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Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsc

iences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theint

erpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.▪Merck▪Johnson&Johnson▪

Pfizer▪BristolMyersSquibb▪Pharmacia▪AbbottLaboratories▪Wyeth▪EliLilly▪Schering-Plough▪Novartis▪Bayer▪Roc

he▪GlaxoSmithKline国外制药巨头未来药物研究的方向：1.心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物药物化学MedicinalChemistry第一章药物的变质反应和生物转化杨玉巧▪变质反应

直接影响药物的疗效▪生物转化反应影响着药物在体内的作用方式第一节药物的变质反应▪一、水解反应▪二、氧化反应▪三、异构化反应▪四、聚合反应▪五、脱羧反应一、水解反应▪1.盐类：复分解反应▪2.酯类：酰氧键的断裂▪3.酰胺类羧酸、氨、胺▪

4.苷类苷元、糖影响因素——内部化学结构▪1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密度的关系▪2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解▪3.邻助作用加速水解▪——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子内催化，加速水解▪4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度外部因素▪1.水分的影响：必要条件防潮防水▪2

.溶液酸碱性：例如：酯类稳定pH▪3.温度的影响：温度升高，加速水解▪4.重金属离子：催化水解二、自动氧化反应▪药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。分类如下：▪1.碳碳不饱和键双键——环氧化物▪2.酚羟基氧化产物多为醌型化合物——

苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度减小，减慢反应速度。▪3.巯基还原性强，氧化产物多为二硫化物外界因素对药物自动氧化的影响▪1)氧的影响:加速自动氧化▪2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化▪3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用▪4)温度的影响:与水解反应

相同,加快反应速率▪5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化产生影响,但无规律可循：有的加快，有的减慢。三、药物的其他变质反应▪(一)药物的异构化反应▪光学异构▪几何异构▪作用：均可使药物的活性降低或消失▪(二)药物的聚合反应定义：是指某些药物会发生自身缩合反应，生成长连大分子的化合物。(沉淀)

▪(三)药物的脱羧反应作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC)四、CO2对药物质量的影响▪(一)CO2可以改变药物的酸碱度▪(二)CO2促使药物分解变质例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析出硫的沉淀。▪(三)CO2可导致药物产生沉淀1)CO2溶

于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如:苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会使溶液中易于CO3—生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)▪(四)CO2还可以引起固体药物发生变质反

应例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱式碳酸铜)第二节药物的生物转化▪一、生物转化与药物活性▪二、生物转化反应的类型▪(一)氧化反应▪(二)还原反应▪(三)水解反应▪(四)结合反应▪归纳起来有

以下几种关系：1)由活性药物转化为无活性代谢物2)由无活性药物转化为活性代谢物3)由活性药物转化为仍有活性代谢物4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物5)经生物转化改变药物的药理作用等一、生物转化与药物活性1)由活性药物

转化为无活性代谢物▪这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施。其目的是：保护机体不被外来异物的损害。▪例如：苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性消失2)由无活性药物转化为活性代谢物▪此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成的。▪此种转化称为：代谢活化。▪例如:氯胍环氯

胍抗疟作用:无有有活性的药物H+的催化下重排▪发生此类代谢的药物——相对较少。▪比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎药保泰松。▪此类代谢是：无害代谢。3)由活性药物转化为仍有活性代谢物保泰松羟基保泰松HO—药

理活性降低毒副作用也降低▪发生此类代谢的药物——相对较多▪此类代谢是：有害代谢▪例如：利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物呋塞米肝脏内代谢▪例如：

解热镇痛药：对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成N-羟基衍生物，然后进一步氧化为乙酰亚胺醌，乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物，而导致肝坏死、肾小管坏死等。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒

性性代谢物ONCH3O乙酰亚胺醌肝脏氧化NCH3HOO对乙酰氨基酚H5)经生物转化改变药物的药理作用▪特点：改变药物的药理活性。▪发生此类代谢的药物——极少数。▪比较有代表性的一个药物是：抗抑郁药异烟肼异丙肼。▪此类代谢是：有害代谢。▪5)经生物转化改变药物的药

