一次，连续三个月，如稳定，相当于样品保存二年内质量稳定。但稳定性试验结果，仍以常温下

考察为准。考察样品应在三批以上，各批样品应达中试以上规模，不得将同一批样品分成三份代表三批样品，每批样品均应留有足够在稳定性试验中各次考核所需的数量。Slide34第二节稳定性试验报送的初步稳定性试验资料应说明各项检测项目的试验方法。各次试验数据及原标准规定值均应列表写明，实

验报告应写明实验者或负责人的姓名、单位，并附上有关的文献资料。Slide35第二节稳定性试验二、药品的稳定性试验和该药品使用期限的有关研究资料及文献资料在申请生产时需报稳定性试验资料及文献资料。药品在上市用包装条件下，根据生产用质量标

准所列项目和方法的要求进行考察。同时应观察直接与药品接触的包装材料对药品稳定性的影响。于常温下进行考察，一般可在初步稳定性考察后继续考察，即在初步稳定性考察三个月后，放置三个月再考察一次，然后每半年一次。Slide36第二节稳定性试验样品

考察批数与报送的稳定性试验报告要求均与初步稳定性试验要求相同。药品的稳定性试验在到达规定的考核时间后还可在正常室温下继续考核，每半年一次，不超过5年，为该药品审定正式使用期限提出依据。制剂稳定性考察试验

格式见表。