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第七八九章药效毒理临床o中药新药药效学研究o中药新药毒性试验研究o中药新药的临床研究主要内容2中药新药药效学研究◼概念、内容◼研究的重要性及局限性◼研究的基本要求◼研究的步骤及基本内容3中药新药药效学研究的概念和内容概念：遵循中医药理论，运用现代科学方法，根据新药的功能主治，选用或建立及中医“证”

及“病”相符或相近的动物模型和试验方法，对新药的有效性做出科学的评价。4在机体(主要为动物)或其器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制，从而为新药的有

效性评价提供科学的依据。5中药新药药效学研究的重要性及局限性◼发现研制新药及对药物进行再评价◼为新药的临床研究奠定基础◼补充临床研究的不足◼揭示中药复方药效的物质基础◼局限性◼动物实验不能代替人体观察，中药研究

结果最终要由临床来检验◼前者是后者的基础，后者是前者的继续及最后判定6❖试验设计❖试验方法❖动物模型❖试验指标的选择❖动物的选择中药新药药效学研究的步骤及基本内容❖对受试药物的要求❖剂量的选择❖给药途径和方法❖对照组的选择❖实验结果的处理7依据：《新药审批办法》

及有关药政法和规定原则：实事求是体现出高水平坚持中药特色及有新意“随机、对照、重复”；统计学处理等试验设计8试验设计根据新药不同情况设计试验方案以病名为主治的新药：根据主治、参考功能选择相应的试验方法（急性支气管炎、失眠）以中医证名

为主治的新药：应根据该病症的现代认识设计关键的主要试验（脾虚证）缺乏适当动物模型的新药：据疾病的病因、病理变化、临床症状及新药的主要功能等，设计药理试验方案（银屑病）9试验设计新药研究要求达到的水平分清主次，突出重点首先应确定主要作用(关键性药效)。一般主要作用

设1-3项，每项应选作2—3种实验方法，从多指标验证其药效。其他作用(辅助性药效)可酌情做2-5项，每项选做1-2种实验方法。10◼体外实验◼又称离体实验，是在体外进行的实验观察方法，包括离体器官、离体组织、细胞体外培养及试管内试验等。适用于分析试

验，特别是作用机制的研究。◼体内实验◼又称在体实验，是用整体动物进行药理实验的方法。比较接近临床状态，尤其符合中药多成分、多靶点、多系统的调节整体作用，故中药的药效学试验应以体内实验为主，体外实验为辅。试验方法11动物模型◼要求：理想的动物模型应及人类疾病的

临床相似，中医方面应尽可能符合中医临床证或病的要求，以整体模型为主。◼意义：在控制实验条件下，用单一或特定的病因，短期或较短时间内复制出典型的病理模型，不但在群体上容易得到满足，并且可以避免在人身上进行实验的危险性12指标的选择◼特异性:针对性强、专

属性好，能够反映变化本质◼敏感性:能准确反映病情、证候的变化及药物的防治作用◼重现性:稳定，重现性好，结果才可靠◼客观性:主观检测的指标，不够准确◼指标的量化:便于统计学处理13动物选择◼种类:动物的类别和种属不同对药物的反应◼存

在很大差异，有时对药效试验的成败起着◼关键的作用（大鼠、小鼠无呕吐反应，猫、◼狗、猴和鸽等则对呕吐反应敏感）◼品系57小鼠对肾上腺皮质激素的敏感性◼比小鼠高12倍。小鼠和小鼠对音响◼的敏感度截然不同14动物的

选择◼动物等级和健康：选用符合等级要求的健康动物，并附有供应单位的合格证书。目前我国的药理学研究大多采用普通动物(，)和清洁动物(，)◼实验设施：从事新药研究的实验室及其设施应符合国家食品药品监督管理局的有关规定◼年龄：根据试验

要求，选用特定年龄、性别的动物常用动物性成熟年龄，小鼠为6-8星期，大鼠8—9星期◼性别：不同性别的动物对同一药物的敏感性可以差异较大◼15对受试药物的要求◼处方固定◼制备工艺、药品质量标准应基本稳定◼制剂或提取物作为受试药的优缺点◼给药途

