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临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology抗菌药物合理应用郑波北京大学临床药理研究所北京大学第一医院抗感染科临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmaco

logy临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyPenicillin1941Methicillin1959vancomycin1958linezolid2000PCa

seproducingSA1944MRSA1961VRE1986Palumbi,S.R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA2002LRE1999临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPh

armacologyIfyouputafroginboilingwater,itisgoingtojumpout…ITWILLBOILTODEATH!Ifyouputthefroginapotofwater,thenslowly

bringthewateruptoboil…临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology卫生部5月6日视频会议临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology医院

抗菌药物管理第一负责人:医疗机构主要负责人抗菌药物管理工作组医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology支撑体系•感染性疾病科•临床药学•临

床微生物临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology感染性疾病现状•各种新发传染病不断出现,如AIDS、SARS、H1N1流感等;•已经得到良好控制的传染病再度增加,发病呈上升态势,如结核病、各种性传播疾病等;•

细菌耐药性的迅速增加,感染治疗面临困境;•医院感染成为威胁患者安全的重要公共卫生挑战。临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology感染性疾病科现状-1•感染疾病科传染病病毒性肝炎及相关性肝病感染疾病

科、消化内科肺部感染(包括SARS)感染疾病科、呼吸内科发热待查感染疾病科、呼吸内科、血液科、风湿免疫科临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacol

ogy•感染病专科医师数量严重不足•专科医师队伍的基础素质尚待提高中专及以下45.9%，大专24.1%，本科28.7%，硕士1.3%无职称4.6%，初级42.2%，中级35.6%，高级17.6%•缺乏专科培训准入制度感染性疾病科现状临床药理研究所Peki

ngUniversityInstituteofClinicalPharmacology加州大学旧金山分校（UCSF）医院感染科•UCSF医院总床位800张•感染科团队–医生：44人(教授14，副教授17，主治医生13人）–药理学：4人–微生物室

：19人–研究生：21人–管理人员：8人•临床和微生物室密切协作，一线医生与微生物室人员合作密切临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology•住院患者会诊与门诊•每日会诊量4-10

人•临床小组组成–主治医师1人：指导诊治，临床教学；–研究生1人：收集临床资料，初步分析，教学–住院医、医学生3-4人：收集临床资料–临床药师1人：提供药学支持•每日查房2次•直接去微生物实验室了解细菌培养结果•工作内容：院内获得性感染、免疫受损人群的感染、HIV/AIDS、发热患者的诊治；

指导抗生素的使用；门诊患者的诊治和随诊加州大学旧金山分校（UCSF）医院感染科临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology•私立综合医院：2000张床位•感染科：40张床位，包括：–气溶

胶隔离病房：TB，SARS，禽流感–接触性隔离病房：多重耐药菌感染，免疫缺陷患者感染–普通床20-25张：HIV/AIDS，呼吸道感染，外科术后感染，发热待查等•国家对于隔离病房给予资助韩国三星医学中心感染科临床药理研究所PekingUniversityIns

tituteofClinicalPharmacology•感染科构建–感染专科医师：5-6人–感染科研修：5-10人（病房，科研）–住院医生，医学生；10-15人–微生物实验室：10人–感染医师兼任医院感染管理科

主任•工作内容–感染科病房–门诊：HIV/AIDS咨询，其他感染性疾病–院内感染性疾病会诊：抗生素使用韩国三星医学中心感染科临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology理想的感染性疾病科•细菌感染性疾病的诊治

•发热待查•抗菌合理应用•医院感染的诊治•病原微生物科•传染病肠道感染、发热门诊临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology专业结构学科目的：以感染性疾病诊断、治疗和预防为

主要目的临床专科•传染性感染病发热门诊、肠道门诊、肝炎、肠道传染病传染病病房等•非传染性感染病内科门诊病房、发热待查、真菌感染、细菌感染、院内感染等临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology职责要求•感染性疾病的诊治•发热待查的诊断

与鉴别诊断•医疗机构抗菌药物合理应用的指导与管理•临床微生物检查与结果解释•院内感染控制与调查•新发感染性疾病的诊疗与控制临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharma

cology临床药学•抗感染临床药师是抗菌药物应用安全、有效的保障：用药剂量给药方式配伍禁忌不良反应监测临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology临床微生物•经验治疗的依

