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医学药物的变质反应和生物转化课件

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Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,disc

overy,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretat

ionoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.▪Merck▪Johns

on&Johnson▪Pfizer▪BristolMyersSquibb▪Pharmacia▪AbbottLaboratories▪Wyeth▪EliLilly▪Schering-Plough▪Novartis▪Bayer▪Roche▪Glaxo

SmithKline国外制药巨头未来药物研究的方向:1.心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物药物化学MedicinalChemistry第一章药物的变质反应和生物转化杨玉巧▪变质反应直接影响药物的疗效▪生物转化反应影响着药物在体内的作用方式第一节药物的变质反应▪一、水解反应▪二

、氧化反应▪三、异构化反应▪四、聚合反应▪五、脱羧反应一、水解反应▪1.盐类:复分解反应▪2.酯类:酰氧键的断裂▪3.酰胺类羧酸、氨、胺▪4.苷类苷元、糖影响因素——内部化学结构▪1.电子效应:酯类水解与羰基电子云密度的关系▪2.离去酸酸性:酸性越强,越易水解▪3.邻助作用加速水解▪——在酰基

的邻近位置有亲核基团,发生分子内催化,加速水解▪4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度外部因素▪1.水分的影响:必要条件防潮防水▪2.溶液酸碱性:例如:酯类稳定pH▪3.温度的影响:温度升高,加速水解▪4.重金属离子:催化水解二

、自动氧化反应▪药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。分类如下:▪1.碳碳不饱和键双键——环氧化物▪2.酚羟基氧化产物多为醌型化合物——苯环引入吸电子基团,羟基氧原子电子云密度减小,减慢反应速度。▪3.巯基还原性强,

氧化产物多为二硫化物外界因素对药物自动氧化的影响▪1)氧的影响:加速自动氧化▪2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化▪3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用▪4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应速率▪5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化产生影响,但无规

律可循:有的加快,有的减慢。三、药物的其他变质反应▪(一)药物的异构化反应▪光学异构▪几何异构▪作用:均可使药物的活性降低或消失▪(二)药物的聚合反应定义:是指某些药物会发生自身缩合反应,生成长连大分子的化合物。(沉淀)▪(三)药物的脱羧

反应作用:会使药物的活性降低或消失(如:VC)四、CO2对药物质量的影响▪(一)CO2可以改变药物的酸碱度▪(二)CO2促使药物分解变质例如:硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解,而

析出硫的沉淀。▪(三)CO2可导致药物产生沉淀1)CO2溶于水会使pH值降低,会使酸性弱于CO2的强碱弱酸盐的酸根离子析出,而发生沉淀。(例如:苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会

使溶液中易于CO3—生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)▪(四)CO2还可以引起固体药物发生变质反应例如:ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱式碳酸铜)第二节药物的生物转化▪一、生物转化与药物活性▪二、生物转化反

应的类型▪(一)氧化反应▪(二)还原反应▪(三)水解反应▪(四)结合反应▪归纳起来有以下几种关系:1)由活性药物转化为无活性代谢物2)由无活性药物转化为活性代谢物3)由活性药物转化为仍有活性代谢物4)由无毒或毒性小的药物转化

为毒性性代谢物5)经生物转化改变药物的药理作用等一、生物转化与药物活性1)由活性药物转化为无活性代谢物▪这是机体对药物灭活的主要方式,也是机体的自我保护措施。其目的是:保护机体不被外来异物的损害。▪例如:苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性消失2)由无活性药物转化为活性代谢物▪此类药

物是按前药原理(前体药物原理)设计而成的。▪此种转化称为:代谢活化。▪例如:氯胍环氯胍抗疟作用:无有有活性的药物H+的催化下重排▪发生此类代谢的药物——相对较少。▪比较有代表性的一个药物是:非甾体抗炎药保泰松

。▪此类代谢是:无害代谢。3)由活性药物转化为仍有活性代谢物保泰松羟基保泰松HO—药理活性降低毒副作用也降低▪发生此类代谢的药物——相对较多▪此类代谢是:有害代谢▪例如:利尿药:呋塞米在体内氧化后,在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物,此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合,导致肝坏死。4)由无毒或毒性

