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第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论课件

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以下为本文档部分文字说明:

第三章药物分子设计的基本原理和方法设计和发现新药,寻找高效、低毒的新化学实体(NCE)▪药物分子设计是新药研发的开端和基础。人类已经成功研发许多药物,积累了一定的经验和理论。近年的分子生物学和计算机技术的发展,为从分子水平上进行药物设计奠定了基础,

不断丰富和发展设计方法。▪药物分子设计是通过研究分子(药物小分子和靶点生物大分子)的二维和三维结构,寻找具有药理活性的新化学实体。▪药物设计的2个阶段:先导物的发现,先导物的优化。▪作用靶点:受体、酶、离子通道

及核酸。▪借助分子生物学和计算机技术进行靶点导向的药物设计。▪第一节:先导化合物的发现及优化方法▪先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构效关系研究▪一先导化合物的获得▪1从天然产物(植物、动物、微生物)中获得▪

(1)从植物中获得▪可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因---利多卡因;鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛;青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。▪(2)从动物中获得▪从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替罗普肽---

卡托普利。▪(3)从微生物的代谢物中获得▪四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。▪2从内源性物质获得▪肾上腺素—β受体阻滞(拮抗)剂普萘洛尔(降压药)、β1受体激动剂沙丁醇胺(治疗哮喘)。▪组胺—H1受体拮抗剂扑尔敏、息斯敏(抗过敏药)、H2受体拮抗剂西咪替丁、雷

尼替丁(治疗胃酸分泌过多)▪3从合成的化合物中发现先导化合物▪(1)磺胺药物的发现▪染料白浪多息—磺胺类抗菌药、降糖药。▪(2)合成的中间体▪抗结核药--异烟肼,抗癌药安西他宾。▪(3)化合物库(制药公司的化合物

库,筛选对新靶点的作用)▪(4)组合化学与高通量筛选▪(5)计算机分子模拟、虚拟筛选。▪4从临床副作用发现先导化合物▪由抗结核药异烟肼(服用者兴奋)--异丙烟肼(MAOI,治疗抑郁症)。▪抗过敏药异丙嗪(具有外周神经作用)--氯丙嗪(强

效安定药)--丙咪嗪(三环类抗抑郁药,5-HT重摄取抑制剂)▪5从药物代谢产物中发现先导化合物▪镇静安眠药地西泮—代谢物奥沙西泮—劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪—地西帕明▪二先导化合物的优化方法▪1分子中环的改

造—开环▪可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、喷他佐辛。阿托品—哌替啶(杜冷丁)--美沙酮OONOON可卡因普鲁卡因COOMeH2NOHONABCDEHONABCEHONRABEHOMeMeR=CH2CH2Ph;CH2CH=CMe2

吗啡左啡诺非那佐辛喷他佐辛▪2环的引入--增加分子的刚性,提高选择性作用,减少副作用。▪诺氟沙星—左氟沙星▪β受体阻滞剂(降压药)--色满卡林(钾离子通道开放剂,降压药)NOFCOOHNHNNOFCOOHN

NO诺氟沙星左氟沙星OHNOOHHNOOHNONC色满卡林K离子通道开放剂降低血压OHbata受体阻滞剂▪3分子中链状部分的改造▪将药物分子中的碳链增长或缩短,可以改变活性,甚至改变活性类型▪胡椒碱(

抗癫痫)--桂皮酰胺化合物(增强了抗癫痫活性,减少了合成的难度。▪去甲肾上腺素,R基团改变,活性发生变化。OONH2OXNHOR胡椒碱抗癫痫桂皮酰胺衍生物OHHOHNOHRR=H;Me;Et具有升压作用R=-CH2CH2CH3;-CH

(CH3)2;-C4H9具有降压作用▪4电子等排体置换▪(1)经典电子等排体、生物电子等排体概念▪经典电子等排体:a)具有相同的电子数目和相同的电子排列的化合物或基团;它们具有相似的物理性质。如:CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则;如:CH,N;CH2,O;CH3,F;N