径对受试药的要求16剂量的选择剂量的确定临床等效剂量（指根据体表面积折法换算的在同等体表面积(m2、2)单位时的剂量）根据临床用量的体重计算（粗略的等效倍数为1(人)、3(狗、猴)、5(猫、兔)、7(大鼠、豚鼠)、10-11(小鼠)）根据半数致死量(50)计算根据文献估计剂量药效试

验的高剂量应低于长期毒性试验的中剂量或低剂量通过预试验测定剂量17剂量的选择剂量的设置剂量组：一般情况下，各种试验至少应设置3个剂量组；每组试验动物数，一般小鼠不得少于10只，大鼠为8只，猫、狗等为4只以上量效关系：药效

学试验结果应呈现明确的量效关系18给药途径和方法◼给药途径应尽可能及临床应用途径一致◼给药容量根据试验用药剂量而定，但应该适宜◼不同组间剂量的高低，灌胃给药采用等容积不同浓度；皮肤外用药用不同浓度或不同面积或不同次数，而一般不宜用不同体积来体现◼给药方式有预防性给药和

治疗性给药，或防治结合的给药方式等19对照组的选择◼正常对照组（空白对照组）◼模型对照组◼阳性(已知有效药物)对照组◼三项要求：①可比性；②合法性；③择优性◼原剂型对照组20实验结果的处理◼图表：可用

表格、线条图、照片等，它们是表达统计数量关系的主要工具，故全称为统计表和统计图21实验结果的处理统计学处理：质反应资料，又称计数资料或定性资料（实验结果常是百分比或自然比，其显著性检验一般采用X检验）量反应资料，又称计量资料或定量资料（常用T检验）等级资料（目前主张用等比差值法、等级序值法）实验研

究中，对实验数据应保持真实性，不能轻易废弃，对个别严重偏离的数据，即超过3个标准差，可考虑废弃22中药新药毒性试验研究◼长期毒性实验◼急性毒性实验23长期毒性实验目的：观察药物在选定时间内反复给予动物的情况下，动物出现损害的

靶组织或器官及剂量-效应关系和可逆性等了解实验动物对药物能耐受的剂量范围和对人来说可能无毒的安全剂量。24◼实验动物◼受试药物◼观察指标25实验动物◼实验种类(免做长毒、只选用大鼠、应用啮齿类和非啮齿类二种动物进行)◼动物品系：实验应选

用封闭群动物。如啮齿类的大鼠，非啮齿类的犬26实验动物◼动物规格和数量：一般由雌雄各半、健康无病、检疫合格的动物组成。各组平均体重相似，体重变异不超过20％。确定每组动物数的原则，主要考虑药物毒性致实验动物死亡数，实验中处死动物的批次和实验结束时及停药后观察恢复状况

所需能用于统计分析的动物数。◼饲养条件：通风良好；光照规律；环境清洁；温、湿度适中且稳定；室内噪声最好在50以下；食物应清洁，无霉变27受试药物◼药物形式◼应及临床试验用制剂完全一致(除可以不含赋形剂外)◼固体制剂灌胃给药，不溶于水的可制成混悬液。混悬液要均匀28受试药物◼给药途径和方法◼口服药物

可灌胃或掺饲给药◼注射给药应严格消毒，并需经常变换注射点以减少对局部的刺激，还应考虑药液的酸碱度和渗透压◼长期毒性实验的给药量应根据动物体重的变化不断调整，一般每星期称量体重并调整药量1次◼各剂量组应采用等容量不同浓度给药29

受试药物◼给药分组◼3个或3个以上的剂量组◼高剂量组应有少数动物出现严重毒性反应或死亡(不超过20％)，低剂量组应相当或略高于药效学试验的有效剂量而不出现毒性反应，中剂量组在高低剂量组之间以等比关系排

列30受试药物◼给药分组◼采用临床试验用制剂，对照组应给等容量的赋形剂◼如赋形剂或溶剂可能产生毒性时，还需另设空白对照组31观察指标◼检测次数◼3个月以内:末次给药后24h，每组活杀部分动物，余下动物停药继续观察2-4星期之后，同样活杀全面检测◼3个月以上的，可增加在实