小的药物转化为毒性性代谢物呋塞米肝脏内代谢▪例如:解热镇痛药:对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成N-羟基衍生物,然后进一步氧化为乙酰亚胺醌,乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物,而导致肝坏死、肾小管坏死等。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物ONCH

3O乙酰亚胺醌肝脏氧化NCH3HOO对乙酰氨基酚H5)经生物转化改变药物的药理作用▪特点:改变药物的药理活性。▪发生此类代谢的药物——极少数。▪比较有代表性的一个药物是:抗抑郁药异烟肼异丙肼。▪此类代谢是:有害代谢。▪5)经生物转化改变药物的药理作用▪异烟肼异丙肼

在体内代谢后,脱去异丙基,成为异烟肼。▪药理作用:由抗抑郁药VS抗结核NCONHNH2异烟肼NCONHNHCHCH3CH3异烟肼异丙肼VS本节主要内容:▪一、生物转化与药物活性▪二、生物转化反应的类型▪(一)氧化反应▪(二)还原反应▪(三)水解反

应▪(四)结合反应生物转化反应▪特点:生物转化的过程复杂、种类繁多。▪实质:在药物的分子中引入极性基团,或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露,从而使药物的极性增强,水溶性增加,以易于排泄。▪目的:使药物的活性丧失,最终排出体外。▪类型:氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。▪氧化反应在药物生物转化

和药物代谢过程中占有很大的比例,是药物生物转化的主要途径。多数药物经过氧化后均会代谢失活;部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现出来,从而发挥治疗作用;但是也有很多药物经过氧化代谢以后会生成毒性代谢物。(一)氧化反应氧化反应的类型:1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、

脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应▪含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下,可以形成环氧化合物(不稳定),又可进一步反应生成酚和水合反式二醇,与体内的生物大分子相结合,生成加

成物(毒性产物)。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。1、芳环的氧化▪反应过程如下:1、芳环的氧化[重排][酶]氧化反应的类型:1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、

胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应▪烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化,生成环氧化合物。也可与水合生成二醇,此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。▪反应过程与芳烃类似,例如:2、烯烃的氧化卡马西平卡马西平环氧化合物己烯雌酚己烯雌酚环氧

化合物氧化反应的类型:1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化▪脂肪烃:氧化反应多发生在烷烃空间位阻

较小的烷烃末端。▪脂肪环烃:氧化反应多发生在处于活化状态的甲基或亚甲基上。▪最终氧化产物:羧酸或酮。脂肪烃的氧化过程甲苯磺丁脲▪去烷基化反应:是指在生物氧化过程中,脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应,称为去烷基化反应。▪碳-杂原子的氧化反应的类型:▪碳-

氮氧化反应▪碳-氧氧化反应▪碳-硫氧化反应4、碳-杂原子的氧化反应▪反应的通式为:(胺类和羰基化合物)▪例如:碳-氮氧化反应哌替啶去甲哌替啶镇痛作用降低一半惊厥作用增大2倍碳-氧氧化反应▪反应的通式为:(醇和羰基化合物)▪例如:非那西丁在体内代谢(去烷基化)后,生成有活性的对乙酰氨基酚,从而发

挥疗效。非那西丁去烷基化NCH3HOO对乙酰氨基酚H▪氧化过程比较复杂,没有固定的反应通式。▪氧化产物也比较多,不同的氧化过程有不同的氧化产物。▪氧化过程主要的有三种:▪S-去烷基▪脱硫▪S-氧化(代谢物为:亚砜类化合物)碳-硫氧化反应▪胺类药物包括:脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。▪根据

N原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物分为:伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺类药物。▪其中,伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳-杂原子的氧化反应中的碳-氮的氧化反应相同,生成氨基和羰基化合物。▪而季胺类药物一般在体内不发生

氧化反应。▪叔胺类药物的氧化主要发生在N原子上,形成N-氧化物。5、胺类的氧化▪反应的机理是:在体内氧和酶的作用下药物中的N原子提供一对电子于氧形成配位化合物,最终形成N-氧化产物。▪例如:5、胺类的氧化氯丙嗪氯丙