H,O;NH2,F;OH,F。C)最外层电子数目相同的原子或基团;如:N,P,As;O,S,Se;Cl,CN;-CH=CH-,-S-。都互称电子等排体。▪生物电子等排体:大小、形状、电荷密度相似,产生相

同或相反的生物活性的基团或结构片段,均称之为生物电子等排体。▪羧基、四氮唑基;磺酸基、磺胺基;苯、吡啶、噻吩、呋喃。(2)电子等排体的应用▪例1:降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。▪例2:抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏H2NSNHNHOOOMeSNHNHOO氨磺丁脲降血糖药甲磺丁脲半衰期延长,毒性降低ON

NNNNCl曲吡那敏氯比那敏▪例3:尿嘧啶、5-氟尿嘧啶▪例4:强心药硫马唑、伊索马唑HNNHOOHHNNHOOF尿嘧啶5-氟尿嘧啶NNHNMeOMeONHNMeOMeO强心药硫马唑伊索马唑▪5拼合原理▪治疗效果相同的药物拼合在一起。▪例1:阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯▪例2:肼基哒嗪

+β受体阻滞剂=普齐地洛▪例3:氨苄西林+舒巴坦NSHNONH2OOOOONSO舒巴坦氨苄西林NNONHOHHNH2N肼基哒嗪血管舒张降压治疗心绞痛▪第二节药物的潜伏化—前药及生物前体▪将具有活性的物质

(原药)转变成体外无活性或低活性的化合物,进入体内后,经酶促反应或化学作用,转变成原药,发挥药理作用;称之为药物的潜伏化。具有2种方式:前药和生物前体。▪与原药相比,前药或生物前体应具有更优良的理化性质或药代动力学性质。▪

一前药和生物前体的概念▪前药:将原药以共价键的方式,与特定的基团或片段连接,得到的修饰物;在体外无活性;进入体内后,经过酶催化的水解反应,释放出原药。▪生物前体:体外无活性的化学物质,进入体内后,经过酶催化发生氧化、还原或其他反应,转化成具有生物活性的药物。▪二设计前药的方法▪1原

药分子中具有-OH、或-COOH,可以转化成酯的形式。▪2原药分子中具有-NH2,可以转化成酰胺、亚胺或曼尼希碱。▪3原药分子中具有-C=O,可转化成缩酮的形式。▪三设计前药的目的或意义▪设计前药的目的是改

善原药的动力学性质或理化性质。▪(1)提高生物利用度▪氨苄西林酯化后,转化成匹氨西林;5-氟尿嘧啶转化成酰胺化物。NSHNONH2OOOOO氨苄西林匹胺西林HNNOOROFR=Me;Et;-Ph▪(2)延长作用时间▪氟奋乃静的羟基用癸酸酯化后,肌肉注射,由于脂溶性增大,可缓慢进入到血液中,释

放出原药,延长作用时间。NSCF3NNORR=H;氟奋乃静R=癸酰基;癸酸酯▪(3)提高药物的选择性,降低毒副作用▪治疗前列腺癌的乙烯雌酚,经磷酸酯化后,可以富集到前列腺部位,提高了作用的选择性。HOOHHO3POOPO3H乙烯雌酚乙烯雌酚二磷酸酯前列腺部位富集▪多巴胺治疗帕金

森症,经酰胺化和酯化后,可以穿越血脑屏障,经水解后,释放多巴胺。OOHNNOOOOOHNNOOO+HOHONH2多巴胺血脑屏障▪(4)提高水溶性▪青蒿素口服生物利用度低,经琥珀酸酯化,制成钠盐,增大了水溶性,可注射给药。OOMeOOMeOOMeOMeOCOCH2CH2COONaOO口服生物利用度低