验中期活杀少量动物(如高剂量组和对照组)全面检测各项指标32◼检查项目◼一般检查◼1星期内须严密观察，以后每日至少观察一次行为活动、外观体征、粪便性状等◼体重◼摄食量◼摄水量◼死亡33实验室检查血液学:血常规、出凝血时间等尿液:尿量、尿常规等血液生化:丙氨酸氨基转换酶(

)丙氨酸氨基转换酶()、总蛋白()等34病理组织学检查了解受试药物毒性引起的器质性改变，是诊断毒性反应的重要指标麻醉后颈动脉或腹主动脉放血依序剖检取材尽量广泛病理切片尽量广泛35急性毒性实验急性毒性是指动物一次或24小时内多次接

受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应36基本内容◼受试物◼受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。◼溶媒和/或辅料：应提供所用溶媒和/或辅料的批

号、规格、生产厂家。37◼实验动物◼雌雄各半，根据具体情况，可选择啮齿类和/或非啮齿类动物。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。◼通常采用健康成年动物进行试验。动物初始体重不应超过或低于平均体重的20％。38◼试验分

组◼除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和／或阴性对照组。◼给药途径◼可采用不同给药途径进行急性毒性试验，其中一种应及拟临床给药途径一致，如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。◼经口给药时应禁食不禁水。◼39◼给药容量◼经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20，小鼠一般每次不

超过40；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定◼观察期限◼一般为14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由◼40◼观察指标◼包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及

中毒反应等。对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后进行大体解剖41◼结果处理和分析◼根据观察结果归纳分析，考察每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。◼急性毒性试验一般测定最大给药量、最大无毒性反应剂量、最大耐受量、致死量等反应剂量◼判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统

等◼根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题42几个概念◼最大给药量指单次或24小时内多次（2～3次）给药所采用的最大给药剂量。最大给药量试验是指在合理的给药浓度及合理的给药容量的条

件下，以允许的最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。◼最大无毒性反应剂量是指受试物在一定时间内，按一定方式及机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。43◼最大耐受量是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高

剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。◼致死量受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量。在测定致死量的同时，应仔细观察动物死亡前的中毒反应情况。44中药新药的临床研究◼概述◼基本原则和方法◼病例

选择及疗效评价◼安全性问题◼技术要求◼中药新药的临床研究45概述中药新药的临床研究是指中药新药在完成临床前研究的所有技术要求，并获得国家药品管理监督局批准后按我国《药品临床试验管理规范》（）要求进行的临床试验研究，包括临床试验和生物等效性试验

，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期研究对象：人目的：评价中药新药的有效性和安全性46◼Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价验。◼Ⅱ期临床试验：对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床用药剂量。随机盲法对照临床试验。◼Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。◼Ⅳ临床试验：新

药上市后的监测47概述◼中药新药的临床研究是在中医指导下，结合现代科学技术和方法，全面、系统、科学地考察和评价新药对某特定疾病或病证的治疗、预防及诊断的有效性和安全性的过程，是新药上市前的重要环节。◼指导性文件：《新药审批办法》、《中药新药临床研究的技术要求》、《中药新药临床研究指导原则

》、《药品临床试验管理规范》等48基本原则和方法◼对照◼随机◼盲法49对照◼对照的必要性◼◼对照的原则就是“齐同对比”的原则（除了被试因素外，实验组和对照组的其他条件应尽量相同）。对照的原则是实验设计的第一位原则◼减少治疗自愈性疾病及及暗示

治疗有关疾病的药物的试验误差（假阳性结果）50◼对照的形式◼1.分组对照：采用随机分组的方法，将实验对象分为2组或多组，各组除被试因素不同，其他因素要一致。◼有效对照◼空白对照◼交叉对照512.自身对照：是

指通过患者本身治疗前后的比较，而确定被试因素的影响。如罕见肿瘤3.实验对照：实验对照指的是采用及实验组相同操作条件的对照（主要应用于动物实验）52随机◼所谓随机原则指的是样本分组及受试顺序是随机决定的。◼随机不是随便，更不是随意！！53(1)简单随机抛硬币随机抽签随机随