嗪的N-氧化产物醛——在体内的酶和氧的作用下,最终生成羧酸。醇——在体内的酶和氧的作用下,生成醛,醛经进一步氧化,最终也生成羧酸。6、醛、醇的氧化▪例如:维生素A在体内的氧化过程为:6、醛、醇的氧化(二)还原反应▪还原反应在药物的生物转化过程中,也相当重要

,其作用仅次于氧化反应。▪作用:①可以使药物代谢失活。②可以使前药的药理活性显现出来。③可以使潜药的药效得以更好的发挥疗效。④但是也有一部分药物经代谢后,会产生毒性代谢物。▪可以发生还原反应的基团:羰基、硝基、偶氮基、卤代基等。(

二)还原反应▪1)羰基化合物的还原反应:▪还原产物:生成相应的醇(醇可进一步发生氧化反应,最终生成羧酸)▪例如:含羰基的药物—芬布芬芬布芬还原酶氧化反应连苯乙酸(二)还原反应▪2)硝基及偶氮化合物的还原反应:▪还原产物:生成相应的芳伯胺类或芳伯胺类衍生物。▪其反应的通式如下:偶氮类药物的

还原反应硝基类药物的还原反应(二)还原反应▪3)卤化物的脱卤还原反应:▪卤素原子:F、Cl、Br、I、At。▪F:电负性较强,很难脱去,一般不发生脱卤还原反应。▪At:具有放射性,药物中一般不含有砹元素。▪能够发生脱卤反应的主

要有:Cl、Br、I。▪其反应的通式如下:▪例如:氟烷的脱卤还原▪CF3CHBrCl→CF3CH3(三)水解反应▪水解反应是药物代谢反应中较为的常见的一种药物代谢反应。▪其反应的过程与体外水解反应相似。▪体内水解反应的影响因素,相对体外水解反应的影响因素,相对较少。主要的影响因素有:空

间位阻、电效应、药物水解酶的活性(浓度)等。▪速度:酯类>酰肼>酰胺(四)结合反应▪药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后,进入第二阶段与内源性物质(如:葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷光甘肽等)相结合,生成水溶性的、无药理作用结合物,从尿或胆汁排出体外,这一过程成为:

结合反应。(四)结合反应1)与葡萄糖醛酸的结合反应▪结合部位:药物的羟基、羧基、氨基、巯基等官能团。▪产物:葡萄糖苷酸(极性增加,从而易于排出体外)▪例如:对乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸甲基多巴甲基多巴硫酸

酯(四)结合反应2)与硫酸基的结合反应▪硫酸基来源:3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸▪催化剂:磺基转移酶▪结合部位:药物的羟基、氨基、羟氨基等官能团▪产物:硫酸酯(毒性降低,极性增加,水溶性增加,从而易于排出体外)▪例如:甲基多巴(四)结合反应3)与氨基酸的结合

反应▪氨基酸来源:体内的甘氨酸▪催化剂:在辅酶A的参与下先形成活化型酸▪结合部位:含有芳基烷酸、芳基羧酸或杂环羧酸的药物▪产物:酰胺类结合物▪例如:异烟酸与甘氨酸可结合成酰胺。甘氨酸(四)结合反应4)

与谷胱甘肽的结合反应▪谷胱甘肽:体内的谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽▪结合部位:药物的氨基、巯基等活性基团▪产物:亲电子药物的分子与谷胱甘肽结合后,在体内酶的作用下降解并酰化,形成硫醚氨酸类代谢物。▪例如:硝酸甘油与谷胱甘肽可

结合成硫醚氨酸。(四)结合反应硝酸甘油谷胱甘肽硫醚氨酸(四)结合反应5)乙酰化反应▪定义:指的是含有氨基、磺酰胺、肼基、酰肼等官能团的药物,在辅酶A的参与下,进行乙酰化反应,形成乙酰化物。▪例如:异烟肼可经乙酰

化反应生成酰肼。异烟肼乙酰化(四)结合反应6)甲基化反应▪特点:在生物转化过程中是次要的结合途径,但在许多内源性物质的生物合成、生物胺的代谢及灭活等起着重要的作用。▪儿茶酚胺类、苯酚类及胺类药物可发生甲基化反应。小结▪掌握与药物变质反应紧密相关的水解反

应、氧化反应以及影响这些反应的因素▪了解药物体内代谢的特点

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