据•目标治疗的保障•院内感染爆发的哨兵临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology信息系统建设•科学合理管理抗菌药物的重要手段快速、准确、公

正临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology细菌患者毒性药代动力学药效动力学防御功能感染耐药抗菌治疗三角抗菌药物临床药理研究所PekingUniversityInstituteof

ClinicalPharmacology合理用药一般原则5R原则：RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime.对适当的患者在恰当的时间按照正确的途径使用正确剂量的合适药物临床药

理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology2005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine杂志提出了优化抗菌治疗的概念旨在优化抗菌药物给药方案临床药理研究所Pek

ingUniversityInstituteofClinicalPharmacology药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系药物在体内发挥的作用，涉及药

物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积血浆中药物的峰浓度药物的半衰期MIC药效动力学(AUC)Cmax药代动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数T>MIC药物血浆浓度高于MIC的时间比例杀菌效应作用的时间病原菌的清除率耐药菌的

发生率药代动力学临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology时间（h)血峰浓度Peak有效浓度(MIC90值)有效浓度维持时间

AUC平均血药浓度(mg/L)中毒浓度治疗范围（治疗窗）达峰时间tmax作用强度临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyPK/PD对临床疗效评价的作用2.PaiABetal.Advanc

esinChronicKidneyDisease,Vol13,No3(July),2006:pp259-270仅靠PK或PD单方面无法全面地评价和估计抗生素的杀菌效应，通常都将两者结合起来对药物进行考察，然后制定给药方案时间(h)血液浓

度(mg/L)11002412CmaxCmax/MICAUC/MICMICT>MIC亚MIC浓度PAE临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology临床药理研究所PekingUniversityInstituteof

ClinicalPharmacology杀菌效果与抗菌药物浓度关系0246864xMIC16xMIC4xMIC1xMIC0.25xMICControlTime(hours)02460246Log10cfu/mL23

456789妥布霉素环丙沙星替卡西林临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology-内酰胺类体内试验TimeAboveMIC(%ofInterval)02040608010

0Mortality(%)020406080100CephalosporinsPenicillinsCraigWA,AndesD.InterJAntimicrobAgents2002;19:261-8CraigWA,AndesD.PediatrInfec

tDisJ1996;15:255-9DaganR,etal.JInfectDis.1997;176:1253-9TimeAboveMIC(%)020406080100BacterialEradication(%)02040608

0100PSSPPISP-PRSPH.influenza临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology浓度依赖性抗生素(AUC/MIC)AUC/MIC有效率%临床药理研究所P

ekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology根据抗菌药物PK/PD制定给药方法抗菌药物抗菌药物评价因素给药方案非浓度依赖性（短PAE)-内酰胺类T>MIC缩短

给药间隔非浓度依赖性（长PAE)糖肽类、阿奇霉素、四环素、林可霉素AUC/MIC剂量和给药间隔浓度依赖性喹诺酮类、氨基糖苷类、达托霉素AUC/MIC、Cmax/MIC增加给药剂量临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyMor

talityImpactofInadequateTherapy菌血症和感染中毒性休克Garnacho-Montero,etal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Harbarth,e

tal.AmJMed2003;115:529–535;MacArthur,etal.ClinInfectDis2004;38:284–288;Dhainaut,etal.CritCareMed2003;31:2291–2301020406080Dh

ainautMacArthurHarbarthGarnacho-Montero临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology呼吸机相关性肺炎Luna,etal.Chest199

7;111:676–685;Álvarez-Lerma,etal.IntensiveCareMed1996;22:387–394;Rello,etal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Kollef,etal.