机数字表计算机数字键(2)配对随机：即区分随机。将样本数分若干区组，对各区组的病例又根据随机表进行编号分组54(3)分层随机：在对研究对象未分组前，先将研究对象的年龄、病情轻重及病程等对疾病预后有重要影响的因素进行分层分析，然后将分层了的个体，再随机分组而进行试验性处理或治疗。(4)半随

机化：以被研究者的生日，或人院日或住院号的奇偶数，分试验组或对照组55盲法中药新药的临床试验中要求使用盲法，这样可以避免被试因素的效应不致于被夸大或缩小56盲法的设计对照药物的选择形、色泽、气味、给药途

径、及局部作用等方面，都应当尽量及被试药物相一致，以达到盲法的目的盲法的选择单盲：患者不知道自己用何药物双盲：患者和医师均不知道所用何药（被试药物和对照药物剂型不一致时，可以采用“双交叉设盲法”）57◼破盲和分析◼单盲法一般不存在破盲问题，双盲法在临床试验结束，实验结

果经统计分析后才由专人进行破盲评价58病例选择及疗效评价◼诊断、辨证标准◼中药新药的临床研究不论以病名为主体或以证候为主体进行研究，在病例选择上，都必须辨病及辨证相结合，只不过各有侧重而已。◼辨病必须有统一的病名诊断标准，辨证则应有统一的证候诊断标准。统一的标准，即金标准，系指国际、

国内最高一级学会近期内制定的标准或被同行所公认和承认的标准诊断方法。59法定的金标准：《中药新药临床研究指导原则》、《中医病证诊断疗效标准》、《中医临床诊疗术语》等以证候为主体者以中医病名为主体者以西医病名为主体者60◼纳

入、排除标准◼纳入标准应具有以下条件：◼(1)符合病名诊断标准或／和辨证标准◼(2)以病种为主体时，除符合疾病诊断标准外，尚应确定其适应证候，辨病及辨证相结合，选择受试者◼(3)有利于检验预先设想结果的

患者，均应纳入，并要充分考虑年龄、性别及有些病种轻、中、重度的病例比例等61排除标准应遵循以下原则：(1)年龄在18岁以下，或65岁以上者；妊娠或哺乳期妇女(2)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，以及精神病患者(3)近期曾应用过同类

药物治疗或服用过相关有拮抗作用的药物者(4)凡不符合入选标准、未按规定用药、非规定范围内联合用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者62◼疗效标准◼◼确定疗效指标应坚持综合判断的原则，既要以临床证候作判断根据，更要有理化检测指标等客观标准。同时应尽可能的制定一些定

量化的标准或半定量化标准而进行临床疗效判断，使其能够确切的反应其疗效63制定临床疗效标准时，还应注意：凡国际国内有统一标准者，一律应按其标准执行，若无统一标准，应分别制定合理的疗效标准对受试的每个病例，都应严格的按照疗效标准，分别加以判定。在任何情况下都不能任意提高或降低标准除临床

试验中应执行双盲观察外，临床疗效判断时也应实行盲法分析及盲法评价。评价结束时最后揭晓64安全性问题安全性研究中要重点注意：新药在临床试验过程中的不良反应，方案设计时就制定好一旦发生严重不良反应时破盲、终止新药试验及抢救方案考察新药的安

全性，为新药上市提供依据(包括血常规、尿常规、便常规，肝功等)65中药新药的临床研究实施和要求中药新药的临床研究须在取得国家食品药品监督管理局颁发的临床研究批件后方可实施进行临床研究的负责单位和参加单位须是国家食品药品监督管理局确定的

国家药品临床研究基地，并须经国家食品药品监督管理局核准66中药新药的临床研究指导原则：《中药新药临床研究指导原则》是中药新药临床研究和中药新药审评的标准，也是上市中成药临床再评价的主要依据自1993年至今，卫生部共制订了三辑《中药新药临床研究指导

原则》67谢谢大家！结语