注射给药▪(5)改善不良的物理性质▪氯霉素经酯化后,可去除苦味。ORO2NOHNHCOCHCl2R=H;氯霉素R=-COC15H31棕榈酸酯四生物前体举例▪经过体内的氧化或还原反应,转化成活性产物。▪舒林酸、6-脱氧阿西洛韦FCOOHMeHSOFCOOHMeHS舒林酸活性产物还原NNNNH2NCH

2OCH2CH2OHNNNNH2NCH2OCH2CH2OHO阿昔洛韦6-脱氧阿昔洛韦分子内形成氢键溶解性和生物利用度低H▪第三节:构效关系和计算机辅助药物设计▪构效关系是药物分子设计与合成的重要研究内容之一;

其结果对药物的开发具有重要的指导意义。计算机技术的进步,使定量构效关系研究成为现实,计算机技术在药物分子的设计越来越重要。▪药物的分子结构与生物活性的关系,简称为构效关系(Structure-activityrelationships)▪定量构效关系是新药设计的一种研究方法,可以

用于先导化合物的优化,是计算机辅助药物设计的重要内容,包括2DQSAR和3DQSAR。▪1868年,A=f(c),A代表生物活性,c代表化合物的结构特征,活性与化合物的结构呈函数关系。▪定量构效关系:选择适当数学模型,应用药物分子的理化参数、结

构参数和拓扑参数及生物活性,对药物分子化学结构与生物活性间的关系进行定量分析,建立活性与结构的定量关系,建立数学方程式,依据研究的结果,指导药物化学结构的进一步优化。▪一二维定量构效关系—Hansch分析法▪Hansch分析法

认为:药物分子呈现活性是药物小分子与生物大分子相互作用的结果,这种相互作用与分子的各种热力学性质有关,热力学性质具有加和性,Hansch分析法又称为线性自由能相关模型。▪1数学表达式:▪Log1/C=-aЛ2+bЛ+cσ+dEs+……+k或▪Log1/C=-alogP2+b

logP+cσ+dEs+……+k▪Log1/C代表生物活性参数,Л或logP代表疏水参数,σ代表电性参数,Es代表立体特征参数,除电性参数外,其余具有加和性。在Hansch方程的表达式中,有时使用I作为指示变量,是半定量参数,只有1和0两个值。当分子中存在某个特

定的取代基时,I值为1,不存在时I值为0,其意义是描述不能用连续变量表达的分子结构特征。▪2参数的物理意义▪(1)疏水参数logP▪疏水参数代表分子的疏水性能,即脂水分配系数。可由实验方法测得,P为某化合物在达到平衡时,有机相中的浓度与水相中的浓度比值

,P=Co/Cw,由于数值较大,多采用logP的形式。有机相通常为正辛醇,能较好的反应体内的运输环境,可用摇瓶法直接测定或HPLC法间接测定。HPLC测定的是化合物的保留时间,数值与摇瓶法的数值线性相关,可进行换算。可

由手册或数据库中查询或用专业软件计算。▪疏水参数具有加和性,当研究同系物时,可用取代基的疏水参数Л代替疏水参数,或用加和的方法计算整个化合物的logP。▪LogP=LogP-H+∑Лx+∑Fx▪其中LogP是整个分子的脂水分配系数对数值,LogP-H为母体化合物脂水分配系数对数值,∑Лx为各取代基

疏水参数的总合,∑Fx是各取代基加和时的校正值之和。可以通过查表获得。▪(2)电性参数▪电性参数可用Hammett常数σ(芳香化合物的取代基的诱导和共轭效应之和)Taft常数σ*(脂肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应)或诱导效应参数或共

轭效应参数表达,可通过相关手册查到。▪另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、NMR、MS等谱学数据作为电性参数。▪(3)立体参数▪可用取代基的taftEs参数、摩尔折射率、范德华体积或STERIMOL多维立体参数表示。▪3Hansch分析法在药物分子设计中应用▪(