AnnInternMed1995;122:743–748;Clec’h,etal.IntensiveCareMed2004;30:1327–1333;Garnacho-Montero,etal.IntensiveCareMed

2005;31:649–655020406080100Garnacho-MonteroClec'hKollefRelloÁlvarez-LermaLuna临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology细菌耐药机制1抗

生素与细菌受体或靶部位结合的降低β-内酰胺类抗生素糖肽类夫西地酸喹诺酮类2产生破坏抗生素的酶β-内酰胺类抗生素氯霉素氨基糖苷类3穿透细菌的能力降低β-内酰胺类喹诺酮类氨基糖苷类4泵出细菌将药物排出的能力增强四环素、喹诺酮类等临床药理研究所PekingUniversityInstitute

ofClinicalPharmacology嘿，我们只吃绿虫子！临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology临床药理研究所PekingUniversityIns

tituteofClinicalPharmacology临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology1敏感菌耐药菌死菌23临床药理研究所PekingUniversity

InstituteofClinicalPharmacology2株/十亿MIC200株/十亿20000株/10亿免疫功能抑制既往感染既往抗生素使用突破免疫系统耐药突变的选择性扩增有效清除健康免疫系统急性感染/治疗失败时间Hans

en&Blondeau2002临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyMPC控制耐药突变的选择性扩增耐药突变的选择性扩增。在感染期间，敏感菌株和

首步耐药突变菌株均存在，当药物剂量达到MPC水平时，则可通过药物溶解作用直接清除感染，或通过免疫系统促进清除感染。直接清除感染在免疫系统帮助下控制和清除感染控制耐药突变株MPC野生型菌株耐药突变株临床药理研究所PekingUniversityInstitute

ofClinicalPharmacologyMSW的临床意义•MSW越小、抗菌药物处在该窗口的时间越短，细菌耐药可能性越小•关闭MSW可以通过以下方式获得–提高给药剂量：由于药物安全性问题，临床用药无法保证无

限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广–临床尽量选用MSW窄的抗菌药王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacolo

gy单剂替考拉宁静脉给药后平均血浆浓度T6mg/kgT3mg/kg12243672849648600小时110010血浆浓度(mg/L)Verbistetal,1984,AAC,26,881-886V500mg临

床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology10001001010.108121624时间(天数)血浆浓度(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220替考拉宁多次静脉给药后平均

血浆浓度6mg/kg12mg/kg临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology初始剂量对谷浓度的影响ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,July2004,p.2394–2399临

床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology46Tissueconcentrationoflinezolidasapercentageofplasmaconcentration~40%10~

40%1177%10146%16(48-332%)~10%9~50-60%8Teicoplanin~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin61%1594%12104%14450%1370%1360%12LinezolidPeritone

aldialysisfluidMuscleInflammatoryblisterfluidELFCSFBoneTissue1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner19

87;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001;16.Oliviereta

l.,2006临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology47Slide39of45临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPh

armacology呼吸氟喹诺酮类对肺炎链球菌的MPC药物给药方法Cmax(mg/L)MIC99(mg/L)MPC(mg/L)MPC/MIC99莫西沙星0.4gqd4.50.2514.0吉米沙星0.32gqd1.60.03–0.060.58–17

加替沙星0.4gqd3.70.548.0左氧氟沙星0.5gqd5.2188.0DrlicaK.JAntimicrobChemother2003;52:11–7临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology氟喹诺酮类对金葡菌的MPC(

ug/L)药物MIC99MPCMPC/MIC99CmaxMPC/Cmax加替沙星0.80.56.23.70.14环丙沙星0.3141360.67莫西沙星0.120.383.24.50.08左氧氟沙星0.18

2115.20.381.ZhaoXetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1023-10272.LuTetal.JAntimicrobChemother.2003;52:61临床药理研究所PekingUniversityInstituteof

ClinicalPharmacology莫西沙星与左氧氟沙星MSW比较莫西沙星：血药浓度>MSW的时间>18小时左氧氟沙星：血药浓度>MSW的时间为0小时时间(小时)016121824抗生素血药浓度12345678左氧氟沙星对肺炎链球菌MPC

90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血药浓度莫西沙星对肺炎链球菌MPC90=2ug/ml时间(小时)MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;1

7:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.临床

药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology总结•支持体系建设是抗菌药物合理应用的保障•PK/PD是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据•优化抗菌药物给药方法提高临床疗效•减少耐药菌株产生临床药理研究所Pek

ingUniversityInstituteofClinicalPharmacology谢谢郑波doctorzhengbo@163.com