理作用▪异烟肼异丙肼在体内代谢后，脱去异丙基，成为异烟肼。▪药理作用：由抗抑郁药VS抗结核NCONHNH2异烟肼NCONHNHCHCH3CH3异烟肼异丙肼VS本节主要内容：▪一、生物转化与药物活性▪二、生物转化

反应的类型▪(一)氧化反应▪(二)还原反应▪(三)水解反应▪(四)结合反应生物转化反应▪特点：生物转化的过程复杂、种类繁多。▪实质：在药物的分子中引入极性基团，或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露，从而使药物的极性增强，水溶性增加，以易于排泄。

▪目的：使药物的活性丧失，最终排出体外。▪类型：氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。▪氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物生物转化的主要途径。多数药物经过氧化后均会代谢失活；部分药

物经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现出来，从而发挥治疗作用；但是也有很多药物经过氧化代谢以后会生成毒性代谢物。(一)氧化反应氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂

原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应▪含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成环氧化合物(不稳定)，又可进一步反应生成酚和水合反式二醇，与体内的生物大分子相结合，生成加成物(毒性

产物)。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。1、芳环的氧化▪反应过程如下：1、芳环的氧化[重排][酶]氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的

氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应▪烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。▪反应过程与芳烃类似，例如：2、烯烃的氧化卡马西平卡

马西平环氧化合物己烯雌酚己烯雌酚环氧化合物氧化反应的类型：1、芳环的氧化2、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳-杂原子的氧化反应5、胺类的氧化6、醇、醛的氧化(一)氧化反应3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化▪脂肪烃：氧化反

应多发生在烷烃空间位阻较小的烷烃末端。▪脂肪环烃：氧化反应多发生在处于活化状态的甲基或亚甲基上。▪最终氧化产物：羧酸或酮。脂肪烃的氧化过程甲苯磺丁脲▪去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，称为去烷基化反应。▪碳-杂原子的氧化反应的类

型：▪碳-氮氧化反应▪碳-氧氧化反应▪碳-硫氧化反应4、碳-杂原子的氧化反应▪反应的通式为:(胺类和羰基化合物)▪例如：碳-氮氧化反应哌替啶去甲哌替啶镇痛作用降低一半惊厥作用增大2倍碳-氧氧化反应▪反应的通式为：

(醇和羰基化合物)▪例如：非那西丁在体内代谢(去烷基化)后，生成有活性的对乙酰氨基酚，从而发挥疗效。非那西丁去烷基化NCH3HOO对乙酰氨基酚H▪氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。▪氧化产物也比较多，不同的氧化过

程有不同的氧化产物。▪氧化过程主要的有三种：▪S-去烷基▪脱硫▪S-氧化(代谢物为：亚砜类化合物)碳-硫氧化反应▪胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。▪根据N原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物分为：伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺类药物。▪其

中，伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳-杂原子的氧化反应中的碳-氮的氧化反应相同，生成氨基和羰基化合物。▪而季胺类药物一般在体内不发生氧化反应。▪叔胺类药物的氧化主要发生在N原子上，形成N-氧化物。5、胺类的氧化▪反应的机理是：在体内氧和酶的作用下药物中的

N原子提供一对电子于氧形成配位化合物，最终形成N-氧化产物。▪例如：5、胺类的氧化氯丙嗪氯丙嗪的N-氧化产物醛——在体内的酶和氧的作用下，最终生成羧酸。醇——在体内的酶和氧的作用下，生成醛，醛经进一步氧化，最终也生成羧酸。

6、醛、醇的氧化▪例如：维生素A在体内的氧化过程为：6、醛、醇的氧化(二)还原反应▪还原反应在药物的生物转化过程中，也相当重要，其作用仅次于氧化反应。▪作用：①可以使药物代谢失活。②可以使前药的药理活性显现出来。③可以使潜药的药效得以更好的发挥疗效。④但是也有一部分药物经代谢后，会产