1)Hansch分析法的基本要求▪所设计的化合物应是同源化合物,具有相同的基本母核,作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大,所选择的参数不能具有相关性,每一个参数都应对活性有直接的影响。化合物的生物活

性数据变化幅度应大于一个对数单位(相差10倍)。化合物的数目至少是所选用参数的5倍。▪(2)Hansch分析法的操作程序▪a)从先导化合物出发,设计并合成首批化合物;▪b)测定化合物的活性;▪c)确定或计算化合物及

取代基的各种理化参数或常数;▪d)用计算机程序,求出一个或几个显著相关的方程式。▪e)用所得到的方程指导第二批化合物的合成,并预测活性。(3)Hansch分析法举例—喹喏酮抗菌药物的优化。先导物喹啉羧酸,合成71个同源化合物。▪活性由最低抑菌浓度(mol/L)表示。▪选择11个参数,1-位取代

基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、指示变量I等(当化合物分子中含有哌嗪基时I=1,其余基团为0)。N1OCOOHR8R7R6R12345NOCOOHNFHN喹啉羧酸环丙沙星▪定量方程式:▪Log1/MIC=

-0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1-▪2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6+0.986(±0.24)▪I7-0.734(±0.27)I7N-CO-1.023(±

0.23)(B4(8))2▪+3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05)(∑Л6,7,8)2-0.485(±0.10)∑Л6,7,8-0.681(±0.39)∑ζ6,7,8▪-4.57

1(±0.271)▪11个参数:L1:1-取代基STERIMOL长度,Es6:6-取代基的Taft立体参数;B4:分子宽度,I:指示变量;6,7,8取代基的疏水参数及电性参数,7-N的诱导参数。▪据此计算出的环丙沙星的Log

1/MIC=6.38;实测值6.63.▪4Hansch分析法的用途及局限性▪定量指导先导化合物的优化,用于解释药物作用机理,推测可能的受体模型,研究其他药代动力学的定量关系。▪2D-QSAR,只考虑化合物与受体作用的位点

,没有考虑化合物与受体结合时的构象变化,没有反映出分子构象和构型对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。只能优化先导物。▪二计算机辅助药物设计(CADD)▪三维定量构效关系(3D-QSAR)是以药物小分

子和生物大分子的三维结构特征为基础,分析并建立起来的结构与活性的定量构效关系,是计算机模拟技术、分子力学、药物化学、生物生理学等学科综合运用的一门技术。▪CADD包括基于作用机理的药物设计(MechanismBasedDrugDesign):依据药物的作用机理,从靶点出发,考虑药物与受体的

作用过程,模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程,进行药物的分子设计。尽管该种方法合理,但考虑因素过多,不太成熟,目前还没有设计成功的例子。▪基于结构的药物设计(StructureBasedDrugDesign)依据靶点结构或药物分子结构进行的药物设计方法,比较

成熟,在药物分子设计中广泛应用。▪分为两种方法:直接药物设计和间接药物设计。▪1直接药物设计▪直接药物设计又称之为全新药物设计。是在作用已知靶点结构的前提下,进行药物设计的一种方法。▪在已知的生物大分子(受体)结构的基础上,确定与小分子(药物)的结合

位点,依据位点的形状和性质,按照结构互补、适配的原则,构建出小分子的结构。▪受体的三维结构可通过X-单晶衍射技术直接获得或多维NMR方法间接获得。用计算机模拟技术研究受体与药物结合部位的性质,如静电场、疏水场、氢键等作用位点的信息,依据结合部位的几何结构

和化学特征,运用数据库搜寻的方法,确定结构适配、相互作用的小分子结构。即可用于发现新的先导物,也可用于优化先导物。▪受体结合部位的确定及其性质是CADD研究的关键,通常是部分重要的氨基酸残基。▪直接药物设计的常用方法:

分子对接法(docking)、活性位点分析法(ActiveSiteAnalysisASA)、3模板定位法▪(1)分子对接法(docking),亦称数据库搜寻法。建立大量小分子化合物的三维结构数据库,用商用软件dock程序,将数据库中的小分子与靶点大分子

进行对接(docking),通过不断优化小分子的化合物结构,寻找小分子与靶点大分子作用的最佳构象,计算作用能,以此为判据,在三维小分子数据库中搜寻与靶点受体的结合位点作用最强的分子。合成或购买该化合物,进行活性测试。如抗HIV药物沙奎那韦的研发。▪(2)活性位点分析法(ActiveSi

teAnalysisASA)▪研究靶点大分子作用部位的形状和理化性质,确定与其相互作用的基团或片断,在按照一定的化学原理将各基团或片断连接起来,得到完整分子。另外的一种方法是由相互作用的基团或片断出发,逐渐生成整个分子。进行活性测试。▪3模板定位法▪该方法与活性位点分析法相

似,首先依据结合位点,确定药效团,确定与受体相互作用的模板分子,通过延伸生长、旋转得到基本骨架,按照靶点空腔的大小,设计出小分子的一级结构,从数据库中搜寻与结合位点相互作用的原子或基团,进行连接,形成二级结构。▪2间接药物设计(

IndirectDrugDesign)▪在作用靶点结构不清楚的情况下,进行计算机辅助药物设计的方法。该种方法是以小分子的结构为基础,从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发,研究结构与活性的定量构效关系,进行药物分子设计。首先确定活性强的小分子的优势构象,以此代替活性构象,推测受体的活性部位形

状和作用方式,得到虚拟受体模型,设计新的小分子。▪具体方法包括:比较分子场分析法(ComparativeMolecularFieldAnalysisCoMFA)▪分子形状分析法(MolecularShapeAnalysis,MSA)▪、距离几

何法(DistanceGeometryDG)和▪(1)比较分子场分析法(ComparativeMolecularFieldAnalysisCoMFA)▪药物小分子与靶点相互作用时,主要是通过静电、疏水和范德华力等非共价键作用,活性的大小与相互作用力场的

大小和方向有关。用小分子周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物的结构特征,用计算机程序建立活性与各立场空间分布之间的定量关系,并建立相互作用模型,以此设计并预测活性。▪具体操作方法:▪对小分子的结构进行优化,确定优势构象,并计算各原子的电荷密度。▪按照合理的叠加规则,把重叠的各化合物

的优势构象放在一个能包容全部化合物的空间网格中。▪依据化合物的分子结构与靶点的作用方式,选择合适的探针,在网格中移动。▪探针每移动一个步长,计算其在空间网格上与各原子的相互作用能量,包括立体能和静电能。

▪将计算出的能量值与实测的活性值建立起定量构效关系。用偏最小二乘法和交叉验证确定立场与活性的QSAR方程。▪建立能量等高线。用红、蓝、黄、绿不同的颜色代表。绿色和黄色区域代表立体场与化合物活性的关系,绿色区域代表引入体积较大的基团有利于活性的提

高;黄色区域代表引入较小的基团有利于活性的提高。红色和蓝色的区域代表静电对活性的影响,红色区域代表引入负电性基团有利于活性的提高,蓝色区域代表引入正电性基团有利于活性的提高。P59青蒿素化合物的设计。▪(2)分子形状分析法(Mo

lecularShapeAnalysis,MSA)▪首先确定具有活性的小分子的优势构象,以现有活性最强的小分子的优势构象为模板,进行分子构象叠加,求出分子形状参数L0(重叠长度)、S0(重叠面积)、V0(重叠体积)等,建立活性与参数的定量关系,并据此进行新

的小分子设计。▪(2)距离几何法(DistanceGeometryDG)▪构建药物小分子的三维模型,计算优势构象,求出各原子间距离的矩阵(S),用若干矩阵表示整个分子的模型。以活性最高小分子的优势构象,设计一些结合空的结合位点