生毒性代谢物。▪可以发生还原反应的基团：羰基、硝基、偶氮基、卤代基等。(二)还原反应▪1)羰基化合物的还原反应:▪还原产物：生成相应的醇(醇可进一步发生氧化反应，最终生成羧酸)▪例如：含羰基的药物—芬布芬芬布芬还原酶氧化反应连苯乙酸(二)

还原反应▪2)硝基及偶氮化合物的还原反应:▪还原产物：生成相应的芳伯胺类或芳伯胺类衍生物。▪其反应的通式如下：偶氮类药物的还原反应硝基类药物的还原反应(二)还原反应▪3)卤化物的脱卤还原反应:▪卤素原子

：F、Cl、Br、I、At。▪F:电负性较强，很难脱去，一般不发生脱卤还原反应。▪At:具有放射性，药物中一般不含有砹元素。▪能够发生脱卤反应的主要有：Cl、Br、I。▪其反应的通式如下：▪例如：氟烷的脱卤还原▪CF3CHBrCl→CF3CH3(三)水解反应▪水

解反应是药物代谢反应中较为的常见的一种药物代谢反应。▪其反应的过程与体外水解反应相似。▪体内水解反应的影响因素，相对体外水解反应的影响因素，相对较少。主要的影响因素有：空间位阻、电效应、药物水解酶的活性(浓度)等。▪速度：酯类>酰肼>酰胺(四)结合反应▪药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转

化后，进入第二阶段与内源性物质(如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷光甘肽等)相结合，生成水溶性的、无药理作用结合物，从尿或胆汁排出体外，这一过程成为：结合反应。(四)结合反应1)与葡萄糖醛酸的结合反应▪结合部位：药物的羟基、羧基、氨基

、巯基等官能团。▪产物：葡萄糖苷酸(极性增加，从而易于排出体外)▪例如：对乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸甲基多巴甲基多巴硫酸酯(四)结合反应2)与硫酸基的结合反应▪硫酸基来源：3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸▪催化剂：磺基转移酶▪结合部位：药物的羟基、氨基、羟氨基等官能团▪产物：

硫酸酯(毒性降低，极性增加，水溶性增加，从而易于排出体外)▪例如：甲基多巴(四)结合反应3)与氨基酸的结合反应▪氨基酸来源：体内的甘氨酸▪催化剂：在辅酶A的参与下先形成活化型酸▪结合部位：含有芳基烷酸、芳基羧酸或杂环羧酸的药物▪产物：酰胺类结合物▪例如：异烟酸与甘氨酸可结

合成酰胺。甘氨酸(四)结合反应4)与谷胱甘肽的结合反应▪谷胱甘肽：体内的谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽▪结合部位：药物的氨基、巯基等活性基团▪产物：亲电子药物的分子与谷胱甘肽结合后，在体内酶的作用下降解并酰化，形成硫醚氨酸类代谢物。▪例如：硝酸

甘油与谷胱甘肽可结合成硫醚氨酸。(四)结合反应硝酸甘油谷胱甘肽硫醚氨酸(四)结合反应5)乙酰化反应▪定义：指的是含有氨基、磺酰胺、肼基、酰肼等官能团的药物，在辅酶A的参与下，进行乙酰化反应，形成乙酰化物。▪例如：异烟肼可经乙酰化反应生成酰肼。异烟肼乙酰化(四)结合反应6)甲基化反

应▪特点：在生物转化过程中是次要的结合途径，但在许多内源性物质的生物合成、生物胺的代谢及灭活等起着重要的作用。▪儿茶酚胺类、苯酚类及胺类药物可发生甲基化反应。小结▪掌握与药物变质反应紧密相关的水解反应、氧化反应以及影响这些反应的因素▪了解药物体内代谢的特点