,以活性最低的小分子的优势构象设计一些实的结合位点,以此为矩阵的上下限,进行数据库搜寻。第四章:药物研发程序▪药物开发的基本过程▪药物分子的设计与合成----临床试验----上市▪一药物分子的设计与合成▪该阶段的工作是药物是否开发成功的最重要的阶段,是药物开发的开端。主要的研究内容是

:先导化合物的筛选及优化,药理模型的建立及药效试验,毒性的初步试验。▪二临床试验▪药物上市之前,要按管理规范进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床试验。▪Ⅰ期临床试验:主要考察药物的安全性、药代动力学和服用药物的剂量,不考察药物的治疗效果。▪受试者是健康的志愿者,在试验期间,不能

服用其他药物、饮酒和咖啡及吸烟。其目的是防止其与药物的相互作用。▪首先确定药物的剂量—确定最大耐受剂量。▪起始剂量为动物试验中出现毒性剂量的1/10。每组剂量用6-12人服用药物,2-4人服用安慰剂,服用药物后,进行药代动力学的研究,确定代谢物,进行安全性评估;逐

渐增大剂量,直到观察到副反应的出现,该剂量为最大耐受剂量。以后的试验研究所使用的剂量均要小于最大耐受剂量。▪考察药物与食物的相互作用;药物与其他药物的相互作用,对吸收和代谢是否有影响,考察受试药物能否与其他药物合用。▪进行药代动力学的研究—考察吸收、分布和药物的排泄。▪4-8名志愿者

,药物要进行同位素标记。如需要,应进行特殊群体的志愿者,如老年人、肾脏和/或肝功能不全者的试验,考察药代动力学。▪最后进行生物等效试验。不同剂型的等效试验,如胶囊和片剂。▪如毒性比较大的药物,需要对患病的志愿者进行试验,如抗艾滋病和癌症的药物。▪Ⅰ期临床试验需时一年,100-200名志愿

者,许0.25-0.3亿美元。▪Ⅱ期临床试验--评估药物的治疗价值、考察药代动力学和短期安全性。可分为前期Ⅱ期临床试验和后期Ⅱ期临床试验,大约需要2年。▪前期Ⅱ期临床试验需要限量的患者,考察治疗效果和副作用;如果存在明显

的副作用,终止临床试验。▪后期Ⅱ期临床试验需要大量的患者,进行双盲、安慰剂对照试验;考察不同剂量和给药方式的治疗效果。每组需要20-80名志愿者。▪救护性治疗:哮喘病患者、癌症和艾滋病患者,对照药需采用传统药物。▪

Ⅲ临床试验--进一步考察药物的治疗效果和药物的安全性。▪试验的方案与Ⅱ期临床试相似,进行双盲、对照试验,但服用的剂量固定。可分为前期Ⅲ期临床试验和后期Ⅲ期临床试验,大约需要3年。前期Ⅲ期临床试验在注册申请之前,后期Ⅲ期临床试验在获得批准之前进行。如果Ⅲ临床试验效果良好,继续进行长期

安全性和副作用的试验,包括与其他药物相互作用的研究。▪Ⅳ临床试验--药物上市后的跟踪及反馈,观察是否有不常见的副作用和没有预测到的副反应出现。考察特殊群体的治疗效果。▪一般来说,在药物设计阶段合成的10000个

化合物中,500个进入动物试验,10个进入Ⅰ期临床试验,最终1个药物上市。1987年,1个新药的平均研发费用是11.4亿美元。▪三合成工艺研究和质量控制▪合成工艺研究贯穿整个的药物研发过程,确定最优工艺路线,优化工艺条件,减少环境污染,降低生产成本。▪是Me-T

o药物和现有药物的主要研究内容。▪药物质量控制也是药物合成必须考虑的内容。

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